三氧自體血回輸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的療效及對(duì)IL?1β、IL?6、β?內(nèi)啡肽的影響

賈春秋 王延秀 吳 雪 鄭 凱 薛敏華

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117； 2. 泰安市中心醫(yī)院疼痛科，山東 泰安 271000

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是一種典型的神經(jīng)病理性疼痛，通常將其定義為帶狀皰疹（herpes zoster， HZ）皮疹愈合后持續(xù)1 個(gè)月及以上的疼痛［1］。它是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicellazoster virus， VZV）感染所致的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷［2］，這種病毒會(huì)造成持續(xù)的背根神經(jīng)節(jié)損傷。臨床常見(jiàn)表現(xiàn)為持續(xù)性或間歇性的燒灼感、刺痛或類似電擊樣的疼痛［3］，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年［4］，嚴(yán)重影響患者的正常生活和工作?；卺t(yī)用三氧的理化特性，三氧自體血回輸療法（ozonated autohemotherapy，O3-AHT）可通過(guò)改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而發(fā)揮抗炎及鎮(zhèn)痛作用。本研究擬進(jìn)一步探討在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用O3-AHT治療PHN的鎮(zhèn)痛療效及對(duì)血清白介素-1β（interleukin-6，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血漿β-內(nèi)啡肽的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021 年6 月至2022 年5 月在泰安市中心醫(yī)院疼痛科就診的PHN 患者60 例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表分為常規(guī)治療組（A 組）和聯(lián)合O3-AHT治療組（B組），每組30例。A組給予普瑞巴林、度洛西汀，并于入組第2 天行椎旁神經(jīng)脈沖射頻治療1 次；參考文獻(xiàn)［5］對(duì)B 組進(jìn)行O3-AHT，即在A 組治療的基礎(chǔ)上加用O3-AHT（1次/d，共7 d）。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）HZ 皮疹愈合后，疼痛持續(xù)存在 ≥ 1個(gè)月；（2）VAS評(píng)分 ≥ 4分；（3）血常規(guī)、凝血等化驗(yàn)檢查無(wú)異常；（4）常規(guī)藥物治療后止痛效果不理想；（5）可配合治療并完成隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（蠶豆?。?；（2）毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves ?。?；（3）血小板減少低于50 × 109L-1、嚴(yán)重凝血障礙；（4）嚴(yán)重的不穩(wěn)定性心血管病、急性心肌梗死；（5）急性酒精中毒；（6）大量失血、急性出血、貧血（Hb < 90 g/L）；（7）水電解質(zhì)紊亂；（8）影響血清白介素水平的疾病，如急性感染、自身免疫性疾病、腫瘤、肝炎、艾滋病等；（9）血色素沉著病、接受銅或鐵劑治療的患者；（10）抗凝劑（枸櫞酸鈉）過(guò)敏；（11）妊娠；（12）嚴(yán)重肝、腎功能不全。

1.2 治療方法

藥物治療：普瑞巴林75 mg，每天2次，如疼痛減輕不理想，可增加劑量，單日劑量不超過(guò)600 mg；度洛西汀20 mg，每天2次。

脈沖射頻調(diào)節(jié)治療：囑患者取俯臥位，常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，根據(jù)受累神經(jīng)所在脊髓節(jié)段，分別向上、下延伸一節(jié)段，在B超引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺，對(duì)穿刺部位消毒，鋪無(wú)菌巾，使用利多卡因進(jìn)行局部麻醉，分別于各點(diǎn)行42 ℃ ，600 s脈沖調(diào)節(jié)治療，脈沖調(diào)節(jié)治療后，拔出射頻穿刺針，分別注入消炎鎮(zhèn)痛液（2%利多卡因2 mL+ 甲鈷胺1 mg + 地塞米松棕櫚酸酯4 mg加生理鹽水稀釋至16 mL）5 mL，30%三氧3 mL，觀察30 min。

三氧自體血回輸療法：（1）治療前查看患者血常規(guī)、凝血等檢查結(jié)果，排除操作禁忌；（2）核查患者的基本信息，常規(guī)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)；（3）患者取仰臥位，首選肘正中靜脈。使用一次性專用采血器（加有枸櫞酸鈉抗凝劑）采血100 mL［5，7］，加入100 mL濃度為25 μg/mL的醫(yī)用三氧，充分混勻（無(wú)氣泡，血液變?yōu)轷r紅色）；（4）在20 min之內(nèi)將100 mL三氧化血回輸患者體內(nèi)；（5）拔出輸血針后按壓5 min，留觀15 min；⑥連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

