基底節(jié)區(qū)大量擴(kuò)大血管周?chē)g隙病人血清炎性因子水平變化及危險(xiǎn)因素分析

郝 光,王 剛,仲婷婷,常 青,薛 茜,鄒玉安

擴(kuò)大血管周?chē)g隙(enlarged perivascular space,EPVS)定義為環(huán)繞在顱內(nèi)靜脈、小靜脈、動(dòng)脈和小動(dòng)脈等血管周?chē)囊后w空間擴(kuò)大的病理狀態(tài),基底節(jié)區(qū)為EPVS發(fā)生的主要部位。近年來(lái),越來(lái)越多研究證實(shí),基底節(jié)區(qū)EPVS與神經(jīng)退行性改變,包括神經(jīng)功能損害和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生息息相關(guān),且與腦梗死、腦出血的發(fā)生有密切聯(lián)系[1-2]。既往多項(xiàng)研究表明,神經(jīng)退行性改變發(fā)病機(jī)制之一為炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷,基底節(jié)區(qū)EPVS發(fā)生的可能與血源性細(xì)胞被動(dòng)進(jìn)入腦的渠道,引起或者加重炎癥反應(yīng)有關(guān)[3-5]。但目前基底節(jié)區(qū)大量EPVS病人血清炎性因子指標(biāo)變化報(bào)道極少,相關(guān)機(jī)制尚未得到證實(shí),探究基底節(jié)區(qū)大量EPVS病人血清炎性因子水平變化及基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素,可為明確基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生機(jī)制,制定預(yù)防方案提供依據(jù)。基于此,本研究選擇基底節(jié)區(qū)大量EPVS病人102例作為研究對(duì)象,旨在分析基底節(jié)區(qū)大量EPVS病人血清炎性因子水平變化及危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2019年3月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并經(jīng)頭顱核磁共振成像(MRI)檢查發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)大量EPVS的102例病人作為EPVS組,選擇同期102名健康者作為健康對(duì)照組,回顧性收集其臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):基底節(jié)區(qū)大量EPVS診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為《中國(guó)腦血管病影像應(yīng)用指南2019》[6]中基底節(jié)區(qū)大量EPVS定義為EPVS數(shù)目過(guò)多無(wú)法統(tǒng)計(jì)或超過(guò)40個(gè)以上形成“篩孔”樣者;年齡>18歲;具有完整的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn):合并急性期腦出血、急性期蛛網(wǎng)膜下隙出血者;合并神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病包括血管性癡呆、阿爾茨海默病等;合并動(dòng)脈夾層、煙霧病、肌纖維營(yíng)養(yǎng)不良等血管病變證據(jù)者;合并多發(fā)性硬化、遺傳變性疾病、中毒導(dǎo)致腦白質(zhì)病變嚴(yán)重者;合并肝腎功能衰竭者;既往有大血管閉塞致大面積腦梗死病史及病灶表現(xiàn)者等。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 頭顱MRI 使用BrivoMR355型1.5T MRI儀(美國(guó)GE公司),掃描序列包括軸位T1加權(quán)成像(T1WI)、T2加權(quán)成像(T2WI)序列、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(T2FLAIR)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)序列,矢狀位T1WI,層厚5 mm,間隔1.5 mm,矩陣192×256,視野20～24 cm,激勵(lì)次數(shù)為2次。

1.2.2 血清炎性因子水平 抽取研究對(duì)象檢查當(dāng)日的外周靜脈血5 mL,對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理,離心半徑為13.5 cm,離心轉(zhuǎn)速為3 000 r/min,離心時(shí)間為10 min,分離得到血清后,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清中白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及C反應(yīng)蛋白(CRP)表達(dá)水平,試劑盒由踏石生物科技(蘇州)有限公司提供。

