柴貝止癇湯聯(lián)合抗癲癇藥物治療癲癇療效的Meta分析

徐薇薇,王 瑩,王蘇妹,劉金民

癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,全世界范圍內(nèi)大約有7 000萬例癲癇病人[1],我國的活動性癲癇病人約有600萬例,每年新發(fā)癲癇病人約40萬例[2]。癲癇的發(fā)生嚴重影響病人的生活質(zhì)量,并給家庭和社會都造成了沉重的負擔(dān)。目前癲癇的治療主要包括藥物、手術(shù)、神經(jīng)調(diào)節(jié)和飲食療法等,其中應(yīng)用藥物治療最為廣泛。常規(guī)抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs,AEDs)可以使多達2/3的癲癇病人得到控制,但是AEDs的應(yīng)用并不能改變病人的長期預(yù)后[1],且有1/3的癲癇病人即使應(yīng)用AEDs仍無法得到有效控制[3]。而中醫(yī)藥治療癲癇在我國古代醫(yī)學(xué)文獻中多有記載,大量的研究亦表明中醫(yī)藥治療癲癇具有多靶點、多途徑的調(diào)節(jié)作用。目前中藥多以添加治療的方式參與癲癇的臨床治療,并顯示出其獨特的臨床療效,可作為癲癇療法的新方向。

柴貝止癇湯是根據(jù)古方柴胡龍骨牡蠣湯與定癇丸加減而成,經(jīng)過長期的臨床試驗已證實柴貝止癇湯聯(lián)合常規(guī)AEDs在緩解癲癇發(fā)作方面具有較好的療效,且已在細胞分子水平方面加以驗證。但是目前尚未有柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs治療癲癇的系統(tǒng)性評價。因此,本研究對應(yīng)用柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs治療癲癇的隨機對照試驗進行系統(tǒng)性評價,評估柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs治療癲癇的臨床療效,以期為臨床治療癲癇提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、MedLine、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國臨床試驗注冊中心(ChiCRT)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2021年12月。中文檢索策略為:“柴貝止癇湯”并且“癲癇”或“癇證”或“癇病”或“柴貝止癇顆粒”并且“癲癇”或“癇證”或“癇病”。英文檢索策略為:(("epilepsy"[MeSH])OR(((((((((((epilepsies)OR(seizure disorder))OR(seizure disorders))OR(awakening epilepsy))OR(epilepsy, awakening))OR(epilepsy, cryptogenic))OR(cryptogenic epilepsies))OR(cryptogenic epilepsy))OR(epilepsies, cryptogenic))OR(aura))OR(auras)))AND(Chaibei Zhixian Decoction)。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 以柴貝止癇湯或柴貝止癇顆粒聯(lián)合AEDs治療癲癇的隨機對照試驗,并且為公開發(fā)表的文獻。

1.2.2 研究對象 符合公認的癲癇診斷標準的病人,不限年齡、性別、類型等。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗組采用柴貝止癇湯或柴貝止癇顆粒聯(lián)合AEDs治療,對照組采用常規(guī)AEDs治療。

1.3 排除標準 ①重復(fù)發(fā)表或病例資料重復(fù)的文獻;②病例總數(shù)小于40例的文獻;③結(jié)局指標不符合研究范圍;④組間基線不一致。

1.4 結(jié)局指標 臨床有效率、中醫(yī)證候改善程度、中醫(yī)癥狀積分、腦電圖改善程度。

1.5 資料提取 由2名研究者根據(jù)納入及排除標準進行文獻篩選及納入,意見不一致時由小組討論決定。

1.6 質(zhì)量評價標準 根據(jù)Cochrane協(xié)作組偏倚風(fēng)險評估工具,由2名研究者獨立對納入文獻的偏倚風(fēng)險進行評估,意見不同時進行討論決定。偏倚風(fēng)險評估分別從隨機序列產(chǎn)生、分配方案隱藏、研究者和受試者是否采用盲法、研究結(jié)局評價是否采用盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚7個條目進行評估。使用綠色、黃色、紅色與“+”“-”“?”符號分別表示“低風(fēng)險偏倚”“高風(fēng)險偏倚”和“不清楚”,對納入的文獻進行評價。采用漏斗圖對臨床有效率指標進行發(fā)表偏倚評估,使用RevMan 5.4.1以及Stata 12進行相關(guān)操作。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用I2及異質(zhì)性檢驗P值反映,當I2≥50%且P≤0.1時,認為研究間具有異質(zhì)性,同時采用拉貝圖及星狀圖進行進一步檢驗,采用敏感性分析探討異質(zhì)性來源,若無法確定異質(zhì)性來源時,采用隨機效應(yīng)模型對文獻進行統(tǒng)計分析。當I2<50%且P>0.1時,認為研究間不具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型對文獻進行統(tǒng)計分析。等級資料采用相對危險度(relative risk,RR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,定量資料采用標準化均方差(SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,區(qū)間估計均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示,效應(yīng)量的檢驗水準均為α=0.05。應(yīng)用RevMan 5.4.1以及Stata 12軟件完成統(tǒng)計過程。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻116篇,根據(jù)納入及排除標準,最后納入符合條件的文獻7篇。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評估各條目的占比統(tǒng)計圖

