伴中度危險因素早期宮頸癌患者術(shù)后預(yù)后影響因素及治療方案選擇策略研究

劉艷文，常聰，晉朝娜

（河南省商丘市第一人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 商丘 476100 ）

早期宮頸癌治療首選外科手術(shù)，如術(shù)后伴不良預(yù)后因素可通過輔助治療以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長總生存時間［1-3］。目前相關(guān)治療指南推薦對于宮頸癌術(shù)后伴高危不良預(yù)后因素者應(yīng)采用同步放化療輔助治療；但對于伴脈管癌栓、間質(zhì)浸潤或腫瘤直徑＞4 cm 等中危不良預(yù)后因素者術(shù)后輔助治療方案選擇及生存獲益影響因素尚存在爭議［4］。本文回顧性分析2015 年1 月至2020 年12 月于商丘市第一人民醫(yī)院接受手術(shù)治療伴中度危險因素早期宮頸癌患者共162 例臨床資料，分析復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，旨在探討伴中度危險因素早期宮頸癌患者術(shù)后預(yù)后影響因素及治療方案選擇策略，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年1 月至2020 年12 月于商丘市第一人民醫(yī)院接受手術(shù)治療伴中度危險因素早期宮頸癌患者共162 例臨床資料。納入標準：①經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診子宮頸癌；②國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）分期Ⅰ～Ⅱa2 期［5］；③順利完成子宮頸癌根治切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃；④術(shù)后存在任一中等危險因素：脈管癌栓，間質(zhì)浸潤或腫瘤直徑＞4 cm；⑤臨床資料完整。排除標準：①其他類型惡性腫瘤；②伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③手術(shù)切緣陽性；④宮旁受累。研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準，且患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方案

①隨訪觀察：拒絕術(shù)后接受任何治療或中斷治療；②化療；僅接受以鉑類為基礎(chǔ)單藥/雙藥聯(lián)化療方案，包括鉑類＋紫杉醇/紫杉醇脂質(zhì)體/氟尿嘧啶，每3 周為一周期，接受2～4 個周期；③放療：術(shù)后4～6 周開始行盆腔內(nèi)外照射，采用瓦里安2300C/D 醫(yī)用直線加速器；照射靶區(qū)包括術(shù)后瘤床和盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)，外照射劑量45.0～50.4 Gy，1.8 Gy/次，每周5 次，共25～28 次；內(nèi)照射劑量20.0～30.0 Gy，5.0 Gy/次，每周2～3 次，共4～6 次；④同步放化療：鉑類單藥/鉑類+紫杉醇/鉑類+紫杉醇脂質(zhì)體，同期行放療，具體方案同放療組；其中鉑類單藥方案每7 d 為一個周期，共2～4 個周期；紫杉醇/紫杉醇脂質(zhì)體每3 周為一個周期，共1～2 個周期。

1.3 隨訪情況

術(shù)后采用電話和門診復(fù)查方式完成隨訪，前24 個月內(nèi)每3 個月隨訪1 次，之后每6 個月隨訪1 次。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移類型包括區(qū)域復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移兩類，其中區(qū)域復(fù)發(fā)包括陰道殘端復(fù)發(fā)、盆腔淋巴結(jié)或復(fù)發(fā)且無其他器官轉(zhuǎn)移；遠處轉(zhuǎn)移包括非盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、器官轉(zhuǎn)移及區(qū)域-遠處轉(zhuǎn)移總生存指手術(shù)完成后當天開始至死亡、失訪或隨訪截止；無進展生存指手術(shù)完成后當天開始至疾病進展、死亡或隨訪截止［5］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

選擇SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以%表示，比較采用χ2檢驗或確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier 法，組間比較行Log-rank 檢驗；多因素分析采用Cox 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況分析

