高血壓、高血脂、高血糖對自體動靜脈內瘺成熟影響的研究進展

李燕 黎鳳乾 寧春

摘要 從血管形態(tài)學視角綜述患有高血壓、高血脂、高血糖等對血液透析病人自體動靜脈內瘺成熟影響的機制，高血壓、高血脂、高血糖對自體動靜脈內瘺成熟會產生負面影響，提示應加強血液透析病人高血壓、高血脂、高血糖監(jiān)測，提高病人生命質量。

關鍵詞 自體動靜脈內瘺成熟障礙；高血壓；高血脂；高血糖；內膜增生；血管內皮；綜述；護理

doi：10.12102/j.issn.2095－8668.2023.07.014

據《2020年健康醫(yī)療預測報告》顯示，我國高血壓、高血脂、高血糖患病人數共計3.5億人，已成全球高血壓、高血脂、高血糖人數最多的國家。腹部肥胖、血壓升高、血糖升高和血脂異常是發(fā)展成慢性腎臟?。–KD）的潛在危險因素，糖尿病和高血壓是導致慢性腎臟病和終末期腎病（ESRD）的主要原因［1］，高血壓、高血脂、高血糖對ESRD病人生命構成嚴重威脅。近年來，ESRD病人人數一直在持續(xù)增長，截至2020年12月，全國血液透析病人69.3萬人，相比2011年增長了3.1倍，預計到 2030 年，全球ESRD病人人數可能會超過 200 萬人。血液透析是ESRD病人最常用的治療方式［2］。自體動靜脈內瘺（AVF）因具有操作簡單、并發(fā)癥少、感染少、能反復穿刺等特點，成為ESRD病人血液透析的首選血管通路［3］?！吨袊和肝鲇醚芡穼＜夜沧R（第2版）》［4］建議80%以上的血液透病人使用AVF，日本約有90%病人使用AVF［5］。然而，由于年齡［6－7］、性別［8］、凝血因子［9］、糖尿病［10－12］、高血壓［10］、低血壓［13］、吸煙［10］、肥胖［14］、缺氧［15－16］、靜脈直徑［7，17－18］、手術醫(yī)生操作技術［19］等原因導致內瘺成熟失敗，不能使用，26%～62%存在早期成熟障礙［7］，需要通過手術修復促進其成熟，不僅會增加病人疼痛和感染風險，也會增加病人經濟負擔。AVF 失敗是一個復雜的病理生理過程，其中多種因素相互作用，本研究從血管形態(tài)角度綜述高血壓、高血脂、高血糖對AVF成熟影響的機制。

1 高血壓、高血脂、高血糖的認定及其相互影響

依據《中國高血壓防治指南（2018修訂版）》《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》《中國2型糖尿病防治指南2020年版》，病人收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，空腹靜脈血總膽固醇≥6.22 mmol/L、三酰甘油≥2.26 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）≥4.14 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）＜1.04 mmol/L，隨機血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白≥6.5%，認為患有高血壓、高血脂、高血糖。高血壓、高血脂、高血糖會增加血液黏度，導致血管阻力增加，使血管壁受損，高血壓、高血脂、高血糖常常是相伴相隨，有明顯的家庭遺傳傾向。我國著名心血管病專家霍勇、葛均波教授等提出“三高共管”理念［20］。目前，我國高血壓、高血脂、高血糖人群逐漸增多，并呈明顯的年輕化、低齡化特點。有研究表明胰島素抵抗是三者聯系的關鍵［21］。胰島素抵抗可誘發(fā)血脂異常、動脈粥樣硬化。胰島素抵抗引起高胰島素血癥，可通過激活交感神經系統(tǒng)和腎素－血管緊張素系統(tǒng)、血管平滑肌細胞增殖等調控血壓；血壓升高損傷血管內皮，使脂蛋白進入血管壁，造成血脂異常［21－22］。

