紅栓菌培育與應(yīng)用專利分析

王利祥 王凌宇 李 剛 任小明

（濟(jì)南市知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)中心，山東 濟(jì)南 250004）

紅栓菌（Trametescinnabarina），又名朱紅栓菌、鮮紅密孔菌、米紅密孔菌、朱血菌，紅栓菌自然生長主要分布于江蘇、安徽、浙江、江西、福建等地。子實(shí)體一般較小，扁半球形，扁平，無柄，新鮮時(shí)肉質(zhì)，干后木栓質(zhì)[1-4]，隸屬于擔(dān)子菌門、傘菌綱、多孔菌目、多孔菌科、栓菌屬[5-7]。其子實(shí)體的水提物具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫等功效，其中對(duì)小鼠肉瘤細(xì)胞S180和艾氏癌細(xì)胞的抑制率均達(dá)90%[8-10]。本文通過檢索紅栓菌相關(guān)專利，分析紅栓菌全球?qū)＠暾?qǐng)情況，研究專利申請(qǐng)人、技術(shù)分支、專利授權(quán)量、技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)等關(guān)鍵指標(biāo)，以期為紅栓菌技術(shù)研究和專利布局提供理論參考。

1 紅栓菌文獻(xiàn)情況分析

基于中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)檢索分析，以紅栓菌為主題的學(xué)術(shù)論文在2010 年左右較為活躍，其中不乏大量高校博士生的畢業(yè)論文，其研究主題多為漆酶的產(chǎn)生與應(yīng)用[7]，滲透學(xué)科較多，以中藥學(xué)、經(jīng)濟(jì)作物、藥品、酶工程、生物工程為主[8-9]。研究單位以南京中醫(yī)藥大學(xué)、中國藥科大學(xué)、南京大學(xué)和中國科學(xué)院微生物研究所為主。資助基金方面，有2 篇論文為教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃項(xiàng)目，其余基金多分布在江蘇省、浙江省、山東省和河北省，說明在這幾個(gè)省份紅栓菌正在由實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化。

2 紅栓菌專利態(tài)勢(shì)分析

通過在incoPat 全球?qū)＠麕熘袡z索與紅栓菌相關(guān)的專利數(shù)據(jù)，得到相關(guān)專利共計(jì)230 條。其中有效專利為32.61%，失效專利為46.52%，實(shí)審狀態(tài)占比12.61%，PCT（《專利合作條約》，Patent Cooperation Treaty）有效期滿專利占比6.66%，PCT 有效期內(nèi)專利占比1.3%。

2.1 專利申請(qǐng)趨勢(shì)

對(duì)所采集的專利申請(qǐng)數(shù)據(jù)按時(shí)間序列進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，按照同族專利的最早申請(qǐng)日計(jì)算，如圖1 所示，紅栓菌相關(guān)技術(shù)的發(fā)展在2010 年之前較為緩慢，近十年迎來快速發(fā)展。最早是1962 年日本的武田公司在美國提交的一件酸性蛋白酶及其制備方法的發(fā)明專利，是基于多孔菌科微生物的用途生產(chǎn)酸性蛋白酶。2000 年以前均以國外專利為主，且主要研發(fā)方向?yàn)閷⒓t栓菌作為混菌發(fā)酵的添加劑的一種，在酒精發(fā)酵、木質(zhì)素降解中起作用。

圖1 紅栓菌全球?qū)＠暾?qǐng)趨勢(shì)

2000 年后，隨著生物科技的發(fā)展，關(guān)于紅栓菌提取物的分離與制備相關(guān)研究逐年增多（因?qū)＠_較專利申請(qǐng)日有一定的滯后性，2020 年以后的數(shù)據(jù)要少于實(shí)際申請(qǐng)數(shù)據(jù)），特別是在紅栓菌的多糖制備及應(yīng)用上，紅栓菌多糖在抑制炎癥性腸病和治療腫瘤方面取得突破性進(jìn)展。

2.2 專利地域分布

為了研究紅栓菌相關(guān)專利申請(qǐng)?jiān)谌驅(qū)＠暾?qǐng)的區(qū)域分布情況，我們對(duì)采集到的專利數(shù)據(jù)樣本按申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)國家/地區(qū)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，國家統(tǒng)計(jì)結(jié)果如圖2 所示，中國和美國在紅栓菌領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量遠(yuǎn)高于其他國家或地區(qū)，尤其是中國，專利申請(qǐng)量突破百件，超過全球其他國家的專利申請(qǐng)量之和。

圖2 紅栓菌專利技術(shù)國家/地區(qū)分布

紅栓菌專利在中國的省級(jí)行政區(qū)域的分布情況如圖3 所示，國內(nèi)專利申請(qǐng)人主要分布于東部沿海地區(qū)，如福建、廣東、江蘇、浙江等地，這些省份技術(shù)創(chuàng)新活躍度較高，對(duì)于紅栓菌的專利保護(hù)較多，這一結(jié)果也與紅栓菌的自然分布接近。

