規(guī)律使用吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β 受體激動劑的成人支氣管哮喘控制現(xiàn)狀及影響因素分析*

馮文玲，李 靜，酈昱琨，顏明智，趙 軍△

（1. 新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830054； 2. 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011）

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎性疾病，常伴有胸悶、氣促、咳嗽、夜間憋醒等癥狀［1］。目前，我國有成年哮喘患者4 570 萬，且患病率不斷升高［2］?！吨夤芟乐沃改希?020 年版）》推薦吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合長效β 受體激動劑（LABA）作為哮喘的主要治療方式［3］。臨床實踐表明，該治療方式可有效減少哮喘急性發(fā)作次數(shù)，降低死亡率，改善肺功能［4］。但全球ICS 聯(lián)合LABA 治療成人支氣管哮喘控制效果并不理想，英國和德國有55%以上的成年患者哮喘未達(dá)到控制水平，中國僅有16.8%達(dá)到完全控制［5-8］。既往研究顯示，吸入劑的使用能力及用藥依從性是影響哮喘控制水平的主要因素。但部分患者盡管規(guī)律服用藥物，仍出現(xiàn)癥狀反復(fù)發(fā)作、肺功能下降的情況，其原因尚不明確［9-11］。隨著針對哮喘患者個體化用藥研究的深入開展，哮喘患者間的個體差異逐漸得到重視，如用藥依從性、疾病自我管理等，但合并慢性疾病、用藥史及反映患者疾病嚴(yán)重程度的基礎(chǔ)肺功能等因素對哮喘控制水平的影響目前尚未見文獻(xiàn)報道。此外，已有研究報道ICS 在哮喘中的治療反應(yīng)與多個基因相關(guān)［12-14］，但已報道基因中部分結(jié)論尚不一致，有的未在成人患者中進(jìn)行研究［15-16］。故本研究中納入規(guī)律服用ICS 聯(lián)合LABA 治療的成年哮喘患者，比較不同控制水平患者的基本信息、基礎(chǔ)肺功能、合并癥及用藥史，探討影響成人支氣管哮喘控制水平的因素；同時，篩選與ICS 抗哮喘機(jī)制相關(guān)的蛋白編碼基因，根據(jù)中國人群具有的潛在突變等位基因頻率的相關(guān)位點(diǎn)，探討相關(guān)基因位點(diǎn)在不同控制水平成人患者中的分布是否有差異，為控制哮喘的發(fā)生與發(fā)展、改善患者的長期預(yù)后及提高其生活質(zhì)量奠定基礎(chǔ)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》［3］診斷為支氣管哮喘；病程不短于3 個月；正確使用吸入劑且規(guī)律服用布地奈德福莫特羅吸入粉劑（Ⅱ）（商品名信必可都保，AstraZeneca AB，進(jìn)口藥注冊證號H20140457，規(guī)格為每吸含布地奈德160μg和富馬酸福莫特羅4.5 μg），每日2 次，每次1 吸，或在布地奈德福莫特羅基礎(chǔ)上短期使用白三烯調(diào)節(jié)劑或緩釋茶堿；急性發(fā)作時使用短效β2受體激動劑或抗膽堿能藥物；聯(lián)合用藥時間不短于3個月。本研究方案通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（批件號為K202103-24），患者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲；無法獲得完整的臨床資料或未進(jìn)行哮喘控制水平評估；合并其他嚴(yán)重臟器疾病及惡性腫瘤；重復(fù)住院。

病例選擇與分組：選取新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科2021年1月至12月收治的成人支氣管哮喘患者226 例，其中男87 例，女139 例。采用哮喘控制測試（ACT）量表評估哮喘控制水平，該量表包括活動受限、呼吸困難頻率、夜間覺醒、使用急救藥物次數(shù)、患者對哮喘控制情況的自我評估5 項內(nèi)容，分值范圍5～25 分，25 分為完全控制，20～24 分為部分控制，≤19 分為未控制。根據(jù)ACT量表評分將患者分為未控制組（72例）和控制組（154例，其中完全控制26例和部分控制128例）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