2 AVF

2.1 AVF概述及成熟過程

AVF是通過手術將動脈與鄰近的靜脈直接連接，使動脈血流入淺表的靜脈［23］，為血液透析病人重新建立血管通路，方便血液透析。動脈血流入靜脈后，靜脈壁剪切應力增加，血管內皮和外膜感知這些血流動力改變，使靜脈血管向外重塑［24］，靜脈直徑擴張，管腔增大，管壁增厚，血流通暢，經過6～8周AVF逐漸成熟。根據《中國血液透析用血管通路專家共識》（第2版），AVF的成熟標準主要基于以下臨床判斷：吻合口震顫良好，瘺體段靜脈平直、表淺、血管壁彈性好，易于穿刺，在整個透析過程均能提供充足的血流量，滿足1周3次以上的透析需要。

2.2 AVF成熟障礙的病理生理機制

AVF靜脈壁分為外膜（細胞外基質、成纖維細胞和免疫細胞組成），中膜（平滑肌細胞和一些細胞外纖維組成）和內膜（內皮細胞組成）。內膜增生（IH）是造成AVF成熟障礙的主要原因［8］，其中炎性細胞（主要是巨噬細胞）以及血管平滑肌細胞（SMC）、肌成纖維細胞和成纖維細胞是導致內膜增生的細胞［25］。AVF造瘺術，改變血流動力學，損傷靜脈壁血管，造成血管平滑肌細胞異常遷移、增殖，細胞外基質結構的變化，結締組織基質沉積，使血管向內重塑，引起內膜增生［16，26－27］。過度的內膜增生會影響靜脈口徑和厚度，導致內瘺擴張失敗以及吻合口的狹窄和血栓［28］。但是，有研究表明AVF術前存在的內膜增生與微鈣化或中層纖維化對 AVF成熟沒有影響［27，29］。目前，超過2/3的 ESRD 病例由慢性疾病引發(fā)［28］，如糖尿病、代謝綜合征和高血壓等。因為高血壓、高血脂、高血糖患病數量在我國較高，已引起全社會的普遍關注，且高血壓、高血脂、高血糖人群在ESRD病人中較普遍，嚴重影響生命健康。

3 高血壓、高血脂、高血糖對AVF成熟影響的機制

正常的血管內皮在預防血栓形成、調節(jié)凝血因子和脂質的轉運起著至關重要的作用［6］，然而，高血壓、高血脂、高血糖容易造成血管內皮功能受損。當血管內皮受損時，易激活炎癥、血小板和平滑肌細胞，使血管壁增厚、血管硬化［6，25］，引起AVF血管異常重塑，最終導致AVF的成熟失敗。

3.1 高血壓對AVF成熟影響的機制

高血壓是AVF早期成熟的危險因素［10，30］。不受控制的高血壓會造成內瘺術后出血或血腫，甚至是內瘺靜脈血管內皮損傷。高血壓病人AVF血管內皮受損的主要機制是產生氧化應激，導致一氧化氮（NO）分解，當一氧化氮減少時，血管內皮失去保護血管壁能力而引起動脈硬化和血栓形成［31］，因為一氧化氮可舒張血管，抑制血小板聚集、平滑肌細胞增殖、單核細胞黏附和黏附分子表達。高血壓病人因內皮受損，降低血管舒張，引發(fā)內瘺血管巨噬細胞（CD68陽性細胞）和T細胞浸潤［6］。這2種炎性細胞會引起中膜和內膜細胞增殖，使新內膜變厚［32］，同時會加重靜脈壁炎癥，對AVF成熟產生不利影響。因此，嚴格控制血壓可增加AVF通暢率［30］。

3.2 高血脂對AVF成熟影響機制

血脂異常時，滯留在血管中的低密度脂蛋白（LDL）會被單核細胞吞噬，形成泡沫細胞，泡沫細胞在血管內膜下沉積，形成脂質斑塊，不斷增長的斑塊會縮小血管腔，當血管壁不穩(wěn)定的斑塊脫落時，血管變硬、彈性減弱，形成血栓，使動脈粥樣硬化病變。尿毒癥病人血脂異常時，加速動脈硬化，增加AVF血栓的風險［33］。目前，血脂異常對內瘺成熟的影響還有很多未知領域。其中低膽固醇和 低HDL－C很可能是炎癥的代表，低HDL－C可通過增加轉化因子β1（TGF－β1）誘導內膜增生和細胞外基質過度沉積，造成AVF血栓［34－35］。建議進行定期血液透析的病人使用他汀類藥物、科學飲食、增加體育鍛煉［36－37］，但在AVF重塑過程中他汀類藥物的抗炎作用暫不清［38］。

