卵巢癌組織中TTF-1、CyclinD1的表達(dá)及其與淋巴管生成關(guān)系的研究

張?chǎng)?嚴(yán)倩文?王路祎

【摘要】目的 探討甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）和細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）在卵巢癌組織中的表達(dá)情況，分析其與淋巴管生成的關(guān)系。方法 收集60例卵巢癌組織樣本和20例經(jīng)病理檢查證實(shí)的正常卵巢組織。制備組織切片進(jìn)行TTF-1、CyclinD1和D2-40免疫組織化學(xué)（免疫組化）染色，基于半定量積分法評(píng)價(jià)TTF-1、CyclinD1染色結(jié)果。依據(jù)Weidner評(píng)價(jià)方法評(píng)估D2-40染色結(jié)果，計(jì)算淋巴管密度（LVD）。結(jié)果 TTF-1和CyclinD1的陽性表達(dá)率在卵巢癌組織中分別為58%和83%，均高于其在正常卵巢組織中的5%和10%（P均< 0.001）。病理分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、腹膜轉(zhuǎn)移陽性、T3～T4期、N1期和M1期的卵巢癌組織中TTF-1及CyclinD1的陽性表達(dá)率較高（P均<0.05）；患者年齡、組織學(xué)類型與卵巢癌組織中TTF-1及CyclinD1的陽性表達(dá)率無關(guān)（P均>0.05）。病理分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、腹膜轉(zhuǎn)移陽性的卵巢癌組織LVD較高（P均< 0.05）。卵巢癌組織中TTF-1、CyclinD1陽性表達(dá)者的LVD均高于陰性表達(dá)者（P均< 0.05）。結(jié)論 TTF-1與CyclinD1在卵巢癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)。卵巢癌病情較重、出現(xiàn)淋巴管生成和轉(zhuǎn)移者的TTF-1和CyclinD1表達(dá)較高。TTF-1和CyclinD1可作為卵巢癌干預(yù)的潛在新靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】卵巢癌；甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1；細(xì)胞周期蛋白D1；淋巴管密度；淋巴管生成

Expression levels of TTF-1 and CyclinD1 and their relationship with lymphangiogenesis in ovarian cancer Zhang Xin， Yan Qianwen， Wang Luyi. Department of Pathology， the First Peoples Hospital of Foshan， Foshan 528000， China

Corresponding author， Zhang Xin， E-mail： 249919490@qq.com

【Abstract】Objective To investigate the expression levels of thyroid transcription factor-1 （TTF-1） and CyclinD1 in ovarian cancer and analyze their relationship with lymphangiogenesis. Methods The ovarian cancer tissue samples were collected from 60 patients with ovarian cancer and corresponding ovarian tissue samples from 20 patients pathologically diagnosed with benign ovarian tumors and normal ovarian tissue were collected as the control group. Tissue sections were prepared for immunohistochemical staining of TTF-1， CyclinD1 and D2-40. The staining results of TTF-1 and CyclinD1 were evaluated based on semi-quantitative integration method. D2-40 staining results were assessed according to Weidner evaluation method. Lymphatic vessel density （LVD） was calculated. Results The positive expression rates of TTF-1 and CyclinD1 were 58% and 83% in the ovarian cancer tissues， which were higher than 5% and 10% in the normal cancer tissues（all P < 0.001）， respectively. The positive expression rates of TTF-1 and CyclinD1 were significantly increased in the ovarian cancer tissues with pathological stageⅢ-Ⅳ， lymph node metastasis， peritoneal metastasis， T3-T4 stage， N1 stage and M1 stage （all P < 0.05）. Age and histological type were not correlated with the positive expression rates of TTF-1 and CyclinD1 （all P > 0.05）. The LVD of ovarian cancer tissues with pathological stageⅢ-Ⅳ， lymph node metastasis and peritoneal metastasis was significantly increased （all P < 0.05）. The LVD of ovarian cancer tissues with positive expression of TTF-1 and CyclinD1 was significantly higher than that of ovarian cancer tissues with negative expression （both P < 0.05）. Conclusions TTF-1

and CyclinD1 are highly expressed in ovarian cancer tissues. Patients with severe ovarian cancer， lymphangiogenesis and metastasis have high expression of TTF-1 and CyclinD1， which may be potential new targets for ovarian cancer interventions.