1.2.3 資料收集 根據(jù)本院電子病歷系統(tǒng)收集兩組一般資料,包括年齡、性別、吸煙史(連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月)、飲酒史(男性或女性飲酒>20 g或每次飲酒10 g,每周飲酒≥2次,時(shí)間≥1年)、糖尿病病史、高血壓病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)。通過(guò)SC-5290CRP型全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀(深圳開(kāi)立生物醫(yī)療科技股份有限公司)檢測(cè)WBC水平;通過(guò)AU400型全自動(dòng)生化分析儀(深圳市海拓華擎生物科技有限公司)檢測(cè)血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平;通過(guò)高效液相離子交換層析法檢測(cè)HbA1c水平(美國(guó)賽默飛公司);通過(guò)ELISA檢測(cè)血清FPG、Hcy、Scr、UA水平,試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基底節(jié)區(qū)大量EPVS影像表現(xiàn)特點(diǎn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 基底節(jié)區(qū)大量EPVS確診的MRI影像學(xué)特征為基底節(jié)下部明顯擴(kuò)大,T2WI為高信號(hào),T1WI、T2FLAIR為低信號(hào),血管周?chē)g隙直徑≥1 mm,多穿過(guò)腦部半球白質(zhì)呈向心性走行者為基底節(jié)下部明顯擴(kuò)大。計(jì)算基底節(jié)受累最嚴(yán)重層面的一側(cè)半球的基底節(jié)區(qū)EPVS情況,參照文獻(xiàn)[7]進(jìn)行EPVS分級(jí),1級(jí):EPVS直徑<2 mm;2級(jí):EPVS直徑2～3 mm;3級(jí):EPVS直徑>3 mm。

1.3.2 血清炎性因子水平變化 比較EPVS組及健康對(duì)照組血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平。

1.3.3 危險(xiǎn)因素分析 通過(guò)單因素分析比較EPVS組、健康對(duì)照組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病病史、高血壓病史、WBC、TG、TC、HbA1c、FPG、HDL-C、LDL-C、Scr、UA等,再通過(guò)多因素Logistic回歸分析法分析基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1 基底節(jié)區(qū)大量EPVS分級(jí) 基底節(jié)區(qū)大量EPVS病人中1級(jí)22例(21.57%),2級(jí)36例(35.29%),3級(jí)44例(43.14%)。

2.2 兩組血清炎性因子水平比較 EPVS組血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平高于健康對(duì)照組(P<0.001)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組血清炎性因子水平比較

2.3 基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的影響因素分析

2.3.1 基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的單因素分析 EPVS組、健康對(duì)照組吸煙史、高血壓病史、血清UA水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的單因素分析

2.3.2 基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的多因素Logistic分析 以單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量,基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生情況作為因變量。多因素Logistic分析結(jié)果顯示,血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平升高及合并吸煙史、合并高血壓病史為基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR值分別為1.881,2.020,2.065,2.413,3.939,4.740,P均<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的多因素Logistic分析

3 討 論

基底節(jié)區(qū)大量EPVS結(jié)構(gòu)中的外界是神經(jīng)膠質(zhì)界膜,內(nèi)界是血管外層,是腦組織間液排出的主要通道,既往研究多認(rèn)為其很少導(dǎo)致腦組織損害[8-9],并未引起學(xué)界重視。近年來(lái),隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松等腦部器質(zhì)性疾病發(fā)病機(jī)制研究的深入,基底節(jié)區(qū)大量EPVS在其發(fā)病中的意義逐漸被認(rèn)知,也成為腦小血管病相關(guān)性頭暈、急性缺血性腦卒中病人認(rèn)知功能以及腦淀粉樣血管病診斷的重要標(biāo)準(zhǔn),但目前其形成機(jī)制仍然不明[10-12]。本研究結(jié)果顯示,基底節(jié)區(qū)大量EPVS病人1級(jí)22例,2級(jí)36例,3級(jí)44例,提示基底節(jié)區(qū)大量EPVS病人病情分級(jí)進(jìn)展迅速,以3級(jí)為主,臨床亟須進(jìn)行其發(fā)病機(jī)制、診治標(biāo)準(zhǔn)的完善工作。

