不同劑量貝伐珠單抗聯(lián)合化療在晚期非鱗NSCLC患者中的療效及安全性對(duì)比研究*

李靜靜 許金花 吳國峰 任亞俊 王 雪 張騫云

河北省滄州市中心醫(yī)院 1 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二科 2 麻醉二科 100021

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一[1],并且近年來我國人群肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈明顯上升趨勢(shì),以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)類型最為常見,占比超過80%[2]。由于肺癌初始癥狀不典型,許多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是中晚期。采用標(biāo)準(zhǔn)的含鉑雙藥化療方案,患者5年生存率不足5%[3]。近年來許多基礎(chǔ)及臨床研究表明抗血管生成藥物可以作用于腫瘤微環(huán)境,與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)相結(jié)合,阻止VEGF引發(fā)的腫瘤血管新生,從而達(dá)到抑制腫瘤增長的作用[4]。其中貝伐珠單抗是最早應(yīng)用于臨床的抗血管生成藥物,其聯(lián)合含鉑雙藥化療方案用于晚期非鱗NSCLC患者中的療效已經(jīng)在多個(gè)臨床研究中得到確認(rèn)[5],但同樣存在不可避免的副作用,因此在臨床中對(duì)于貝伐珠單抗應(yīng)用劑量仍有不小的爭(zhēng)議,本文通過回顧性分析對(duì)比不同劑量貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞治療晚期非鱗NSCLC患者的療效以及對(duì)不良反應(yīng)、安全性等情況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年11月—2021年10月收治的92例晚期非鱗NSCLC患者,根據(jù)其不同治療方案分為兩組。低劑量組52例,男27例,女25例,年齡33～69歲,平均年齡(52.35±7.08)歲;常規(guī)劑量組40例,男22例,女18例,年齡35～74歲,平均年齡(53.62±6.98)歲。兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。選擇標(biāo)準(zhǔn)：(1)有組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)病理為非鱗NSCLC;(2)有可測(cè)量的病灶;(3)生存周期≥12周;(4)ECOG評(píng)分 0～2 分;(5)既往未接受過貝伐珠單抗治療;(6)無腦轉(zhuǎn)移或有腦轉(zhuǎn)移但無癥狀者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法配合規(guī)范治療患者;(2)合并嚴(yán)重心腦血管疾病;(3)存在明顯肝腎功能異常。

1.2 方法 低劑量組采用貝伐珠單抗(國藥準(zhǔn)字S20200013,信達(dá)生物制藥有限公司)7.5mg/kg ,培美曲塞(國藥準(zhǔn)字 H20051288,江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)500mg/m2,卡鉑(國藥準(zhǔn)字 H10920028,齊魯制藥有限公司)AUC 4～5,靜脈滴注d1,每21d為1個(gè)周期。

常規(guī)劑量組采用貝伐珠單抗15mg/kg ,培美曲塞500mg/m2,卡鉑(AUC 4～5,靜脈滴注d1,每21d為1個(gè)周期;治療2個(gè)周期后評(píng)估療效,若有效繼續(xù)原方案進(jìn)行,6個(gè)周期后原劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療,直至不能耐受或病情進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組血清CEA、CA125水平,均采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。(2)療效評(píng)價(jià)：按照世界衛(wèi)生組織(WHO) 提出的實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6],分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD),客觀緩解率(ORR)=CR+PR,疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD;無進(jìn)展生存期(PFS)是指從治療開始至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。(3)不良反應(yīng)按美國癌癥研究所制定的常見毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)評(píng)價(jià), 分為0～4級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清CEA、CA125水平比較 治療后兩組血清CEA、CA125水平均較治療前明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);常規(guī)劑量組指標(biāo)稍低于劑量組,但差異不明顯(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清CEA、CA125比較

2.2 兩組近期療效比較 兩組間ORR、DCR對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 大多數(shù)患者不良反應(yīng)均可耐受,其中3～4級(jí)不良反應(yīng)共有9例(9.8%),其中低劑量組最常見的1～2級(jí)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少(23.1%)和肝功能不全(23.1%),常規(guī)劑量組最常見的為白細(xì)胞減少(32.5%)和高血壓(17.5%);低劑量組3級(jí)以上不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心,發(fā)生率分別為1.9%、3.8%、1.9%,常規(guī)劑量組為白細(xì)胞減少、高血壓、血小板減少、惡心,發(fā)生率分別為2.5%、5.0%、2.5%、2.5%。常規(guī)劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率高于低劑量組(P<0.05),見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

肺癌是世界性公共衛(wèi)生問題,隨著其發(fā)病率逐年升高、死亡率居高不下的情況,肺癌患者越來越多,對(duì)社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越來越重,因此找到肺癌最合理的治療方法、減輕患者家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、最大限度地延長患者的生存期成為臨床面臨的重要問題。

貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白IgG1抗體,可通過與VEGF結(jié)合從而抑制其與VEGF受體間的相互作用,從而抑制腫瘤血管的生成,切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng),阻止腫瘤生長、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等[7]。目前為止,已有多個(gè)研究證實(shí),對(duì)于晚期非鱗NSCLC患者來說,貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥較單純化療,其總生存期(OS)、中位無進(jìn)展生存期(mPFS)、ORR等均有明顯提高[8-9]。因此多個(gè)臨床指南均推薦此聯(lián)合療法為晚期非鱗NSCLC患者的一線治療方案[4]。有臨床研究顯示,在0.1～10mg/kg體內(nèi)貝伐珠單抗抗體濃度隨著給藥劑量升高而增加[10],提高其給藥劑量可提高體內(nèi)藥物暴露水平,從而使內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量逐漸減少,增殖明顯放緩;同時(shí),在體內(nèi)動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn),貝伐珠單抗給藥劑量越高,小鼠體內(nèi)腫瘤生長越緩慢,也就是說,腫瘤抑制效應(yīng)同樣呈現(xiàn)劑量依賴性。但因研究事件尚早,劑量未研究至15mg/kg。因貝伐珠單抗有毒副作用,如高血壓、蛋白尿等,且費(fèi)用昂貴,在臨床應(yīng)用中稍有受限,因此對(duì)于應(yīng)用劑量高低不一。在我國回顧性研究[11]中發(fā)現(xiàn),對(duì)比7.5mg/kg和15mg/kg給藥,聯(lián)合化療治療晚期非鱗NSCLC患者,其OS、mPFS無明顯差異,而本文結(jié)論與其結(jié)果基本一致,并且常規(guī)劑量下,不良反應(yīng)也會(huì)隨之增多。

綜上所述,臨床中考慮到患者綜合因素,可以給予貝伐珠單抗7.5mg/kg聯(lián)合化療,同樣取得不錯(cuò)的療效。但因本文樣本量偏少,可能存在一定的偏倚,待繼續(xù)大量樣本證實(shí);另外,因未統(tǒng)計(jì)OS,因此需繼續(xù)隨訪后得出進(jìn)一步結(jié)論。不過,值得思考的是,在同樣療效的情況下,是否可以減少劑量應(yīng)用,增加安全性的同時(shí),減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。