DNA斷了，怎么辦

袁越

基因是生命的藍圖，其重要性不言而喻。基因信息儲存在DNA 分子當中，這種分子非常長，復(fù)制起來很麻煩，經(jīng)常會出錯。好在細胞核內(nèi)有一套高效的糾錯機制，能夠修復(fù)絕大部分復(fù)制錯誤。但這套糾錯機制太過復(fù)雜，難免會有少量漏網(wǎng)之魚，這就是基因突變的主要來源。

基因突變的另一個來源是自然環(huán)境中的放射線，細胞新陳代謝過程中產(chǎn)生的自由基，以及某些有毒化學(xué)分子，它們會打斷DNA 鏈條，形成一個個斷點。據(jù)統(tǒng)計，一個成年人的體細胞每天都會發(fā)生10～50 次DNA 斷點事件。

這樣算下來，成年人的身體內(nèi)平均每分鐘就會產(chǎn)生大約100 萬個DNA 斷點。要不是因為人體細胞具備超強的斷點修復(fù)能力，人類恐怕連一分鐘都活不下去。

同理，人體的這套DNA 斷點修復(fù)機制也相當復(fù)雜，同樣難免出錯，其結(jié)果就是基因突變。如果某個基因突變改變了蛋白質(zhì)的性質(zhì)，就會影響到細胞的正常生理功能，最終的結(jié)果就是死亡。事實上，這就是放療和化療的基本原理。

眾所周知，癌細胞本質(zhì)上就是失控的體細胞，它們在很多方面都和我們體內(nèi)的其他正常細胞一樣。兩者最大的不同就是癌細胞分裂速度快，其DNA 幾乎每時每刻都在進行復(fù)制，遠比正常的體細胞要頻繁得多。放療和化療雖然技術(shù)路線不同，但目的是一樣的，都是通過增加DNA 斷點來干擾DNA 的復(fù)制過程，從而選擇性地殺死癌細胞。

這套邏輯看上去很有道理，但實際效果卻并不盡如人意，因為癌細胞掌握了一種“秘密武器”，總是能從醫(yī)生們布下的天羅地網(wǎng)中僥幸逃生。比如肝細胞癌，這是一種很常見的原發(fā)性肝癌，其預(yù)后非常差，似乎癌細胞學(xué)會了如何高效地修補DNA 斷點，無論是化療還是放療，都拿它沒辦法。

科學(xué)家們從這些肝癌病人體內(nèi)分離出了癌細胞，從中發(fā)現(xiàn)了一種名為尼克的RNA 分子。這種分子并不參與蛋白質(zhì)的合成，也沒有任何其他已知的功能，但越是能抗化療和放療的癌細胞，尼克的含量就越高，似乎這種RNA分子就是癌細胞的“秘密武器”?？上б驗榧夹g(shù)水平的限制，科學(xué)家們一直沒能找出尼克的抗藥機理，不知道它究竟是如何起作用的。

為了解開這個謎團，來自西班牙國家癌癥中心等3 家機構(gòu)的研究人員通力合作，利用最新的納米技術(shù)，終于發(fā)現(xiàn)了其中的秘密，相關(guān)論文發(fā)表在2023 年1 月31 日出版的《細胞報道》雜志上。

研究人員先是制造出了一個納米級的磁力珠子，將其連接在雙鏈DNA 斷點的一端，然后又設(shè)計了一個帶有磁力的納米鑷子，拽住雙鏈DNA 的另一端往外拉，通過測量磁力的變化，就可以知道兩個DNA 斷點之間到底是相連的還是斷開的，以及連接的強度到底有多大。