162 例患者中出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移32 例，即伴1 個危險因素患者治療失敗15 例；區(qū)域復(fù)發(fā)8 例：殘端復(fù)發(fā)5 例、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2 例，兩者同時存在1 例；遠處轉(zhuǎn)移4 例：肺轉(zhuǎn)移2 例、肝轉(zhuǎn)移1 例、膀胱轉(zhuǎn)移1 例；區(qū)域復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移同時存在3 例。伴2～3 個危險因素患者治療失敗17 例；區(qū)域復(fù)發(fā)5 例：殘端復(fù)發(fā)3 例，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2 例；遠處轉(zhuǎn)移9 例：腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2 例，肺轉(zhuǎn)移2 例，肝轉(zhuǎn)移1 例，骨轉(zhuǎn)移2 例、2 個及以上部位轉(zhuǎn)移2 例；區(qū)域復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移同時存在3 例。

2.2 不同數(shù)量危險因素患者臨床特征資料比較

伴2～3 個危險因素患者腫瘤直徑≥4 cm 和同步放化療比例均顯著高于伴1 個危險因素患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同數(shù)量危險因素患者其他臨床特征資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同數(shù)量危險因素患者臨床特征資料比較（例）

2.3 預(yù)后影響因素單因素和多因素分析

單因素和多因素分析結(jié)果證實，腫瘤直徑和治療方案是伴中度危險因素早期宮頸癌患者術(shù)后無進展生存時間獨立影響因素（P＜0.05）；危險因素數(shù)量和治療方案是伴中度危險因素早期宮頸癌患者術(shù)后總生存時間獨立影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 預(yù)后影響因素單因素和多因素分析

2.4 生存情況分析

162 例患者隨訪至2022 年3 月，隨訪時間11～104 個月，中位隨訪時間45 個月；失訪7 例，其中觀察組1 例，化療組1 例，放療組2 例，同步放化療組3 例。隨訪過程中死亡和帶瘤生存分別為21 例，11 例；5 年無進展生存率和總生存率分別為79.01%，84.57%。

隨訪觀察組、化療組、放療組及同步放化療組5 年無進展生存率分別為74.80%，78.97%，81.67%，84.20%；隨訪觀察組、化療組、放療組及同步放化療組5 年總生存率分別為81.33%，83.76%，89.32%，91.04%；化療組、放療組及同步放化療組5 年無進展生存率高于隨訪觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪觀察組和化療組5 年總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；放療組和同步放化療組5 年總生存率均高于隨訪觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；放療和同步放化療組5 年無進展生存率和總生存率均高于化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；放療和同步放化療組5 年無進展生存率和總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

伴1 個危險因素人群：化療組5 年無進展生存率高于隨訪觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；隨訪觀察組和化療組5 年總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。放療組和同步放化療組5 年無進展生存率/總生存率高于隨訪觀察組、化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；放療和同步放化療組5 年無進展生存率/總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；見圖1A、1B。

圖1 不同數(shù)量危險因素人群生存情況分析

伴2～3 個危險因素人群：隨訪觀察組、化療組及放療組5 年無進展生存率/總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；同步放化療組5 年無進展生存率高于化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；化療組和同步放化療放療組5 年總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；見圖1C、1D。同步放化療組5 年無進展生存率/總生存率均高于放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；見圖1E、1F。

3 討論

已有研究顯示［6］，早期宮頸癌患者術(shù)后如伴中危預(yù)后不良因素遠期復(fù)發(fā)率可升高15%～25%；而通過給予積極有效術(shù)后輔助治療已被證實能夠提高遠期生存率，降低局部復(fù)發(fā)率。國外一項分析Ⅰb 期宮頸鱗癌術(shù)后患者預(yù)后影響因素研究顯示［7］，脈管癌栓、間質(zhì)浸潤及腫瘤直徑是無進展生存時間獨立預(yù)測因子；同時根據(jù)以上三者相對風(fēng)險構(gòu)建評分模型，參考相應(yīng)評分可指導(dǎo)術(shù)后輔助治療方案選擇。本次研究結(jié)果中，162 例患者5 年無進展生存率和總生存率分別為79.01%、84.57%，低于既往研究結(jié)果［8］，筆者認為這可能與本次研究納入術(shù)后接受隨訪觀察患者，進一步說明術(shù)后伴中危預(yù)后不良因素早期宮頸癌患者應(yīng)接受輔助治療。