3.3 高血糖對AVF成熟影響機制

糖尿病病人由于長期處在高血糖情況下，體內易形成糖化蛋白，最終會形成一種不可逆的晚期糖基化終末產物，是早期血管內皮功能障礙的關鍵危險因素，其在內皮細胞壁中集聚，破壞細胞的結構和功能，降低一氧化氮的生物利用度和細胞表面結構，產生炎癥反應，加速血管損傷。在AVF 構建過程中，糖尿病靜脈血管造成損傷后，內皮會受到干擾，從而損害靜脈血管重塑［6］。高血糖對2 型糖尿病血管的有害影響通常會因伴有胰島素抵抗相關的疾病（高脂血癥和高血壓）而增加，高血糖相關的氧化應激激活還原輔酶Ⅱ［NAD（P）H］氧化酶的活性，持續(xù)的 NAD（P）H 氧化酶生成，刺激活性氧（ROS）的合成和分泌，ROS在AVF成熟過程中，使平滑肌細胞遷移和增殖，從而影響AVF 成熟［39］。建議加強病人日常血糖管理，監(jiān)測糖化血紅蛋白。

4 促進AVF成熟的研究進展

西洛他唑是磷酸二酯酶－3抑制劑，可抑制血管損傷引起的內膜增生和血管病變，可舒張血管、抑制血小板活化和聚集，抑制血栓形成，增加四肢血流量，改善血脂，抑制血管平滑肌細胞生長，有助于減少 AVF 成熟失?。?8］。

小窩蛋白1（caveolin－1，Cav－1）是AVF 成熟的關鍵調節(jié)因子，內皮Cav－1 刺激一氧化氮合酶（eNOS）活性，產生了更多的一氧化氮，從而限制壁增厚和新生內膜增生，調節(jié)AVF 重塑，并改善AVF 的通暢性。增強Cav－1活性可降低 AVF 失敗的風險，是減少ESRD病人AVF成熟失敗的新策略［40］。

血管內皮細胞生長因子A（VEGF－A）是一種多功能細胞因子，VEGF－A 表達降低可促進內皮細胞健康、一氧化氮和前列環(huán)素產生、血管舒張、抗血栓形成，抑制平滑肌增殖，血管內皮細胞生長因子表達增加與早期 AVF 血栓形成有關［32］。在AVF成熟時使用抗 VEGF－A 療法可減少靜脈內膜增生［41］。VEGF－A基因治療是促進AVF內瘺成熟的一種新手段。

遠紅外線照射能激活內皮細胞，促進血液循環(huán)，增加血管內皮的再生和修復能力，增加機體白細胞吞噬功能，消除相關的炎癥，能有效擴張血管，抑制血管平滑肌的增殖，減輕血小板的聚集和血管痙攣［11］。因此，遠紅外線照射能促進術后AVF成熟，縮短內瘺成熟的時間。

有研究表明，通過RNA 測序（RNA－seq）分析內瘺創(chuàng)建后成熟或失敗的靜脈，搜索與AVF成熟失敗相關的基因，加快發(fā)現預防目標［42］，減少AVF 成熟失敗，希望未來在這一領域有所突破。

5 小結

目前，AVF成熟障礙尚無有效的預防措施，通過了解高血壓、高血脂、高血糖可誘導炎癥、血管內皮損傷、細胞增殖等引起內膜增生形成原因，探究AVF失功的機制，推動新的治療手段及血管通路護理研究的發(fā)展，降低內瘺成熟失敗率，提高透析病人的生命質量。

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（收稿日期：2022－05－29；修回日期：2023－02－25）

（本文編輯王雅潔）