【Key words】Ovarian cancer； Thyroid transcription factor 1；CyclinD1；Lymphatic vessel density； Lymphangiogenesis

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)的三大惡性腫瘤之一，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示我國每年新發(fā)卵巢癌患者約5.2萬例，因卵巢癌死亡的患者約2.2萬例，是病死率最高的婦科惡性腫瘤［1-2］。由于腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及化學(xué)治療（化療）耐藥等原因，卵巢癌的5年生存率僅約30%，許多患者在就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了腹膜轉(zhuǎn)移［3］。因此，探索有效的基因生物標(biāo)志物以幫助早期發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，對(duì)于提高治療效果、改善卵巢癌患者預(yù)后尤為重要。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）也稱為NKX同源框-1（NKX2-1），位于人類染色體14q13.3，是由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成的、單基因編碼的、含有一個(gè)同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子［4］。細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）基因定位于人染色體11q13，是細(xì)胞周期素家族中最主要的成員之一，對(duì)細(xì)胞周期起正向調(diào)控作用［5］。文獻(xiàn)報(bào)道，TTF-1在肺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，CyclinD1則在肺癌、食管癌等惡性腫瘤中呈過表達(dá)，但關(guān)于這兩個(gè)基因?qū)β殉舶┯绊懙难芯亢苡邢?，作用機(jī)制尚未闡明［6-7］。本研究擬通過分析卵巢癌組織中TTF-1、CyclinD1蛋白的表達(dá)及其與臨床分期、淋巴管密度（LVD）等指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)，探討其與臨床病理特征和淋巴管轉(zhuǎn)移間的相關(guān)性，為早期診斷卵巢癌轉(zhuǎn)移和開展治療提供參考。

材料與方法

一、標(biāo)本來源

本研究的標(biāo)本來自2018年1月至2020年12月在本院就診的60例卵巢癌患者，患者年齡為（48.7±9.5）歲。另收集20例經(jīng)病理檢查證實(shí)的正常卵巢組織作為對(duì)照，患者年齡為（46.8±9.1）歲。2組標(biāo)本來源患者的年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 0.780，P = 0.438）。本研究方案通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：L［2022］第18號(hào)），患者均已簽署知情同意書。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

卵巢癌患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②接受手術(shù)治療，病理結(jié)果證實(shí)為卵巢癌；③手術(shù)前未經(jīng)任何治療；④患者依從性佳，按期復(fù)查，隨訪資料完整。對(duì)照者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②因卵巢占位、子宮肌瘤、功能性子宮出血接受卵巢切除治療，病理結(jié)果證實(shí)為良性卵巢腫瘤或正常卵巢組織；③患者依從性佳，按期復(fù)查，隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有難以控制的糖尿病、肝腎功能不全、心血管疾病、腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等全身性疾病；②孕產(chǎn)婦或患有其他嚴(yán)重精神或心理疾病。

三、主要試劑與材料

鼠抗人TTF-1、CyclinD1、D2-40單克隆抗體均購自北京中杉科技有限公司，辣根過氧化物酶標(biāo)記IgG-HRP購自北京福盛科技有限公司，Dako REALTM免疫組織化學(xué)（免疫組化）染色試劑盒購自基因科技（上海）有限公司，磷酸鹽緩沖液（PBS）購自上海金橋生物科技有限公司。

四、免疫組化染色

組織標(biāo)本經(jīng)10%甲醛溶液固定后，石蠟包埋，以5 μm厚進(jìn)行連續(xù)切片，制備成組織切片。將切片置于烘箱內(nèi)烘烤1 h后，再經(jīng)脫蠟及水化，0.3% H2O2孵育30 min，PBS沖洗5 min，共3次。加檸檬酸抗原修復(fù)液，加熱10 min去除內(nèi)源性過氧化物酶，自然冷卻至室溫。加入一抗（1∶100 TTF-1或1∶200 CyclinD1或1∶200 D2-40），4℃孵育過夜，PBS沖洗5 min，共3次，加入生物素標(biāo)記的二抗，室溫孵育20 min，PBS沖洗后DAB顯色，蘇木素復(fù)染，中性樹膠封片。

