Cobb綜合征的病因及診療進展

王文靜 霍然

[摘要]Cobb綜合征（Cobb syndrome，CS），也稱為節(jié)段性脊柱血管畸形綜合征或脊柱節(jié)段性血管瘤病，是涉及同一體節(jié)的皮膚、軟組織、脊柱以及脊髓的血管異常的罕見神經(jīng)皮膚綜合征。臨床表現(xiàn)為逐漸加重的肢體麻木無力，常伴有疼痛，在查體時發(fā)現(xiàn)皮膚表面的血管畸形。由于其罕見性及其臨床癥狀的復雜性，在臨床上容易誤診或漏診，給診療帶來了挑戰(zhàn)。該文總結(jié)歸納了近年來CS的研究進展，從病因、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面進行概述，并通過分析該病常見的皮膚癥狀，為該病的早期診斷提供參考。

[關鍵詞]Cobb綜合征；病因?qū)W；基因；診斷；血管畸形

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）03-0185-04

Abstract： Cobb Syndrome （CS）， also known as one of a class of Spinal arteriovenous metameric syndrome （SAMS）， is a rare neurodermal syndrome involving vascular abnormalities in the skin， soft tissue， spine， and spinal cord of the same metamere. Clinical manifestations include gradually increased limb numbness， often accompanied by pain， and skin vascular malformation or hemangioma. Because of its rarity and the complexity of clinical symptoms， its easy to be misdiagnosed or undiagnosed， which brings challenge to diagnosis and treatment. This review summarizes the research progress of CS in etiology， clinical manifestations， diagnosis and treatment， and provides references for the early diagnosis by analyzing the common skin symptoms of this disease.

Key words： Cobb syndrome; etiology; gene; diagnosis; vascular malformation

Cobb綜合征（Cobb Syndrome，CS），也稱為節(jié)段性脊柱血管畸形綜合征或脊柱節(jié)段性血管瘤病，舊稱為皮膚-脊膜-脊柱血管瘤病，是一種罕見的神經(jīng)皮膚綜合征，其特征是涉及同一體節(jié)的皮膚、軟組織、脊柱以及脊髓的血管畸形。目前認為CS是一類非家族性先天性疾病，偶有多個近親發(fā)生皮膚血管畸形的家族[1]。1887年，Gaupp首次報道了該病，1915年，Cobb在1例脊柱血管瘤合并葡萄酒色斑病例中對該病進行了總結(jié)[2]。CS由于其罕見性及臨床癥狀的復雜性，容易被誤診或漏診，給診療帶來了挑戰(zhàn)，而神經(jīng)癥狀如肢體麻痹、癱瘓等一旦出現(xiàn)，往往表明椎管內(nèi)血管瘤或血管畸形已經(jīng)壓迫重要神經(jīng)甚至破裂出血，此時已錯過了最佳治療時機，往往危及生命。本文總結(jié)歸納了近年來CS的研究進展，從病因、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面進行概述，并通過分析該病受損皮膚表型，為該病的早期診斷及治療提供參考。

1? 流行病學

由于缺乏對CS的認識，目前該病的發(fā)病率尚不明確。國際及國內(nèi)有關文獻多為文獻回顧或病例報道。隨著節(jié)段性脊椎動靜脈畸形類疾病的提出，有學者將CS列為該類疾病中的一種特殊類型的同時涉及脊椎、骨骼及皮膚的節(jié)段性脊椎血管畸形綜合征[3-4]。在確診為CS且臨床資料較完善的100多個病例中，男性患者多于女性，男女比約為1：0.68；首次發(fā)病年齡2個月～48歲，發(fā)病年齡可能與血管畸形的位置、類型及病灶大小有關；多為慢性起病，表現(xiàn)為進行性的肢體麻木無力或背部疼痛，就診時往往已達到自身忍受閾值，少數(shù)患者因突發(fā)偏癱急癥就診，可能與外界機械刺激造成脊椎受損有關；病程1 d至38年，多數(shù)患者為3個月到半年，未自行緩解[5]。然而該病的實際發(fā)病率可能要高得多，且在18歲以下患者中的罕見診斷可能與該病長期無癥狀有關，患者往往忽視皮損[6]。