國外早期宮頸癌術(shù)后輔助放療研究認為對于腫瘤直徑≥4 cm 者建議接受輔助治療［9］；本次研究單因素和多因素分析結(jié)果證實，腫瘤直徑早期宮頸癌患者術(shù)后無進展生存時間獨立影響因素（P＜0.05），與上述報道結(jié)果相符，即腫瘤直徑＞4 cm 早期宮頸癌患者應(yīng)接受術(shù)后輔助治療。

有學(xué)者報道顯示早期宮頸癌術(shù)后輔助放療可有效減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善局部控制效果［10］；但亦有報道認為盡管術(shù)后輔助放療可提高局部控制率，但疾病進展比例仍可達10%～15%；此外術(shù)后輔助放療盡管可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，但在總生存獲益改善方面并未顯現(xiàn)出優(yōu)勢［11］。

一項比較術(shù)后輔助化療和放療對伴中位因素早期宮頸癌生存獲益報道結(jié)果證實，化療組3 年無病生存率可達95%以上，與放療組接近且消化道不良反應(yīng)風(fēng)險更低［12］；另一項針對術(shù)后伴間質(zhì)浸潤患者術(shù)后輔助治療研究表明［13］，化療組5 年無病生存率和局部復(fù)發(fā)率分別為93%、3%，但遠處轉(zhuǎn)移率仍達15%～20%。

基于術(shù)后單純放療和化療在延長總生存時間、降低遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險方面缺陷，國外學(xué)者開始探索在早期宮頸癌術(shù)后給予同步放化療干預(yù)。有學(xué)者報道證實［14］，Ⅰb 期宮頸癌患者行術(shù)后同步放化療干預(yù)后能夠有效提高無進展生存率和總生存率。另一項納入Ⅰb～Ⅱa 期宮頸癌且伴中危因素患者研究顯示［15］，術(shù)后同步放化療組5 年無進展生存率高于單純放療，但在總生存獲益方面兩組接近，同時伴2 個以上危險因素者同步放化療組5 年無進展生存率和總生存率更高。但亦有不同研究結(jié)論顯示術(shù)后同步放化療難以較放療進一步延長患者生存時間［16］。

本次研究結(jié)果中伴中危預(yù)后不良因素早期宮頸癌患者行術(shù)后放療和同步放化療后可實現(xiàn)預(yù)后改善；但放療和同步放化療組5 年無進展生存率和總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。進一步行伴危險因素數(shù)量亞組分析，結(jié)果顯示在伴1 個危險因素亞組，接受術(shù)后同步放化療患者生存獲益上并未優(yōu)于單純放療，故筆者認為對于此類患者采用術(shù)后輔助放療更具價值。但在伴2～3 個危險因素亞組中同步放化療組5 年無進展生存率高于化療組（P＜0.05）；化療組和同步放化療放療組5 年總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示接受術(shù)后同步放化療患者局部控制率更佳，但較化療并未延長患者總生存時間；但需要注意同步放化療組5 年無進展生存率/總生存率均高于放療組（P＜0.05），提示術(shù)后同步放化療整體生存獲益優(yōu)于單純放療。

綜上所述，伴中度危險因素早期宮頸癌患者術(shù)后生存時間與腫瘤直徑、危險因素數(shù)量及治療方案有關(guān)；其中對于伴2～3 個中度危險因素者采用同步放化療更有助于改善臨床預(yù)后。本研究亦存在一定局限：①納入樣本量少，且屬于單中心回顧性報道，使得結(jié)論存在偏倚可能；②在化療方案和化療周期選擇方面差異較大，影響結(jié)論證據(jù)力度。