疼痛評(píng)分：采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale， VAS），記錄2組患者治療前、治療第7 天的VAS 評(píng)分；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzymelinked immunosorbent assa，ELISA）檢測(cè)治療前、治療第4天、治療第7天血清中的IL-1β、IL-6水平及血漿β-內(nèi)啡肽水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

兩組患者的性別、年齡、病程、發(fā)病部位比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者一般資料

2.2 2組患者治療前后VAS評(píng)分比較

治療后2 組患者VAS 評(píng)分均下降，B 組低于A組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者治療前后VAS評(píng)分比較（± s）

表2 2組帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者治療前后VAS評(píng)分比較（± s）

注：A 組為常規(guī)治療組，給予普瑞巴林、度洛西汀藥物治療，并行椎旁神經(jīng)脈沖射頻治療1次；B組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用三氧自體血回輸療法；VAS為視覺(jué)模擬評(píng)分。

分組A組B組t P VAS評(píng)分治療前6.13 ± 1.43 6.27 ± 1.46?0.357 0.722治療后1.80 ± 0.77 1.23 ± 0.86 2.705 0.001 t 15.277 16.543 P< 0.001< 0.001

2.3 2 組患者血清中的IL-1β、IL-6 水平及血漿β-內(nèi)啡肽水平的比較

治療后2組患者血清IL-1β、IL-6含量降低，B組低于A組（P< 0.0）；治療后2組患者血漿β-內(nèi)啡肽含量升高，B組高于A組（P< 0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者血清IL-1β、IL-6及血漿β-內(nèi)啡肽水平比較

3 討 論

PHN是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是由VZV感染所致。因其病程長(zhǎng)且頑固，使其成為一種可能困擾患者終生的疼痛性疾病。調(diào)查顯示，中國(guó)HZ 的患病率為7.7%，其中大約有29.8%的HZ患者可發(fā)展成PHN，且HZ 和PHN 的發(fā)病率及患病率均隨年齡的增長(zhǎng)而增加［8］。隨著當(dāng)今生活水平及醫(yī)療水平的提高，越來(lái)越多的人追求舒適化生活，因此緩解PHN患者疼痛，提高其生活質(zhì)量越來(lái)越被重視。

本研究發(fā)現(xiàn)，O3-AHT 聯(lián)合常規(guī)治療PHN 患者可明顯緩解患者疼痛，降低血清IL-1β、IL-6水平，上調(diào)血漿β-內(nèi)啡肽的表達(dá)。

O3-AHT 是將一定濃度氧氣和三氧（O3）混合氣體與等容量的自體血充分混合均勻后，再回輸至患者體內(nèi)的一種治療方法。在本研究中，分別于治療前、后進(jìn)行了VAS評(píng)分統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后A、B 2組患者的VAS評(píng)分均較治療前明顯下降，B組低于A組，說(shuō)明O3-AHT聯(lián)合常規(guī)治療可以明顯減輕PHN患者疼痛。O3-AHT 可能的鎮(zhèn)痛機(jī)制有：（1）血液與醫(yī)用O3混合后，可產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H2O2），H2O2可通過(guò)誘導(dǎo)白細(xì)胞介素、干擾素等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，激活和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，恢復(fù)丘腦調(diào)節(jié)疼痛環(huán)路的功能［9］；（2）O3-AHT可以促進(jìn)紅細(xì)胞代謝［5］，增加機(jī)體組織氧供，進(jìn)而改善受損神經(jīng)、皮膚組織的微循環(huán)，促進(jìn)局部組織的修復(fù)［10］；（3）O3-AHT 使患者產(chǎn)生欣快感，改善其負(fù)面情緒，從而緩解患者疼痛［11］。