2? 病因及發(fā)病機制

CS是一種先天性的神經(jīng)皮膚綜合征，無家族聚集傾向[7]，該病的確切病因尚無定論，目前主流觀念認為，來源于胚胎特定橫斷面（節(jié)段）的神經(jīng)嵴和中胚層細胞最終支配身體的相同區(qū)域[8-9]，而神經(jīng)嵴和胚胎細胞發(fā)生體細胞突變和遷移紊亂形成了CS各組成部分之間的共同聯(lián)系[10]。

胚胎學研究表明，血管的發(fā)育分為血管發(fā)生和血管生成兩個不同階段。血管發(fā)生是指起源于中胚層的前體細胞如成血管細胞進行原位分化，形成血管內(nèi)皮細胞，之后分化完成的血管內(nèi)皮細胞組裝成原始的血管[11]。而血管生成是指原始血管通過內(nèi)皮細胞的出芽及分支，經(jīng)過延伸和重塑形成新血管網(wǎng)的過程[12-13]。1995年，Risau等[14]發(fā)現(xiàn)，血管網(wǎng)的血管內(nèi)皮細胞都來源于中胚層細胞，但是血管中膜則起源于神經(jīng)嵴細胞。因此，如果神經(jīng)嵴細胞或臨近的中胚層細胞在遷移前，即胚胎發(fā)育的前3周發(fā)生體細胞突變，就可能導致節(jié)段性分布的血管畸形或血管瘤[10，15]。2003年，Wong等[16]提出根據(jù)胚胎發(fā)生體細胞突變的體節(jié)不同將CS分為CAMS 1-3，以便明確突變基因與表型位置的關系。

基因?qū)W研究表明，Hox基因在神經(jīng)嵴和胚胎細胞的遷移過程中發(fā)揮重要的位置調(diào)控作用[17-19]。Hox基因編碼的特異性DNA-結(jié)合蛋白中可以沿著胚胎的多個軸向重疊分布，實現(xiàn)了胚胎發(fā)育的時間和空間的有序激活，即Hox密碼[20]。Hox基因的成簇出現(xiàn)和空間共線性是機體沿軸向分布和決定體節(jié)結(jié)構(gòu)（如脊椎、消化道、四肢等）的關鍵[21]。其中，HoxC 5-8基因主要調(diào)控軀干的軸向發(fā)育[22]。有研究指出，Hox基因在體節(jié)性頭面部動靜脈畸形綜合征（Cerebrofacial arteriovenous metameric syndrome，CAMS）的形成中起到了促進疾病發(fā)生發(fā)展作用[23]，而該基因在與CAMS相似的CS的發(fā)病過程中發(fā)揮怎樣的調(diào)節(jié)作用需要進一步科學研究。2020年，Emily等[24]在一確診病例的體表葡萄酒色斑中檢測出了KRAS突變，該突變主要影響MAPK/ERK信號通路途徑[25]，給予患者曲美替尼（MEK抑制劑）靶向治療6個月后，患者脊椎內(nèi)的病灶血流量降低了75%，臨床癥狀也得到了改善[26]。隨著基因?qū)W研究領域的發(fā)展，后續(xù)的發(fā)現(xiàn)將有助于對這類罕見病進行準確的臨床和分子診斷，為患者把握恰當?shù)闹委煏r機和方式。