圖3 我國紅栓菌專利技術(shù)省市分布

2.3 專利技術(shù)分析

紅栓菌專利在各技術(shù)方向上的數(shù)量分布情況如表1 所示，紅栓菌的專利IPC 分類號(hào)以C12R1/645 與C12N1/14（真菌）居多，分別為29 件和25 件，表明紅栓菌專利研究主要圍繞其本身特性及培育展開；其次是C02F3/34（以利用微生物為特征）、A61P35/00（抗腫瘤藥）、C12N9/02（氧化還原酶），分別為14、13、12 件，研究圍繞紅栓菌應(yīng)用展開，與抗腫瘤藥、氧化還原酶等相關(guān)。

表1 紅栓菌專利技術(shù)分布前十位（IPC 分類 小組）

由表2 可知，2017 年是紅栓菌專利公開的大年，其中A61K36 以及C12P7 這兩個(gè)分類號(hào)下公開的專利數(shù)量最多，分別為7 件和6 件，說明這兩年紅栓菌相關(guān)專利布局以藥物及含氧有機(jī)物制備為主。分類號(hào)A61P35（抗腫瘤藥）近幾年專利布局較多，說明紅栓菌在該領(lǐng)域的技術(shù)研發(fā)進(jìn)展較大。

表2 2012—2022 年紅栓菌專利技術(shù)分布（IPC 分類 大組）

2.4 創(chuàng)新主體分析

對(duì)紅栓菌相關(guān)專利申請(qǐng)人的分析，結(jié)果為Novozymes A/S（諾維信）與中國科學(xué)院的專利申請(qǐng)量并列第一位，均為13 件，其中諾維信公司是全球工業(yè)酶制劑和微生物制劑的主導(dǎo)企業(yè)，中國科學(xué)院的紅栓菌相關(guān)專利主要分布在其生產(chǎn)漆酶、降解煙梗以及烷基化喹啉類化合物的合成等。

日本武田制藥公司及我國的江南大學(xué)、福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司的紅栓菌專利數(shù)量并列第二，均為8 件。武田公司關(guān)于紅栓菌的專利申請(qǐng)主要基于紅栓菌作為混菌發(fā)酵添加劑的一種而產(chǎn)生的各類效果，如用其酶組合物處理作為蜜餞生產(chǎn)原料的果實(shí)。江南大學(xué)把紅栓菌制備成真菌納米膜，創(chuàng)新程度較高。福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司則充分利用紅栓菌的藥用價(jià)值，針對(duì)牙齒松動(dòng)脫落方面以紅栓菌為藥效成分，在中藥噴霧、中藥牙膏、中藥牙粉、中藥漱口水、中藥口腔糖方面進(jìn)行了全面布局。

2.5 專利有效性及價(jià)值度分析

通過查詢紅栓菌相關(guān)專利的法律狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)發(fā)明專利失效65 件，有效31 件，審中24 件，PCT 有效期滿10 件。分析失效原因，國外專利主要因申請(qǐng)日較早，已超過專利保護(hù)期而失效；國內(nèi)部分專利則因價(jià)值不高，未申請(qǐng)對(duì)專利權(quán)進(jìn)行持續(xù)保護(hù)而失效。因而，失效專利中有技術(shù)價(jià)值的部分，可在不侵權(quán)的前提下直接拿來應(yīng)用。

應(yīng)用北京合享智慧科技有限公司的專利價(jià)值度評(píng)價(jià)體系，可對(duì)專利的技術(shù)先進(jìn)性、技術(shù)穩(wěn)定性、保護(hù)范圍等進(jìn)行綜合價(jià)值評(píng)估，得出incoPat 合享價(jià)值度分值，合享價(jià)值度分值在 0～10 之間，分值越高表示專利的價(jià)值越高。根據(jù)數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，紅栓菌相關(guān)專利價(jià)值度分值主要集中在8 和9，其中8 分的專利共56 件，9 分的專利為45 件；有22 件專利價(jià)值度為10，這些專利均為國外申請(qǐng)人申請(qǐng)，且大多發(fā)生過轉(zhuǎn)讓、復(fù)審、訴訟等情況。

2.6 紅栓菌專利布局重點(diǎn)分析

通過人工標(biāo)引，可將與紅栓菌相關(guān)的專利分為菌種獲取及鑒別、提取物分離及制備、紅栓菌為主要成分的應(yīng)用、紅栓菌為參與成分的應(yīng)用、漆酶制備及應(yīng)用五大類。

