圍絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥惡變風(fēng)險預(yù)測列線圖的建立

王媛媛,李穎穎,常豐華,高 雅,李艷芹,李夢夢,封全靈

1)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科 鄭州 450052 2)河南省人民醫(yī)院婦科 鄭州 450003 3)河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 鄭州 450003

研究[1]表明,患有子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMT)的女性后期發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險更高,研究者們將這類與EMT密切相關(guān)的卵巢癌稱為EMT相關(guān)卵巢惡性腫瘤(endometriosis-associated ovarian cancer,EAOC)。因受惡性腫瘤“燃盡效應(yīng)”、取材不足及病理閱片時忽視EMT病灶等因素的影響,臨床上EMT惡變率實際遠(yuǎn)高于1%,尤其是卵巢透明細(xì)胞癌及卵巢子宮內(nèi)膜樣癌。圍絕經(jīng)期EMT患者癥狀隱匿,受年齡[2]、飲食結(jié)構(gòu)改變、環(huán)境因素[3]及激素類藥物不當(dāng)使用[4]等的影響,惡變率較其他時期更高。列線圖是一種能對個體臨床事件發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測的統(tǒng)計學(xué)模型。本研究通過構(gòu)建預(yù)測模型,期望對圍絕經(jīng)期EMT惡變的早期發(fā)現(xiàn)提供一定的篩查措施。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2013年1月至2022年12月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院收治的于圍絕經(jīng)期確診為EMT的370例及EAOC 42例患者作為研究對象,將其分為建模集(259例EMT、29例EAOC)及驗證集(111例EMT、13例EAOC)。EMT診斷標(biāo)準(zhǔn):子宮內(nèi)膜的腺體和間質(zhì)出現(xiàn)在宮體以外部位。EAOC的診斷需滿足以下條件之一[5]:①病理切片在鏡下可見EMT向惡性組織的連續(xù)性進(jìn)展。②在同一卵巢內(nèi)存在EMT病灶及惡性組織,但鏡下未觀察到EMT病灶惡性發(fā)展的組織學(xué)證據(jù)。③卵巢癌組織對應(yīng)的EMT病灶可以存在于盆腔內(nèi)任何位置,如對側(cè)卵巢、輸卵管、宮旁組織及宮骶韌帶等性腺外器官。EAOC患者納入標(biāo)準(zhǔn):①病史資料完整的原發(fā)性腫瘤。②均手術(shù)治療,術(shù)前未行放療或化療。圍絕經(jīng)期:40歲以上女性在10個月內(nèi)發(fā)生2次或以上相鄰月經(jīng)周期長度的變化≥7 d即為圍絕經(jīng)期開始,至絕經(jīng)后1 a。

1.2 資料收集將研究對象的臨床資料進(jìn)行歸納整理,包括患者的一般資料:初潮年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、既往巧克力囊腫剝除史、自身癌癥史;月經(jīng)情況:經(jīng)量、痛經(jīng)程度、痛經(jīng)時間及痛經(jīng)性質(zhì);更年期藥物應(yīng)用情況:未使用任何藥物、口服中成藥或單孕激素、單雌激素及雌孕激素聯(lián)合/序貫治療、口服替勃龍;圍絕經(jīng)期EMT治療方式:無治療或口服非甾體類抗炎藥(NSAID)、中成藥、孕激素類、避孕藥(COC)、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a);生育資料:不孕、剖宮產(chǎn)次數(shù);其他觀察資料包括婦科檢查結(jié)果,EMT的類型如卵巢型和腹膜型、深部EMT(DIE)及其他部位EMT,MRI檢查資料及術(shù)前空腹血清CA125。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 26.0處理數(shù)據(jù)。不同組間初潮年齡的比較采用兩獨立樣本t檢驗;剖宮產(chǎn)次數(shù)、CA125采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示,組間比較采用秩和檢驗;絕經(jīng)狀態(tài)、既往巧克力囊腫剝除史、月經(jīng)情況及更年期藥物應(yīng)用等的比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析EAOC發(fā)生風(fēng)險的影響因素,R軟件構(gòu)建列線圖。繪制ROC曲線,評價模型的預(yù)測效能;采用校正曲線評估模型的校準(zhǔn)度。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 EMT組和EAOC組臨床資料的比較見表1。建模集和驗證集中EMT組和EAOC組均在絕經(jīng)狀態(tài)、既往巧克力囊腫剝除史、痛經(jīng)≥5 a、進(jìn)行性痛經(jīng)、更年期單雌激素應(yīng)用、EMT無治療或僅使用NSAID控制癥狀、不孕、卵巢型EMT、MRI可見乳頭狀結(jié)構(gòu)方面比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 圍絕經(jīng)期EMT發(fā)生惡變影響因素的Logistic回歸分析以絕經(jīng)狀態(tài)(0=否,1=是)、痛經(jīng)≥5 a(0=否,1=是)、進(jìn)行性痛經(jīng)(0=否,1=是)、既往巧克力囊腫剝除史(0=否,1=是)、更年期單雌激素應(yīng)用史(0=否,1=是)、EMT無治療或僅使用NSAID治療(0=否,1=是)、不孕(0=否,1=是)、卵巢型EMT(0=否,1=是)、MRI可見乳頭狀結(jié)構(gòu)(0=否,1=是)作為自變量,以是否EAOC(0=否,1=是)為因變量行Logistic回歸分析,結(jié)果(表2)顯示絕經(jīng)狀態(tài)、進(jìn)行性痛經(jīng)、更年期單雌激素應(yīng)用史、不孕及卵巢型EMT均是EAOC發(fā)生的危險因素。根據(jù)上述結(jié)果構(gòu)建列線圖,見圖1。