研究人員利用這套精密的技術(shù)測量了DNA 斷點在有尼克存在和沒有尼克存在這兩種情況下的連接強度，發(fā)現(xiàn)尼克分子似乎具有某種黏合力，能夠?qū)蓚€DNA 斷點連接在一起，并能保持這種黏合狀態(tài)達幾分鐘之久，就像用訂書釘把兩個斷點釘住了一樣。DNA 斷點修復(fù)需要一組酶的共同參與，整個過程需要一定的時間才能完成。尼克分子的存在為DNA 修復(fù)酶爭取到了寶貴的時間，這就是這種RNA 分子能夠成為癌細胞的“秘密武器”的原因。

接下來，研究人員用藥物將體外培養(yǎng)的肝癌細胞中的尼克分子盡數(shù)除去，果然這些癌細胞對放療更加敏感了。

科學(xué)家們希望能盡快開展人體實驗，看看這個方法能否對肝癌的治療提供一些幫助。

值得一提的是，尼克分子和細胞中的其他RNA 分子一樣，都是轉(zhuǎn)錄自DNA 模板。

但尼克分子的模板不是基因，而是此前一直被認為毫無用處的“垃圾DNA”。人類基因組中的這部分“垃圾DNA”占DNA 總數(shù)的98% 以上，科學(xué)家們一直不明白為什么多年的進化沒有把這些“垃圾”清除掉。通過這個實驗，大家發(fā)現(xiàn)原來“垃圾DNA”還可以幫助細胞修復(fù)DNA 斷點。這本是正常細胞的正常功能，卻被某些癌細胞利用，成了它們的“秘密武器”。

接下來的問題是，如果DNA 斷點被精確地修復(fù)了，是否意味著細胞就沒事了呢？答案很可能是否定的。美國哈佛大學(xué)附屬醫(yī)學(xué)院的大衛(wèi)·辛克萊爾教授通過一項設(shè)計精巧的實驗發(fā)現(xiàn)，雙鏈DNA 斷點的修復(fù)過程很可能是衰老的原因。

辛克萊爾教授和同事們通過轉(zhuǎn)基因的方式培育出了一種攜帶ICE（可誘導(dǎo)表觀遺傳組改變）系統(tǒng)的小鼠，系統(tǒng)中包括一個DNA 剪切酶和一個小分子開關(guān)。這個開關(guān)是由一種名為泰莫西芬的小分子化合物負責(zé)啟動的。只要在小鼠的飲食中加入泰莫西芬，ICE 系統(tǒng)就會被啟動，DNA 剪切酶就會被釋放出來。這種酶會在小鼠的基因組內(nèi)選擇性地切出20 個斷點，導(dǎo)致小鼠體細胞內(nèi)的DNA斷點產(chǎn)生速度是正常情況下的3 倍左右。

值得一提的是，這種DNA 剪切酶具備高度的位置選擇性，切出的這20 個位點全都位于編碼蛋白質(zhì)的基因之外，不會直接影響到小鼠本身的生理功能。換句話說，如果ICE 系統(tǒng)帶來了某種改變，那一定是DNA 斷點修復(fù)過程導(dǎo)致的，和斷點本身無關(guān)。

研究者們將這種ICE 小鼠分成兩組：一組作為對照，什么都不用做；另一組則在它們4～6 個月大的時候在飲食中添加泰莫西芬，啟動它們體內(nèi)的ICE 系統(tǒng)，但只添加了3 周就停止，讓小鼠恢復(fù)原狀。停藥一個月之后兩者之間還看不出差別，但此后服藥那組小鼠的衰老速度明顯加快，無論是外貌、行為，還是各項生理指標，均出現(xiàn)了不同程度的老化情況。相關(guān)論文發(fā)表在2023 年1 月19日出版的《細胞》雜志上。

這篇論文從基因?qū)用娼忉屃藶槭裁喘h(huán)境中的輻射和有毒化學(xué)物質(zhì)能夠加速我們的衰老，前者通常來自過多的日曬，后者則大多來自食物和飲水中的致癌物質(zhì)。因此，為了大家的健康，請愛護我們的環(huán)境，避免過多地暴露在太陽之下。