3? 臨床表現(xiàn)及輔助檢查

CS的病理表現(xiàn)是椎管內(nèi)外多層組織被節(jié)段性侵襲，病變節(jié)段內(nèi)的脊髓、硬脊膜、椎體、椎旁肌肉和皮膚都可能檢出血管瘤或血管畸形的侵襲，因此，該病的臨床表現(xiàn)復雜多變[27]。本文總結(jié)歸納了既往文獻中臨床資料較完善的CS病例的臨床表現(xiàn)（見表1），其中胸段為脊椎病變的主要位置，其次是頸段、腰骶段，尚有部分病例涉及多個脊椎段，以其最大病灶所在位置劃分節(jié)段。臨床上CS多為慢性起病，表現(xiàn)為逐漸加重的肢體麻木無力，常伴有疼痛；病變?nèi)舭l(fā)生在頸段，則表現(xiàn)為四肢或僅有上肢的異常，而胸段及腰骶段多表現(xiàn)為下肢異常。少數(shù)患者可表現(xiàn)為急性癥狀，如惡心嘔吐、快速進行性的肢體麻痹進而癱瘓，為脊髓內(nèi)畸形血管破裂出血所致。但多數(shù)患者因慢性的神經(jīng)癥狀就診，在查體時發(fā)現(xiàn)皮膚表面的病損，其中葡萄酒色斑的發(fā)生率最高，其次為靜脈畸形、血管瘤，極少數(shù)患者還表現(xiàn)為淋巴管畸形、血管脂肪瘤或血管角皮瘤。另外，脊椎病灶發(fā)生在頸段、上胸段的患者，還可能伴有呼吸系統(tǒng)相關的疾病如勞力性呼吸困難、限制性肺病等，以及心力衰竭、心律失常等心臟疾病，極少數(shù)病例出現(xiàn)生長受限、凝血功能障礙，推測這些癥狀可能與病灶外高流量的供血動脈和病灶內(nèi)的畸形血管有關，前者使心輸出量增加，加大了心肺負荷，而后者因?qū)ρ“宓牟东@增加、纖溶系統(tǒng)亢進，造成了消耗性凝血。當脊椎病灶位于腰骶段時，還可能因擴張的動靜脈畸形壓迫骶神經(jīng)造成大小便失禁，經(jīng)過治療解除壓迫后一般可恢復。

對于疑似病例，應行電子計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）或數(shù)字減影血管造影技術（Digital Subtraction Angiography，DSA）。少數(shù)患者可伴有充血性心力衰竭、凝血功能障礙等，應及時行心臟超聲及血常規(guī)、凝血檢查。隨著基因?qū)W檢測的發(fā)展，進行基因測序檢測相關突變基因，監(jiān)測相關下游分子，這對該病的診斷及治療具有指導意義。

4? 診斷與鑒別診斷

目前CS的診斷主要依據(jù)影像學檢查，當患者具有以下五個因素中的三個或三個以上時，即可被診斷為CS：①髓內(nèi)血管畸形；②椎管內(nèi)硬脊膜外血管畸形；③椎體血管瘤：④椎旁組織血管瘤；⑤皮膚或皮下組織血管畸形、血管瘤或咖啡斑[40]。此外，由于缺乏對髓內(nèi)畸形血管的基因分子學的檢測，目前與該病相關的致病基因尚不明確，僅有1例CS患者的體表血管畸形被檢測出了KRAS的體細胞突變[24]，該突變是否為CS的致病突變需要進一步研究。

影像學檢查作為診斷CS的主要手段，可以有效識別深部的血管畸形[41]。其中，CT用以診斷椎體是否受累擠壓變形，MRI/MR血管造影則可以全方位準確地檢測脊柱血管病變[42]?；窝芏酁楦吡髁康膭屿o脈畸形或動靜脈瘺，在MRI T2加權(quán)圖像上顯示為多個擴張和曲折的流動血管，采用穩(wěn)定狀態(tài)采集的快速成像或3D渦輪自旋回聲可以清晰顯示畸形血管的結(jié)構(gòu)、層次和位置[43]。MR及CT血管造影有助于標記畸形血管的早期靜脈填充和分流情況，同時反映脊髓的信號變化，如脊膜內(nèi)水腫和繼發(fā)的脊髓受壓、缺血[44]。DSA目前是定位以及確診脊髓血管病變的金標準，動態(tài)顯示從供血動脈顯影至畸形血管團染色再到靜脈引流的全過程，有助于規(guī)劃治療策略，并且可以直接通過栓塞來達到閉塞畸形血管團的目的[45-46]。