查閱病歷，收集患者的基本信息、用藥史、合并癥、基礎(chǔ)肺功能信息。1）基本信息包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、過敏史、家族遺傳病史。2）用藥史指規(guī)律使用ICS 聯(lián)合LABA 治療前后1 個月內(nèi)以下藥物的使用。包括H1受體拮抗劑、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、β 受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻滯劑、β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物、喹諾酮類抗菌藥物、他汀類藥物、質(zhì)子泵抑制劑、口服降糖藥、胰島素。3）合并癥包括糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、呼吸道感染、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。?、心律失常、高脂血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）、過敏性鼻炎。4）基礎(chǔ)肺功能指標(biāo)包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量（FVC）、FEV1占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（PEF）。

1.2.2 哮喘相關(guān)基因型檢測

與符合1.1 項下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的226 例患者或家屬溝通，有72 例患者同意被采集2 mL 外周血進(jìn)行相關(guān)基因檢測。本研究中采用競爭性等位基因特異性聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（KASP）對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄蛋白1（GLCCI1）基因rs37973、rs37972 位點(diǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1（CRHR1）基因rs242941、rs1876828位點(diǎn)，核受體亞家族3C 組成員1（NR3C1）基因rs41423247位點(diǎn)，殼多糖酶3 樣蛋白1（CHI3L1）基因rs4950928 位點(diǎn)，T-框蛋白21（TBX21）基因rs2240017、rs9910408 位點(diǎn)基因型進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。計量資料行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，若符合要求以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；若方差不齊，則采用秩和檢驗。采用單因素分析法對相關(guān)因素進(jìn)行篩選，行Logistic多因素分析，計算優(yōu)勢比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響哮喘控制水平的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、吸煙史、NSAIDs 用藥史、鈣通道阻滯劑用藥史、合并慢性阻塞性肺疾病、BMI ≥28 kg/m2及基礎(chǔ)肺功能FEV1，F(xiàn)EV1%pred，PEF，F(xiàn)EV1/FVC水平與哮喘控制水平相關(guān)（P＜0.05）。詳見表1至表4。

表1 兩組患者基本信息與哮喘控制水平單因素分析結(jié)果比較Tab.1 Comparison of the univariate analysis results of the patients' basic information and the asthma control level between the two groups

表2 兩組患者用藥史與哮喘控制水平單因素分析結(jié)果比較［例（%）］Tab.2 Comparison of the univariate analysis results of the patients' medication history and the asthma control level between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者合并癥與哮喘控制水平單因素分析結(jié)果比較［例（%）］Tab.3 Comparison of the univariate analysis results of the patients' comorbidities and the asthma control level between the two groups［case（%）］

表4 兩組患者基礎(chǔ)肺功能與哮喘控制水平單因素分析結(jié)果比較（±s）Tab.4 Comparison of the univariate analysis results of the patients' basic pulmonary function and the asthma control level between the two groups（±s）

表4 兩組患者基礎(chǔ)肺功能與哮喘控制水平單因素分析結(jié)果比較（±s）Tab.4 Comparison of the univariate analysis results of the patients' basic pulmonary function and the asthma control level between the two groups（±s）

_____組別未控制組（n=72）控制組（n=154）t值P值______________FEV1（L/s）__1.90±0.85 2.14±0.77-2.082 0.038_______FEV1%pred___72.86±26.83 80.44±23.36-2.164 0.031_______FVC（L/s）_3.10±0.87 3.22±0.93-0.912 0.363_______FEV1/FVC（%）_59.64±15.94 66.41±12.85-3.408 0.001_______PEF（L/s）4.91±1.84 5.76±2.04-3.012 0.003__

2.2 影響哮喘控制水平的多因素分析

將單因素中具有顯著性的因素納入Logistics 回歸分析模型，結(jié)果顯示，吸煙史、BMI ≥28 kg/m2、NSAIDs用藥史、基礎(chǔ)肺功能PEF 水平是影響哮喘控制水平的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。詳見表5。