圖3 納入文獻各條目評估情況統(tǒng)計圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入符合標準的文獻7篇,涉及病人555例,其中試驗組275例,對照組280例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 所有納入研究均采用隨機對照方法,其中2篇明確說明采用隨機數(shù)字表法,5篇未說明具體的隨機方法。1篇采用盲法,其余文獻均未說明盲法。對納入研究的方法質(zhì)量學(xué)進行評估,所有納入文獻均進行改良Jadad量表評分,其中有2篇文獻為高質(zhì)量,5篇文獻為低質(zhì)量,詳見表2。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量的改良Jadad量表評價 單位:分

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率

2.4.1.1 異質(zhì)性檢驗及敏感性分析 本研究納入文獻中有6篇文獻結(jié)局指標涉及臨床有效率,因此對該6篇文獻進行合并分析。采用RevMan 5.4.1軟件進行異質(zhì)性檢驗,結(jié)果提示I2=71%>50%,Q檢驗P<0.1,說明本研究所納入研究之間具有異質(zhì)性,進一步考察拉貝圖和星狀圖,提示有1篇文獻存在異質(zhì)性的可能性較強,詳見圖4、圖5。通過敏感性分析發(fā)現(xiàn),靳楠楠[6]研究對異質(zhì)性影響較大,去掉該研究后,Meta分析合并效應(yīng)量變化較大,詳見圖6。

圖4 異質(zhì)性檢驗拉貝圖

圖5 異質(zhì)性檢驗星狀圖

圖6 敏感性分析結(jié)果

2.4.1.2 Meta分析 根據(jù)上述異質(zhì)性檢驗及敏感性分析結(jié)果,去掉靳楠楠[6]后再次進行異質(zhì)性檢驗,結(jié)果顯示5篇[4-5,7-9]文獻的異質(zhì)性較小(I2=43%,P=0.14),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗組臨床有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.49,95%CI(1.29,1.72),P<0.000 01],提示柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs治療癲癇的臨床療效優(yōu)于單用AEDs。詳見圖7。

圖7 兩組臨床有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 中醫(yī)證候療效 有3篇[7,9-10]文獻報道了中醫(yī)證候改善率,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示所納入文獻異質(zhì)性較小(I2=0%,P=0.38),采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組中醫(yī)證候改善率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=4.94,95%CI(2.80,8.71),P<0.000 01],提示柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs對癲癇病人的中醫(yī)證候改善率優(yōu)于單用AEDs。詳見圖8。

圖8 兩組中醫(yī)證候療效比較的Meta分析森林圖

2.4.3 中醫(yī)癥狀積分 有2篇[5,9]文獻報道了中醫(yī)癥狀積分情況,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示所納入文獻異質(zhì)性較小(I2=0%,P>0.1),采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組中醫(yī)癥狀積分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.55,95%CI(-1.96,-1.13),P<0.000 01],提示柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs在改善癲癇病人中醫(yī)癥狀積分方面優(yōu)于單用AEDs。

2.4.4 腦電圖改善程度 有2篇[7-8]文獻報道了腦電圖改善程度情況,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示所納入文獻異質(zhì)性較小(I2=0%,P>0.1),采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組腦電圖改善程度優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.72,95%CI(1.17,2.53),P=0.006],提示柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs對癲癇病人腦電圖改善程度優(yōu)于單用AEDs。

2.5 發(fā)表偏倚分析 針對臨床有效率結(jié)局指標繪制漏斗圖,考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚,結(jié)果提示漏斗圖不對稱,說明可能存在發(fā)表偏倚。采用Egger法和Begg法進行發(fā)表偏倚量化檢測,Begg法檢驗結(jié)果顯示Pr=0.027<0.05,Egger法檢驗結(jié)果顯示Pr=0.007< 0.05。說明本研究納入的文獻存在一定的發(fā)表偏倚。通過剪補法進行處理,剪補后漏斗圖見圖9。剪補后漏斗圖中正方形的兩個點表示未來需要納入的文獻的效應(yīng)量情況。剪補法結(jié)果中固定效應(yīng)模型[RR=1.392,95%CI(1.218,1.590),P<0.05]和隨機效應(yīng)模型[RR=1.324,95%CI(1.095,1.600),P<0.05],提示合并后的效應(yīng)量仍然具有統(tǒng)計學(xué)意義,說明雖然可能存在一定的發(fā)表偏倚,但本研究結(jié)果的穩(wěn)定性和穩(wěn)健性仍較好。