五、染色結(jié)果評(píng)價(jià)

由2名具有副主任醫(yī)師或以上職稱的病理科醫(yī)師基于雙盲原則對(duì)所有染色切片按半定量積分法進(jìn)行評(píng)價(jià)：首先在400倍光鏡下，隨機(jī)選取10個(gè)視野分析陽性細(xì)胞百分比，視野內(nèi)的陽性細(xì)胞百分比≥70%為3分，30%≤陽性細(xì)胞百分比<70%為2分，5%≤陽性細(xì)胞百分比<30%為1分，陽性細(xì)胞百分比<5%為0分；然后評(píng)價(jià)染色強(qiáng)度，胞漿或核膜呈棕褐色為3分，呈棕黃色為2分，呈淺黃色為1分，僅細(xì)胞核呈藍(lán)色為0分。把陽性細(xì)胞百分比評(píng)分與陽性細(xì)胞染色強(qiáng)度評(píng)分相加獲得總分，總分在0～3分為陰性，4～6分為陽性。

六、LVD測(cè)定

由2名具有副主任醫(yī)師或以上職稱的病理科醫(yī)師基于雙盲原則對(duì)所有切片進(jìn)行評(píng)估。依據(jù)Weidner的評(píng)價(jià)方法，首先在低倍鏡下尋找腫瘤細(xì)胞周圍的D2-40陽性淋巴管密集區(qū)域（熱區(qū)），然后在200倍光鏡下，隨機(jī)選取5個(gè)視野，計(jì)數(shù)淋巴管數(shù)量，最后計(jì)算平均值，作為L(zhǎng)VD［8］。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。 P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、60例卵巢癌患者的臨床病理特征

60例卵巢癌患者中，根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ期11例、Ⅱ期9例、Ⅲ期35例、Ⅳ期5例；根據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果，漿液性腺癌31例、黏液性腺癌17例、子宮內(nèi)膜樣癌12例；高分化癌22例、低分化癌38例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性35例、陰性25例；腹膜轉(zhuǎn)移陽性20例、陰性40例。

二、卵巢癌組織與正常卵巢組織的TTF-1、CyclinD1和D2-40表達(dá)情況

TTF-1陽性呈棕黃色細(xì)顆粒，主要表達(dá)于細(xì)胞的胞漿及基質(zhì)血管內(nèi)皮內(nèi)，陽性細(xì)胞呈局灶性或彌漫性分布。在60例卵巢癌組織中，TTF-1的陽性表達(dá)率為58%（35/60）；在20例正常卵巢組織中，TTF-1陽性表達(dá)率為5%（1/20），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.001）。CyclinD1陽性呈棕黃色或棕褐色顆粒，主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜，呈彌漫性分布。在60例卵巢癌組織中，CyclinD1的陽性表達(dá)率為83%（50/60）；在20例正常卵巢組織中，CyclinD1陽性表達(dá)率為10%（2/20），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.001）。D2-40陽性呈棕黃色細(xì)顆粒，在卵巢癌組織中均有表達(dá)，主要表達(dá)于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，無管腔的淋巴管多于有管腔淋巴管，在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中偶見D2-40表達(dá)。見圖1。

三、TTF-1、CyclinD1與卵巢癌臨床病理指標(biāo)的關(guān)聯(lián)

病理分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、腹膜轉(zhuǎn)移陽性、T3～T4期、N1期和M1期的卵巢癌組織中的TTF-1及CyclinD1的陽性表達(dá)率均較高（P均< 0.05）；而與患者年齡、組織學(xué)類型無關(guān)（P均> 0.05）。見表1。

四、LVD與卵巢癌臨床病理指標(biāo)的關(guān)聯(lián)

卵巢癌組織中，病理分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、腹膜轉(zhuǎn)移陽性、T3～T4期、N1期和M1期的卵巢癌組織LVD均較高（P均< 0.05）。年齡、組織學(xué)類型與卵巢癌組織LVD無關(guān)（P均> 0.05）。見表2。