專利分析顯示，紅栓菌菌種的獲取目前主要采用人工培育方法[10-11]。最新的專利技術(shù)中提到，臺(tái)灣大學(xué)應(yīng)用生物晶片技術(shù)進(jìn)行紅栓菌菌種的鑒別[12]。紅栓菌含有的生理活性物質(zhì)主要為血紅栓菌素、朱紅菌素、4 吩惡嗪-3-酮類、4-羥甲基喹啉、糖醇及有機(jī)酸等[13]。從紅栓菌提取的多糖可應(yīng)用于腫瘤治療和抑制炎癥性腸病，提取的蛋白質(zhì)在治療腫瘤、提取的朱砂堿在治療癌癥方面均有研究[14-15]。紅栓菌作為主要成分在有機(jī)化合物的降解、色素提取、納米產(chǎn)物制備、自身發(fā)酵產(chǎn)品等多方面具有應(yīng)用潛能[16-18]。目前紅栓菌作為參與成分之一與其他菌種相互作用，應(yīng)用場景最為廣闊，其中以作為藥物添加劑、合成生物材料、作為保健品及功能性食品的成分等相關(guān)應(yīng)用場景居多[19-21]。紅栓菌在生產(chǎn)漆酶方面的相關(guān)專利申請(qǐng)約在20 條，其中有很多申請(qǐng)人在提高漆酶活性方面，采用突變、基因修飾、誘導(dǎo)等方式進(jìn)行了多種技術(shù)嘗試[22-23]，均取得一定的成效。在漆酶的應(yīng)用方面多用于木質(zhì)素水解場景，如安徽工程大學(xué)的專利《一種漆酶預(yù)處理從柚皮中提取果膠的方法》中提出的漆酶的特殊應(yīng)用場景[24]。

3 技術(shù)研發(fā)與專利布局建議

3.1 技術(shù)研發(fā)建議

根據(jù)以上分析，對(duì)紅栓菌產(chǎn)業(yè)技術(shù)突破的下一步研究（專利）方向給出如下建議：一是關(guān)注重點(diǎn)高校和重點(diǎn)企業(yè)的研發(fā)動(dòng)向，避免重復(fù)研究，尤其是在紅栓菌的栽培上，可通過不斷優(yōu)化培養(yǎng)條件，研發(fā)其工廠化栽培技術(shù)；二是關(guān)注國外的相關(guān)專利，尤其是已經(jīng)失效的專利，如關(guān)于紅栓菌的鑒別和分離物的提取等，這些專利技術(shù)可以直接借鑒利用；三是紅栓菌提取的多糖應(yīng)用于腫瘤治療和抑制炎癥性腸病、提取的蛋白質(zhì)和朱砂堿用于腫瘤治療均已有研究，建議在多糖的應(yīng)用上嘗試機(jī)理性探究，以及將該多糖與其他成分（如其他食藥用菌的多糖提取物）相組合，探究出新的應(yīng)用場景；四是關(guān)于紅栓菌作為主要成分和次要成分參與的應(yīng)用是目前市場化的主流，在研發(fā)時(shí)建議避開已有市場產(chǎn)品，以提取物和分離物為主體探究紅栓菌的應(yīng)用，將會(huì)在市場上獲得先機(jī)。

3.2 專利布局建議

一是注意專利布局的全面性，如果涉及紅栓菌的制備和獲取，要盡可能地?cái)U(kuò)大保護(hù)范圍，如對(duì)制備和獲取的方法、擴(kuò)大制備過程的溫濕度等關(guān)鍵條件數(shù)據(jù)予以保護(hù)。二是除制備方法外，對(duì)在制備過程中涉及的器械類工具的創(chuàng)新部分進(jìn)行保護(hù)，如這部分創(chuàng)新程度不高，保護(hù)范圍不大，則建議以實(shí)用新型的方式進(jìn)行專利申請(qǐng)。三是在紅栓菌的功效成分提取與分離方面加強(qiáng)技術(shù)研究，加大專利挖掘，尤其是多糖的分離、提取、純化，色素的提取，其他活性如抗菌活性成分的提取，這部分技術(shù)創(chuàng)新一旦形成專利并市場化，將會(huì)帶來巨大的市場利潤。在專利布局時(shí)，將權(quán)利要求范圍最大化的同時(shí)，更要注意權(quán)利要求的合理性，在獲取授權(quán)以后，自身除了要維持專利權(quán)限以外，還要注意競爭對(duì)手對(duì)專利提起無效請(qǐng)求的情況。四是提早進(jìn)行專利布局，特別是涉及紅栓菌的應(yīng)用方面，從紅栓菌的培養(yǎng)（工廠化）、有效成分的分離提純、主要成分和次要成分的應(yīng)用等方面，構(gòu)建嚴(yán)密合理的專利保護(hù)網(wǎng)，可以自行市場化或者以轉(zhuǎn)讓許可的方式實(shí)現(xiàn)紅栓菌的相關(guān)技術(shù)成果轉(zhuǎn)化和市場價(jià)值。