突發(fā)性聾患者血清HIF-α、內(nèi)脂素、Caspase-3與聽力損傷程度的關(guān)系及預(yù)測(cè)聽力預(yù)后的價(jià)值

朱曉丹,郝少娟,王 漾,葉放蕾

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳科 鄭州 450052

突發(fā)性聾屬于耳鼻喉科常見急癥,多見于40～60歲人群,其中多數(shù)患者無(wú)法明確病因,極易延誤最佳治療時(shí)機(jī),顯著增加永久性聽力損傷風(fēng)險(xiǎn)[1]。研究[2]表明,微循環(huán)障礙與細(xì)胞凋亡是突發(fā)性聾發(fā)病的重要機(jī)制,探討相關(guān)因子改變對(duì)及時(shí)采取有效治療措施、改善聽力預(yù)后具有重要意義。缺氧誘導(dǎo)因子-α(hypoxia inducible factor-α,HIF-α)屬于氧敏感轉(zhuǎn)錄因子,可在機(jī)體出現(xiàn)缺氧缺血時(shí)調(diào)控相關(guān)靶基因的表達(dá)[3]。內(nèi)脂素(Visfatin)是一種脂肪活性因子,在血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及抗中性粒細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4]。Caspase-3是凋亡相關(guān)分子之一,研究[5]表明,其可直接或間接調(diào)控細(xì)胞凋亡。本研究分析了突發(fā)性聾患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平與聽力損傷程度的關(guān)系及預(yù)測(cè)聽力預(yù)后的價(jià)值,旨在為臨床提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年1月至2021年9月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的113例突發(fā)性聾住院患者作為研究對(duì)象,其中男64例,女49例;年齡24～65(44.82±5.89)歲;BMI 17～29(22.02±1.87) kg/m2。聽力損傷程度:輕度(聽力損失在26～40 dB)32例,中度(聽力損失在41～60 dB)57例,重度(聽力損失在61 dB及以上)24例。納入標(biāo)準(zhǔn):均符合突發(fā)性聾相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];發(fā)病時(shí)間≤21 d,屬于急性發(fā)作期;均簽訂知情同意書,行純音測(cè)聽及聲導(dǎo)抗測(cè)定檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有代謝性疾病、自身免疫性疾病、肝腎功能不全、心腦血管疾病者;存在內(nèi)耳、中耳、外耳器質(zhì)性疾病者;感音神經(jīng)性耳聾者;因遺傳、外傷、耳毒性藥物等其他原因所致的聽力損失者;6個(gè)月內(nèi)遭受重大精神或身體創(chuàng)傷者;參與本研究前已接受抗氧化、抗凝治療者。

1.2 治療方法所有患者均接受相同的藥物治療方案:銀杏葉提取物注射液87.5 mg+9 g/L氯化鈉注射液250 mL,靜脈滴注,1次/d;地塞米松注射液10 mg+50 g/L葡萄糖注射液250 mL,靜脈滴注,1次/d,連續(xù)用藥5 d后,改為局部鼓室內(nèi)給藥(地塞米松,5 mg/次,1次/d,連續(xù)用藥5 d后停藥);鹽酸氟桂利嗪膠囊5 mg/次,口服,1次/d;尼莫地平片20 mg/次,口服,3次/d;維生素B12 0.25 mg/次,口服,3次/d;甲鈷胺0.5 mg/次,口服,3次/d;療程10～15 d。聽力預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[6]:受損頻率聽力恢復(fù)至患病前水平或健耳水平為痊愈;受損頻率聽力提高15 dB以上為有效;受損頻率聽力提高<15 dB為無(wú)效。將痊愈和有效視為預(yù)后良好,無(wú)效為預(yù)后不良;雙耳突發(fā)性聾患者其中一耳痊愈或有效為預(yù)后良好,雙耳均未恢復(fù)為預(yù)后不良。

1.3 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平檢測(cè)方法所有患者入院次日清晨采集空腹靜脈血3 mL,2 500 r/min離心15 min,取上清液,保存于-70 ℃條件下,備用。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平,試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。不同聽力損傷程度患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平的比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);采用χ2檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較不同預(yù)后患者的一般資料、聽力損傷程度和血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平的差異。血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平與聽力預(yù)后的相關(guān)性采用Logistic回歸進(jìn)行分析;繪制ROC曲線,分析血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平對(duì)聽力預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 不同聽力損傷程度患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平的比較見表1。重度聽力損傷患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平高于輕、中度患者,中度聽力損傷患者上述指標(biāo)高于輕度患者。

表1 不同聽力損傷程度患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平比較

2.2 不同預(yù)后患者臨床資料和血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平的比較預(yù)后不良患者聽力損傷程度及血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平高于預(yù)后良好患者,見表2。

表2 不同預(yù)后患者臨床資料和血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平比較

2.3 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平與聽力預(yù)后的相關(guān)性以聽力預(yù)后作為因變量(預(yù)后良好=0,預(yù)后不良=1),以血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平作為自變量(以實(shí)際值錄入),進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平與聽力預(yù)后有關(guān),構(gòu)建模型為L(zhǎng)ogit(P)=-228.486+1.514HIF-α+1.330Visfatin+1.778Caspase-3,見表3。