對于背部及會陰區(qū)的紅斑，除了Cobb綜合征外，還有一些整形外科及皮膚科的疾病也存在這種表現(xiàn)，應注意相關的鑒別診斷：①脊髓栓系綜合征，由于脊髓張力異常增加而引起的運動和感覺神經(jīng)元功能障礙的癥狀和體征，其臨床表現(xiàn)因年齡和病因而異，包括隱匿性脊柱裂、疼痛、排尿障礙、下肢骨骼畸形、脊柱側(cè)彎以及肛門、直腸畸形。還有很多病例有皮膚紅斑的情況發(fā)生，表現(xiàn)形式多樣，如血管瘤、皮膚竇道、皮膚凹陷、腫塊、不對稱的臀溝或腰骶部皮膚附屬物。通過MRI可以清楚地看到病變深層并明確診斷；②Lumbar綜合征，其臨床表現(xiàn)為下肢血管瘤皮損，泌尿生殖系統(tǒng)的異常和潰瘍、脊髓疾病、骨骼畸形、肛門直腸畸形，動脈和腎臟異常等。MRI、生殖系統(tǒng)和肛門的形態(tài)檢查以及腎臟超聲，可診斷Lumbar綜合征。

5? 治療

CS的治療十分復雜，需要神經(jīng)外科、整形外科、皮膚科、兒科和心內(nèi)科等多學科聯(lián)合管理，由于缺乏對病因的完整認識，目前尚無統(tǒng)一的管理指南，主要是對癥治療。

脊椎病灶內(nèi)的血管畸形（動靜脈畸形和動靜脈瘺）因其血流豐富，且多為重要動脈供血，因此容易發(fā)生脊髓缺血、病灶處出血，嚴重者可造成永久性癱瘓甚至危及生命。臨床上現(xiàn)多由神經(jīng)外科對畸形血管團進行栓塞治療（栓塞材料包括液體粘合劑N-丁基-氰丙烯酸酯、彈簧圈或球囊等），但有部分患者的栓塞血管再通，導致疾病復發(fā)。因此，栓塞治療合并手術切除才有可能達到臨床治愈[41]。此外，當畸形血管團無法完全切除，而患者的壓迫癥狀如肢體疼痛、麻痹等嚴重時，可通過椎板下減壓術緩解。皮膚或皮下組織的血管畸形、血管瘤等，往往對患者的外觀造成影響，發(fā)生在肢體的血管畸形還可能影響患者的肢體功能，因此需要積極的治療。對于體表的葡萄酒色斑，可行脈沖染料激光治療或光動力治療；對于血流信號較豐富的血管瘤或脈管畸形，可行經(jīng)皮硬化治療或介入栓塞治療?？诜幬锇ㄆ蛰谅鍫?、糖皮質(zhì)激素、華法林以及曲美替尼[24，32，34，36]，在服藥患者中可有效降低病灶血流、減輕疼痛，但因應用病例數(shù)甚少，療效及安全性不明確，需要進一步臨床驗證。

6? 預后

CS的預后因畸形血管的位置和大小、癥狀、治療和康復訓練的質(zhì)量和時間而異。大多數(shù)及時治療的患者，臨床癥狀都有所改善，經(jīng)過康復治療后基本恢復正常，但有些患者由于誤診、治療不及時或伴有嚴重并發(fā)癥而預后不佳。因此，增加臨床工作者對該病的認識，對就診患者做出正確的診斷十分關鍵。絕大部分患者因神經(jīng)癥狀就診，此時脊椎內(nèi)的畸形血管已經(jīng)壓迫周圍重要組織、神經(jīng)或出血，錯過了最佳治療時機。在存在皮膚病變的情況下，CS的診斷并不困難，因此，在兒童和青年皮膚血管瘤病患者中宜采用MRI檢查以排除脊髓動靜脈畸形，對于可疑病例，應行MR/CT血管造影或選擇性脊髓血管造影明確診斷。

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[收稿日期]2021-12-09

本文引用格式：王文靜，霍然.Cobb綜合征的病因及診療進展[J].中國美容醫(yī)學，2022，32（3）：185-188.