五、卵巢癌組織中TTF-1、CyclinD1表達(dá)與LVD的關(guān)聯(lián)

陽性表達(dá)TTF-1、CyclinD1的卵巢癌組織中的LVD均高于陰性表達(dá)TTF-1、CyclinD1的卵巢癌組織（P均< 0.05）。見表3。

討論

作為臨床常見的婦科腫瘤之一，卵巢癌的病死率呈逐年上升趨勢(shì)，越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。從解剖學(xué)上來講，卵巢位于盆腔深部，因?yàn)榧膊≡缙诎Y狀難以顯現(xiàn)，而且缺乏特異性的篩查指標(biāo)，導(dǎo)致許多患者錯(cuò)過了最佳治療時(shí)期［9］。此外，腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，使復(fù)發(fā)率較高，晚期治療預(yù)后不佳。國內(nèi)外研究報(bào)道，多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子參與了腫瘤淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的調(diào)控，誘導(dǎo)新生淋巴管生成［10-11］。

既往研究已證實(shí)，TTF-1常表達(dá)于甲狀腺和肺起源的腫瘤，并顯示出致癌及抑癌的雙重調(diào)節(jié)功能［12］。有學(xué)者報(bào)道TTF-1可通過誘導(dǎo)血管生成來促進(jìn)肺腺癌的進(jìn)展，然而另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TTF-1對(duì)肝臟腫瘤血管生成發(fā)揮抑制作用［13-14］。美國學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)肺癌組織的研究發(fā)現(xiàn)，TTF-1與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)［15］。本研究中，TTF-1在卵巢癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，陽性表達(dá)率為58%，并且在高級(jí)別病理分級(jí)和分期的組織中陽性表達(dá)率更高，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移的組織中陽性表達(dá)率也較高，提示TTF-1是卵巢癌病情進(jìn)展的促進(jìn)因素。

CyclinD1是一種細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，在正常細(xì)胞中于G1期產(chǎn)生，通過依賴或不依賴細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）途徑參與細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)化的調(diào)控［16］。多項(xiàng)研究報(bào)道，在腫瘤細(xì)胞中，翻譯后蛋白穩(wěn)定等多種機(jī)制可促進(jìn)CyclinD1高表達(dá)，導(dǎo)致致癌因子與其發(fā)生相互作用，使細(xì)胞周期紊亂，更多的細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，造成失控性生長(zhǎng)，最終引起惡性腫瘤進(jìn)展［17-18］。有學(xué)者報(bào)道，CyclinD1在乳腺癌組織中的表達(dá)水平高于正常乳腺組織，并通過干預(yù)細(xì)胞增殖、侵襲和凋亡等生物學(xué)過程，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［19］。本研究顯示，CyclinD1在乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率高達(dá)83%，且陽性表達(dá)率隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移而增加，與既往研究結(jié)果相符。

腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移包括淋巴浸潤、局部淋巴管擴(kuò)張、新生淋巴管生成、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等多個(gè)過程，其中以LVD升高為表現(xiàn)的新生淋巴管增加是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制［20］。本研究中采用了經(jīng)典的D2-40免疫組化染色來評(píng)價(jià)淋巴管數(shù)量的變化，結(jié)果顯示病理分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、T3～T4期、N1期和M1期的卵巢癌組織的LVD明顯增加，符合惡性腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移和進(jìn)展機(jī)制。此外，陽性表達(dá)TTF-1、

CyclinD1的卵巢癌組織中LVD高于陰性組織，表明TTF-1、CyclinD1在卵巢癌的淋巴管生成和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要作用。

綜上所述，TTF-1與CyclinD1在卵巢癌組織中呈現(xiàn)為高表達(dá)，促進(jìn)了卵巢癌的病情進(jìn)展、淋巴管生成和轉(zhuǎn)移，可作為卵巢癌干預(yù)的潛在新靶點(diǎn)。TTF-1、CyclinD1在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的作用機(jī)制還需要將來進(jìn)一步深入研究，這有可能成為新型治療手段的研發(fā)方向。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-08-29）

（本文編輯：林燕薇）