研究表明，PHN的發(fā)生與機(jī)體免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)有關(guān)［12］。辛衍代［13］提出，O3可刺激和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。細(xì)胞因子作為免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)［14］，具有多種生物學(xué)功能，在創(chuàng)傷、疼痛、感染等應(yīng)激過(guò)程中發(fā)揮重要作用［15］，亦在神經(jīng)性疼痛的誘導(dǎo)和維持中起著至關(guān)重要的作用。IL-1β主要是由單核-巨噬細(xì)胞分泌的一種強(qiáng)效促炎細(xì)胞因子［16］，在正常生理狀態(tài)下IL-1β 含量很低，病理狀態(tài)時(shí)其含量升高［17］。IL-1β可促進(jìn)傳統(tǒng)致痛物質(zhì)（如5-羥色胺、P物質(zhì)、前列腺素等）的釋放，還可以通過(guò)自分泌和旁分泌的方式促進(jìn)自身的釋放，與致痛物質(zhì)共同發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致疼痛長(zhǎng)期存在［18］。研究表明，在慢性疾病或急性組織損傷期間，IL-1β會(huì)加重組織損傷［19］，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變［20］。張貴和［21］研究發(fā)現(xiàn)，VZV引起的PHN 大鼠模型，脊髓背角中的IL-1β 的表達(dá)顯著增多，引發(fā)中樞敏化和痛覺(jué)過(guò)敏。沈秉正等［17］發(fā)現(xiàn)，帶狀皰疹患者經(jīng)過(guò)抗病毒藥物治療后血清中IL-1β水平均顯著降低。IL-6 主要是由免疫細(xì)胞（如Th2細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞）所分泌的促炎細(xì)胞因子。研究表明，IL-6具有雙相作用，一方面在正常生理?xiàng)l件下的低水平狀態(tài)可以促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育和愈合；另一方面當(dāng)IL-6水平升高時(shí)可引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并刺激炎性細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，引起疼痛［22］。因此，降低其水平可有效抑制中樞痛覺(jué)敏化，從而改善神經(jīng)病理性疼痛［23］。楊曉梅等［24］研究認(rèn)為，IL-6水平升高在形成PHN的過(guò)程中起著不可或缺的作用，因此在治療PHN 的過(guò)程中，IL-6含量的變化在某種意義上來(lái)說(shuō)可以反映治療的有效性及修復(fù)受損神經(jīng)的水平。在本研究中治療后A、B 兩組患者血清IL-6、IL-1β 水平較治療前降低，且B組降低更加明顯（P< 0.05），與治療效果呈負(fù)相關(guān)，這說(shuō)明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用O3-AHT可明顯降低PHN患者血清IL-6、IL-1β的水平。

研究提示，PHN患者存在β-內(nèi)啡肽、P物質(zhì)等多種疼痛介質(zhì)的異常變化［25］。β-內(nèi)啡肽是人體內(nèi)主要的內(nèi)源性阿片肽神經(jīng)遞質(zhì)，可提高疼痛閾值，減輕疼痛，同時(shí)還可以抑制與痛覺(jué)信息傳遞有關(guān)的P物質(zhì)的釋放［26］。研究證實(shí)，PHN患者腦脊液中的β-內(nèi)啡肽含量明顯降低［27］。楊帆等［28］推測(cè)，PHN患者疼痛緩解與β-內(nèi)啡肽的麻醉鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。本研究中，A、B 2 組患者血漿β-內(nèi)啡肽水平均較治療前增高，提示A、B 2組的治療方法可通過(guò)增加β-內(nèi)啡肽的表達(dá)來(lái)緩解患者疼痛，B組較A組變化明顯，提示加用O3-AHT治療PHN優(yōu)于常規(guī)治療。

本研究也有一定的局限性，因在實(shí)際日常診療過(guò)程中，在行O3-AHT 之前，需另外簽署《三氧自體血回輸治療知情同意書》，因此B組在知道自己將進(jìn)行O3-AHT的情況下，可能會(huì)影響VAS評(píng)分；本研究樣本量偏小，未來(lái)將需要進(jìn)一步行大樣本量、多中心的研究來(lái)檢驗(yàn)本方案的可靠性。

綜上所述，O3-AHT聯(lián)合常規(guī)治療可安全有效地緩解PHN 患者疼痛，考慮與降低IL-1β、IL-6 含量，上調(diào)血漿β-內(nèi)啡肽的表達(dá)相關(guān)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突