圖9 剪補后漏斗圖

2.6 安全性分析 所納入文獻中有6篇均提到了不良反應(yīng)情況,其中試驗組有8例發(fā)生不良事件,對照組有5例發(fā)生不良事件。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討 論

癲癇是一種常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是由大腦神經(jīng)元異常放電引起的短暫性大腦功能失調(diào)綜合征,其以反復(fù)出現(xiàn)運動、感覺、精神、意識方面障礙為特征,多數(shù)癲癇病人需要長期治療甚至終生接受治療[11]。癲癇的反復(fù)發(fā)作對病人的心理和精神都有著極大的影響,顯著降低個人、家庭和社會生活質(zhì)量[12-13]。有研究顯示,癲癇病人的自殺未遂風(fēng)險為非癲癇病人的2.06倍[14],其死亡率也是一般人群的2～3倍[15]。癲癇病人還常合并睡眠障礙、頭痛、焦慮和抑郁[16]。據(jù)報道,青少年癲癇病人抑郁的患病率為10%～30%[17]。癲癇也會增加其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的風(fēng)險,癲癇病人發(fā)生認知功能下降的風(fēng)險為2.5倍,阿爾茨海默病的風(fēng)險為1.6倍,血管性癡呆的風(fēng)險為3.1倍[18]。

目前,癲癇的治療仍以藥物為主,包括經(jīng)典AEDs(丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉等)、新型AEDs(左乙拉西坦、托吡酯、加巴噴丁、奧卡西平、拉莫三嗪等),大部分病人接受合理規(guī)范的AEDs治療均可得到控制。其中丙戊酸鹽是單一療法和聯(lián)合療法中最常用的治療癲癇藥物[19]?？R西平和苯妥英鈉在局灶性發(fā)作或全身發(fā)作的有效性、癲癇復(fù)發(fā)和癲癇發(fā)作緩解方面療效相當[20]?？R西平是目前美國和歐洲用于癲癇發(fā)作的一線治療藥物,苯妥英鈉雖具有一定的不良反應(yīng),但其成本低廉,因此,仍普遍用于中低收入國家。隨著經(jīng)典AEDs的廣泛使用,其不良反應(yīng)也越來越受到重視。研究顯示,丙戊酸鈉可能會影響癲癇病人的骨骼健康狀況和維生素D的充足性[21],且長期應(yīng)用丙戊酸鈉可能會降低癲癇病人的認知功能水平[22]。因此,現(xiàn)在越來越多的學(xué)者推薦副作用和藥物相互作用較少的新型AEDs。如左乙拉西坦已代替丙戊酸鈉成為兒科癲癇病人最常用的抗癲癇藥物[23],因其具有良好的耐受性,也被廣泛用于治療各種類型的癲癇發(fā)作。托吡酯作為一種新型的廣譜抗癲癇藥物,也被用于多種類型的部分性發(fā)作和全身性發(fā)作[24]。但是這些藥物依然面臨著不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險,如托吡酯最突出的不良反應(yīng)是認知功能障礙,尤其是表達性言語和言語記憶方面的問題[25]。左乙拉西坦常見的副作用是嗜睡、乏力、頭暈、情緒變化、腎功能不全和血小板減少等,最近亦有報道,左乙拉西坦給藥后可引起肌酸磷酸激酶濃度增加或橫紋肌溶解[26]。亦有研究顯示,長期使用AEDs會促進癲癇病人動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[27]。此外,部分病人因長期、反復(fù)服用AEDs使其對藥物的敏感性下降、治療依從性降低,進而導(dǎo)致癲癇控制情況不如預(yù)期。因此,探求癲癇替代或補充療法成為新的研究熱點。