表5 哮喘控制水平的多因素Logistics回歸分析結(jié)果Tab.5 Results of the multifactorial Logistics regression analysis of asthma control level

2.3 哮喘相關(guān)基因型頻率比較

經(jīng)ACT 量表評估，參與相關(guān)基因檢測的72 例患者中，50例患者ACT量表評分為20～25分，定義為控制1組；22 例患者ACT 量表評分≤19 分，定義為未控制1 組。上述基因位點(diǎn)在本地區(qū)成人哮喘患者中均存在多態(tài)性，除rs242941 和rs1876828 位點(diǎn)有2 種基因型外，其他位點(diǎn)均包括3 種基因型。兩組患者CRHR1基因rs242941位點(diǎn)基因型頻率比較，未控制1 組TT 型基因頻率顯著高于控制1 組（P＜0.05）；但兩組其他基因位點(diǎn)基因型頻率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表6。

表6 兩組患者基因型頻率比較［例（%）］Tab.6 Comparison of genotypic frequency between the two groups［case（%）］

3 討論

隨著人口老齡化和社會環(huán)境的變化，哮喘的患病率呈逐年上升趨勢。哮喘全球防治創(chuàng)議（GINA）指出，控制哮喘當(dāng)前癥狀的同時降低未來發(fā)作的風(fēng)險是治療哮喘的最終目標(biāo)［17］。雖然哮喘診斷和治療正逐步規(guī)范化，但治療效果尚未達(dá)到GINA 的控制目標(biāo)，合并慢性疾病、用藥史、基礎(chǔ)肺功能及患者治療藥物有關(guān)基因多態(tài)性等是引起藥物治療效果差異的不可忽視的因素。本研究中選取的規(guī)律使用ICS 聯(lián)合LABA 的226 例成人支氣管哮喘患者，其中哮喘控制不良率高達(dá)31.86%，表明即使規(guī)律用藥，哮喘控制水平仍未達(dá)到理想水平。探討影響哮喘控制水平的因素并給予相應(yīng)的干預(yù)措施，有助于提升哮喘的控制水平。本研究中在既往報道的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討了慢性合并癥、用藥史、基礎(chǔ)肺功能及哮喘相關(guān)基因多態(tài)性對哮喘控制水平的影響。結(jié)果顯示，吸煙史、BMI ≥28 kg/m2、NSAIDs 用藥史、基礎(chǔ)肺功能PEF 水平是導(dǎo)致哮喘未控制的獨(dú)立危險因素；CRHR1基因rs242941 位點(diǎn)基因型頻率在控制1 組和未控制1組的差異顯著。

成人哮喘患者的不良生活習(xí)慣是誘發(fā)哮喘和影響哮喘控制水平的重要危險因素之一。煙草煙霧中含多種有毒物質(zhì)，可促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞釋放更多的炎性因子，從而誘發(fā)或加重哮喘［18］。研究發(fā)現(xiàn)，煙草煙霧會降低哮喘患者對ICS 治療的反應(yīng)性，導(dǎo)致藥物療效減弱，使哮喘更難控制［19-21］。本研究結(jié)果顯示吸煙是影響哮喘控制水平的獨(dú)立危險因素，表明吸煙哮喘患者應(yīng)戒煙，以改善哮喘癥狀，提高生活質(zhì)量。此外，肥胖與哮喘的嚴(yán)重程度、更頻繁及更嚴(yán)重的惡化、對哮喘藥物治療的反應(yīng)降低有關(guān)［22］。本研究中將BMI ≥28 kg/ m2的成人患者定義為肥胖患者，結(jié)果顯示，肥胖是影響哮喘控制水平的獨(dú)立危險因素，與既往研究結(jié)論［23-25］一致，提示肥胖是哮喘的獨(dú)立危險因素，不受地區(qū)或年齡的影響，成人哮喘患者應(yīng)嚴(yán)格控制體質(zhì)量。