炎癥反應(yīng)為多種腦組織退行性疾病的病理基礎(chǔ),IL-1可誘導(dǎo)黏附分子表達(dá),募集白細(xì)胞到組織損傷部位,IL-6可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的增殖分化,刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白,TNF-α則是免疫炎癥反應(yīng)的最初啟動(dòng)者,CRP在肝臟內(nèi)合成,為炎癥免疫反應(yīng)的急性期蛋白,IL-6對(duì)其合成具有促進(jìn)作用,均為臨床常見(jiàn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)因子,可能是血管白質(zhì)損傷外周生物標(biāo)志物[13-14]。生理狀態(tài)下,免疫細(xì)胞通過(guò)腦血管運(yùn)輸?shù)酱竽X組織的作用會(huì)受到限制,但炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷可導(dǎo)致腦組織中血管壁通透性增加,大腦的免疫豁免發(fā)生顯著變化,使血漿物質(zhì)滲漏到血管壁和血管周?chē)M織,形成基底節(jié)區(qū)大量EPVS;同時(shí)腦組織血管周?chē)g隙內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變,可釋放促炎細(xì)胞因子,使IL-1、IL-6、TNF-α、CRP和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng),進(jìn)而誘導(dǎo)血管壁和血管周?chē)M織纖維化甚至閉塞,損害血管擴(kuò)張和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致神經(jīng)血管耦合調(diào)控機(jī)制功能障礙,最終形成基底節(jié)區(qū)大量EPVS[15-16]。本研究結(jié)果顯示,EPVS組血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平高于健康對(duì)照組,且多因素Logistic分析結(jié)果顯示,血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平升高為基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素,提示EPVS的發(fā)生機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)加劇存在聯(lián)系,血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平可能作為基底節(jié)區(qū)大量EPVS預(yù)防治療的靶點(diǎn)。

此外,本研究多因素Logistic分析結(jié)果還顯示,合并吸煙史、合并高血壓病史為基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。既往研究證明,合并吸煙史為腦梗死、腦出血等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,合并吸煙史病人攝入多環(huán)芳烴、尼古丁、一氧化碳、焦油等成分,可增加機(jī)體氧化應(yīng)激損傷,增加血管內(nèi)皮功能障礙,提高血液中的脂質(zhì)及纖維蛋白原含量,最終誘導(dǎo)腦梗死、腦出血的發(fā)生[17-18],與本研究中合并吸煙史為基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素相互印證。合并高血壓病史病人長(zhǎng)期血壓升高,一方面,可導(dǎo)致腦內(nèi)小動(dòng)脈的血管阻力增加,同時(shí)增加對(duì)血管壁的壓力,導(dǎo)致動(dòng)靜脈通透性增加,提高腦小血管內(nèi)皮功能紊亂,可誘導(dǎo)血腦屏障滲漏,從而使組織間液漏出增多,形成基底節(jié)區(qū)大量EPVS[19];另一方面,可使甚至引起血漿蛋白等分子外滲進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),并誘導(dǎo)局部動(dòng)靜脈出現(xiàn)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞被破壞,減少了腦組織的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),打亂大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境,增加組織間液,形成基底節(jié)區(qū)大量EPVS[20]。

綜上所述,基底節(jié)區(qū)大量EPVS病人病情分級(jí)進(jìn)展迅速,以3級(jí)為主,血清炎性因子水平升高,可能作為基底節(jié)區(qū)大量EPVS預(yù)防治療的靶點(diǎn),血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平升高、合并吸煙史、合并高血壓病史為基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素,臨床可根據(jù)以上因素對(duì)其進(jìn)行干預(yù)。本研究的樣本量有限,且為單中心研究,基底節(jié)區(qū)大量EPVS發(fā)生的影響因素及分子生物學(xué)機(jī)制,仍有待進(jìn)一步大樣本量、多中心研究予以驗(yàn)證。