表3 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平與突發(fā)性聾患者聽力預(yù)后的關(guān)系

2.4 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平對(duì)突發(fā)性聾患者聽力預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值將血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平進(jìn)行Logistic回歸擬合,返回預(yù)測(cè)概率作為檢驗(yàn)變量,得到聯(lián)合預(yù)測(cè)聽力預(yù)后的AUC,其高于單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC,見圖1、表4。

圖1 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平預(yù)測(cè)聽力預(yù)后的ROC曲線

表4 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平對(duì)聽力預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

相關(guān)資料[7]統(tǒng)計(jì)顯示,90%左右的突發(fā)性聾患者病因不明,常用治療方案為糖皮質(zhì)激素、改善耳蝸微循環(huán)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療,但預(yù)后差異較大。因此,深入探索突發(fā)性聾病理機(jī)制,尋找疾病相關(guān)標(biāo)志物,對(duì)早期診斷與治療至關(guān)重要,成為臨床重點(diǎn)研究方向。

內(nèi)耳微循環(huán)障礙是突發(fā)性聾的發(fā)病機(jī)制之一,在此過(guò)程中發(fā)生缺氧缺血會(huì)導(dǎo)致病情變化[8-9]。研究[10]發(fā)現(xiàn)與正常健康人群相比,突發(fā)性聾患者血清HIF-α水平顯著升高,本研究與其結(jié)果一致。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)血清HIF-α水平與聽力損傷程度之間聯(lián)系緊密。在突發(fā)性聾病情進(jìn)展過(guò)程中內(nèi)耳微循環(huán)障礙所引起的急性缺氧缺血病理改變會(huì)促使HIF-α呈過(guò)表達(dá)狀態(tài);同時(shí)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),加重內(nèi)耳缺氧,HIF-α含量增加,從而促使內(nèi)耳損傷不斷惡化,引發(fā)耳蝸功能異常,出現(xiàn)嚴(yán)重的聽力損傷[10]。本研究結(jié)果還顯示,預(yù)后不良患者血清HIF-α水平高于預(yù)后良好患者,且與聽力預(yù)后相關(guān),表明臨床可將血清HIF-α作為判斷突發(fā)性聾病情進(jìn)展與預(yù)后情況的重要指標(biāo)。

近年來(lái)有研究[11]證實(shí),Visfatin除了與脂代謝有關(guān),還參與內(nèi)皮功能紊亂、炎癥反應(yīng)、血管增生等多種病理過(guò)程。研究[12]表明,突發(fā)性聾患者血清Visfatin水平明顯高于其他疾病對(duì)照組及正常健康對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示血清Visfatin水平與突發(fā)性聾患者聽力損傷程度密切相關(guān),與聽力預(yù)后有關(guān),說(shuō)明血清Visfatin水平對(duì)突發(fā)性聾病情及預(yù)后均有重要影響。Visfatin水平升高活性增強(qiáng),極易引起、加重微血管通透性改變及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,還會(huì)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞入侵,加重炎癥反應(yīng),故其水平越高,耳蝸功能異常風(fēng)險(xiǎn)越大,聽力損傷越嚴(yán)重[13]。因此,血清Visfatin水平一方面可為臨床評(píng)估聽力損傷、耳蝸功能提供有效依據(jù),另一方面還能為臨床預(yù)測(cè)聽力預(yù)后提供新思路。

Caspase-3是一種凋亡相關(guān)分子,在細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本研究中血清Caspase-3水平隨聽力損傷程度增加逐漸升高,與王智超等[14]研究結(jié)果較為接近,提示局部毛細(xì)胞過(guò)度凋亡可導(dǎo)致聽力損傷,并影響耳蝸功能。本研究結(jié)果還表明,預(yù)后不良患者血清Caspase-3水平高于預(yù)后良好患者,與聽力預(yù)后相關(guān),提示監(jiān)測(cè)血清Caspase-3水平可為準(zhǔn)確評(píng)估突發(fā)性聾病情改變與預(yù)后提供指導(dǎo)信息。

此外,本研究結(jié)果顯示血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3三者聯(lián)合預(yù)測(cè)聽力預(yù)后的AUC(95%CI)高達(dá)0.934(0.871～0.972),大于三者單獨(dú)的預(yù)測(cè)效果。這為臨床及早預(yù)測(cè)聽力預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)提供輔助依據(jù),有利于及時(shí)制定或調(diào)整治療方案。

綜上可知,突發(fā)性聾患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平與聽力損傷程度相關(guān),聯(lián)合檢測(cè)可用于聽力預(yù)后的預(yù)測(cè)。但本研究為小樣本的單中心研究,可能存在數(shù)據(jù)偏倚,今后需聯(lián)合多中心收集更多樣本,作進(jìn)一步的探討,為臨床提供更可靠的數(shù)據(jù)支持。