癲癇在中醫(yī)領(lǐng)域中被稱之為“癇病”“癇證”“羊癇風(fēng)”等,多認為其由先天不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等因素導(dǎo)致風(fēng)、火、痰、瘀蒙蔽心竅,致氣血逆亂、神機失控而發(fā)病?！秲?nèi)經(jīng)》曰:“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”,因此認為癲癇的病機與肝密切相關(guān),治療多從平肝息風(fēng)、疏肝化痰、補益肝腎等方面入手,常用方劑有天麻鉤藤飲[28]、安神定癇顆粒劑[29]、柴胡加龍骨牡蠣湯合愈癇丸[30]、柴貝止癇湯[31]等。亦有學(xué)者從水飲角度辨治癲癇,認為癲癇發(fā)病時特征性的口吐涎沫、抽搐以及癲癇發(fā)作前期眩暈、胸悶等癥狀,均提示體內(nèi)有水飲存在,治療可用五苓散、苓桂棗甘湯溫陽化飲、降逆平?jīng)_[32]。也有學(xué)者倡導(dǎo)從少陽治療癲癇,認為手少陽三焦經(jīng)及足少陽膽經(jīng)對氣血津液具有調(diào)控作用,若少陽失常,可導(dǎo)致風(fēng)、火、痰、瘀等病理因素的產(chǎn)生,進而引起癲癇的發(fā)生,在治療上常采用小柴胡湯、柴胡桂枝湯、柴胡加龍骨牡蠣湯等,以和解少陽、通調(diào)三焦[33]。

中醫(yī)素有“百病皆由痰作祟”之說,古籍中亦多記載癇證多由痰邪壅塞、迷閉孔竅所致。氣郁又為痰邪滋生之原,氣機升降失調(diào)可影響機體內(nèi)部代謝運化障礙,津液不能正常輸布,故而釀成痰邪。癲癇長期的反復(fù)發(fā)作又會造成病人各種心理情緒問題,加重氣郁。因此,痰結(jié)與氣郁為致癇之本,故治療當以理氣化痰為主。尤其是難治性癲癇的證候表現(xiàn)最以肝郁氣滯、風(fēng)痰閉竅為突出[34]。柴貝止癇湯是在《傷寒論》柴胡加龍骨牡蠣湯及《醫(yī)學(xué)心悟》定癇丸的基礎(chǔ)上,結(jié)合劉金民教授多年的臨床經(jīng)驗,并得到王永炎院士和任繼學(xué)名老中醫(yī)的指導(dǎo)、完善,最終加減化裁而成。在此基礎(chǔ)上,根據(jù)病人病情及證候變化加減施治。方中柴胡疏肝解郁為君藥,天麻息風(fēng)止痙、平肝潛陽,浙貝母清熱化痰散結(jié),半夏燥濕化痰,與天麻共用以息風(fēng)止痙、化痰散結(jié),牡蠣息風(fēng)止痙、軟堅散結(jié),地龍息風(fēng)定驚通絡(luò),與天麻、牡蠣共奏息風(fēng)止痙之功,石菖蒲醒神開竅、寧心安神,引諸藥入腦竅,全方共奏疏肝理氣、化痰息風(fēng)、醒神開竅之功[10]。目前,針對柴貝止癇湯治療癲癇、難治性癲癇已進行了一系列研究,結(jié)果也證實該方在治療癲癇,尤其是難治性癲癇時療效明確,能夠顯著降低病人的癲癇發(fā)作頻次、中醫(yī)癥狀積分,改善病人焦慮、抑郁癥狀,提高病人的生活質(zhì)量。相關(guān)的動物實驗也表明,柴貝止癇湯可通過下調(diào)P-糖蛋白(P-gp)表達以改善難治性癲癇的耐藥性[35]。另外, 柴貝止癇湯也可以改善大鼠海馬組織病理損傷,下調(diào)P-糖蛋白蛋白表達,進而在行為學(xué)上顯著改善大鼠的學(xué)習(xí)能力及空間記憶能力[36]。本研究收集柴貝止癇湯或柴貝止癇顆粒聯(lián)合AEDs治療癲癇或難治性癲癇的臨床隨機對照試驗,以系統(tǒng)評價其治療癲癇的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn),柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs治療癲癇的臨床有效率、中醫(yī)證候改善率、中醫(yī)癥狀積分以及腦電圖改善程度均優(yōu)于單用AEDs。

本研究為臨床提供了一定的參考依據(jù),但是同時也存在一定的局限性。在進行臨床有效率合并分析時發(fā)現(xiàn)所納入的文獻存在發(fā)表偏倚,考慮偏倚來源可能為:①所納入的文獻數(shù)量較少;②納入的文獻質(zhì)量一般,篇數(shù)較少,總樣本量偏小;③納入的文獻均為中文文獻,可能存在一定偏倚。

本研究結(jié)果提示柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs治療癲癇在臨床療效等多方面均優(yōu)于單獨使用AEDs。臨床試驗中需設(shè)計更嚴謹?shù)闹委煼桨负烷L期隨訪,為評估柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs治療癲癇的臨床療效提供更多高質(zhì)量的依據(jù)。