表2 圍絕經(jīng)期EMT發(fā)生惡變影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 預(yù)測圍絕經(jīng)期EMT惡變風(fēng)險的列線圖

2.3 列線圖預(yù)測效果的評價結(jié)果見圖2。建模集中ROC曲線的AUC(95%CI)為0.856(0.829～0.882),驗證集中為0.892(0.850～0.934),提示列線圖具有很強的辨別能力。擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示,χ2=11.777,P=0.161,建模集與驗證集的校正曲線均與理想曲線擬合良好。

A:建模集ROC曲線;B:驗證集ROC曲線;C:建模集校正曲線;D:驗證集校正曲線

3 討論

EMT作為一種好發(fā)于育齡期女性的雌激素依賴性疾病而被人熟知。而Haas等[6]通過對42 079例EMT患者的年齡模式進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)處于圍絕經(jīng)期的EMT患者占比高達(dá)17.09%,處于絕經(jīng)后的EMT患者占比達(dá)2.55%。盡管EMT被認(rèn)為是育齡期的一種疾病,但它可以發(fā)生在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后[7]。有學(xué)者[8]也強調(diào),圍絕經(jīng)期EMT具有侵襲性更強、病變程度更重的特點,并且與EAOC之間的相關(guān)性更加緊密。目前,研究者們在分子層面上對EMT惡變進(jìn)行初步研究[9-10],發(fā)現(xiàn)miRNA功能障礙和RRM2的高表達(dá)均能促進(jìn)EMT向非典型EMT轉(zhuǎn)化,最終發(fā)展為卵巢癌。

關(guān)于EMT惡變高危因素的探索,既往已經(jīng)進(jìn)行了較多的研究。有研究[2]發(fā)現(xiàn)年齡超過42歲、腫瘤較大對EAOC的診斷具有價值。有學(xué)者[11]將年齡、腫瘤大小等結(jié)合構(gòu)建e-NARA指數(shù),臨界值為21.36時診斷EAOC的敏感度可達(dá)85.7%,特異度達(dá)87.0%。也有研究[12]發(fā)現(xiàn)年齡、合并子宮肌瘤或腺肌瘤、CA125與EMT惡變相關(guān)。本研究結(jié)果顯示:絕經(jīng)狀態(tài)、進(jìn)行性痛經(jīng)、更年期單雌激素應(yīng)用史、不孕及卵巢型EMT是圍絕經(jīng)期EMT惡變的危險因素。對于圍絕經(jīng)期EMT患者應(yīng)警惕疼痛節(jié)律的改變,本研究發(fā)現(xiàn)患者有進(jìn)行性痛經(jīng)表現(xiàn)時EMT惡變風(fēng)險增加,這可能與盆腔微環(huán)境改變及炎癥因子持續(xù)刺激有關(guān)。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),更年期時單雌激素應(yīng)用明顯增加圍絕經(jīng)期EMT惡變風(fēng)險,可能與患者不規(guī)律雌激素應(yīng)用引起圍絕經(jīng)期EMT病灶復(fù)發(fā)或擴大、體內(nèi)雌激素水平升高、持續(xù)刺激血管內(nèi)皮生長因子增加、刺激腫瘤的生長有關(guān)[13]。

本研究基于Logistic回歸分析結(jié)果,構(gòu)建了一個預(yù)測圍絕經(jīng)期EMT惡變風(fēng)險的列線圖。經(jīng)過外部驗證,該模型具有良好的預(yù)測效能。

本研究也存在一定的局限性。首先,研究受限于回顧性設(shè)計,造成了研究對象的選擇性偏差;其次,研究所納入實驗室指標(biāo)仍不夠完整。該模型仍需通過挖掘更多因素、收集多地域、大樣本數(shù)據(jù)來進(jìn)一步補充和驗證。