成人哮喘患者常伴有高血壓、冠心病、糖尿病、慢性支氣管炎等慢性合并癥［26-28］，需同時合用多種藥物進(jìn)行長期治療，但目前關(guān)于慢性合并癥及其相關(guān)治療藥物對哮喘控制的影響尚不明確。本研究結(jié)果顯示，在伴有其他疾病的成人哮喘患者中，合并使用NSAIDs 可能會導(dǎo)致哮喘控制水平較差。NSAIDs 具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，在臨床應(yīng)用廣泛，但其不良反應(yīng)包括誘發(fā)哮喘，這可能與NSAIDs 導(dǎo)致的花生四烯酸的代謝失衡有關(guān)。NSAIDs通過抑制環(huán)氧合酶，使舒張支氣管的前列腺素合成受阻，同時會收縮支氣管，增加黏液分泌的白三烯生成增多，從而導(dǎo)致哮喘或癥狀加重［29-30］。本研究結(jié)果顯示，有哮喘病史的成人患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用NSAIDs藥物，避免哮喘的急性加重，對于因心血管疾病、風(fēng)濕病等其他疾病導(dǎo)致必須服用NSAIDs 的成人哮喘患者，應(yīng)考慮進(jìn)行脫敏治療［31］。

臨床治療哮喘時常用肺功能相關(guān)指標(biāo)來判斷病情的嚴(yán)重程度，國外已有研究發(fā)現(xiàn)，肺功能FEV1%pre 指標(biāo)與未來哮喘發(fā)作相關(guān)［14，32］。本研究結(jié)果顯示，哮喘未控制組的基礎(chǔ)肺功能FEV1，F(xiàn)EV1%pred，F(xiàn)EV1/ FVC，PEF水平均低于哮喘控制組，其中PEF水平是影響哮喘控制水平的獨(dú)立危險因素，提示肺功能較差患者的氣流受限程度嚴(yán)重，治療難度大，愈后差。因此，患有嚴(yán)重哮喘的患者應(yīng)更注重病情的監(jiān)測，以降低未來哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險。

ICS 是控制哮喘癥狀的主要治療藥物，多個基因多態(tài)性與ICS 治療哮喘的肺功能改善情況有關(guān)［15-16，33］。本研究中通過納入與ICS 療效相關(guān)的遺傳因素，比較控制1 組和未控制1 組與ICS 療效相關(guān)基因的分布頻率，發(fā)現(xiàn)CRHR1基因rs242941 位點(diǎn)變異與哮喘控制不佳相關(guān)。CRHR1基因是調(diào)節(jié)內(nèi)源性皮質(zhì)激素在應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生抗炎作用的關(guān)鍵組成，該基因的變異可通過影響內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌水平來改變對ICS 的反應(yīng)，這與文獻(xiàn)［15，34-35］的研究結(jié)果一致。

但本研究還存在如下局限性。1）納入對象均使用同種藥物和劑量的治療方案，未考慮到其他藥品種類和劑量對哮喘控制的影響；2）進(jìn)行基因檢測的成人患者數(shù)量有限，未發(fā)現(xiàn)其他已報道的基因位點(diǎn)與哮喘控制性的相關(guān)性，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究；3）由于資源有限，本研究中對成人哮喘患者的控制情況僅通過主觀性較強(qiáng)的ACT 量表進(jìn)行評估，而未與客觀指標(biāo)肺功能聯(lián)合評估控制水平，可能導(dǎo)致控制水平評估結(jié)果不夠準(zhǔn)確。

綜上所述，在規(guī)律使用ICS 聯(lián)合LABA 治療哮喘的成人患者中，哮喘的控制水平受多種因素的影響，臨床治療中應(yīng)多考慮患者吸煙、BMI ≥28 kg/m2、基礎(chǔ)肺功能、合并癥相關(guān)藥物的使用及遺傳因素的影響，根據(jù)不同成人哮喘患者的不同情況制訂個體化治療方案，以提升其哮喘控制水平和生活質(zhì)量。