老年起病的炎癥性腸病的研究進(jìn)展

林玨?郅敏?張敏

通信作者簡介：張敏，博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，美國約翰霍普金斯大學(xué)訪問學(xué)者。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)會炎癥性腸?。↖BD）協(xié)作組青年club委員，中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會第六屆委員會青年委員，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)專業(yè)委員會IBD專家委員會委員，廣東省醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會IBD學(xué)組委員，廣東省藥學(xué)會變態(tài)反應(yīng)分會副主任委員。研究方向?yàn)镮BD。消化內(nèi)科臨床工作20年。發(fā)表論文10余篇，主持國家自然科學(xué)基金及廣東省醫(yī)學(xué)科研基金各1項(xiàng)，參與國家自然科學(xué)基金、中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究5010計(jì)劃項(xiàng)目等多項(xiàng)。致力把IBD的基礎(chǔ)和臨床相結(jié)合，開拓新的治療模式。

【摘要】炎癥性腸?。↖BD）是一組病因尚未闡明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，10%～20% 的IBD是在老年時(shí)期發(fā)病，而今老年起病的IBD患病率和現(xiàn)有患者基數(shù)正在增加，其治療策略因身體機(jī)能、共病的存在和多藥的相互作用而更為復(fù)雜，并同時(shí)影響IBD相關(guān)藥物的選擇。該文將結(jié)合2017年至今國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道，著重從治療和惡性腫瘤監(jiān)測兩個(gè)方面對老年起病的IBD人群的特點(diǎn)做一闡述，以供臨床參考。

【關(guān)鍵詞】炎癥性腸?。焕夏昶鸩。患膊」芾?；治療

Research progress on elderly-onset inflammatory bowel disease Lin Jue， Zhi Min， Zhang Min. Department of Gastroenterology， the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangdong Provincial Key Laboratory of Colorectal and Pelvic Floor Diseases， Guangzhou 510655， China

Corresponding author， Zhang Min， E-mail： zhangm72@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Inflammatory bowel disease （IBD） is a group of chronic nonspecific intestinal inflammatory diseases with unknown etiology. It has been found that approximately 10%-20% of IBD occurs in old age. At present， the prevalence and quantity of elderly-onset IBD are increasing. The treatment strategy of elderly-onset IBD becomes complicated by physical function， presence of comorbidities and multi-drug interactions， which simultaneously affect the selection of IBD-related drugs. In this article， literature search at home and abroad was conducted from 2017 to 2023， aiming to illustrate the characteristics of elderly-onset IBD from two aspects of treatment and malignant tumor surveillance， and provide reference for clinical practice.

【Key words】Inflammatory bowel disease； Elderly-onset； Disease management； Treatment

炎癥性腸?。↖BD）是一組病因尚不清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。雖然IBD 常見于青中年人群，但可以在任何年齡出現(xiàn)。隨著全國乃至全世界的年齡結(jié)構(gòu)改變，老年人的比例越來越高。老年IBD包括年輕時(shí)發(fā)病、病程遷延至老年，也包括老年起病的IBD患者，本文探討的老年IBD主要是指后者。

在目前的研究中通常將“老年”定義為60歲以上的人群。隨著年齡的增長，老年人的身體將出現(xiàn)一些變化，如肝臟、胃腸平滑肌萎縮，肝腎代謝減慢，胃腸蠕動減少等表現(xiàn)，藥物代謝也會受到影響［1］。老年起病的IBD患者的臨床特點(diǎn)、治療效果和可能的不良反應(yīng)，與年輕患者不同；這些特點(diǎn)使得老年IBD在診斷和治療中有很多需要特殊關(guān)注之處。

10%～20%的IBD是在老年時(shí)期發(fā)病，且這一比例呈逐年遞增趨勢［2］。研究顯示，老年IBD的醫(yī)療費(fèi)用占IBD的25%，這反映老年患者疾病負(fù)擔(dān)更重［3］。此外，患有IBD的老年患者在臨床試驗(yàn)中的代表性嚴(yán)重不足，多數(shù)試驗(yàn)將老年人群排除在外，使得這一人群的特點(diǎn)仍然缺乏研究［2］。因此，本文著重從治療和惡性腫瘤監(jiān)測兩個(gè)方面對老年起病的IBD人群的特點(diǎn)做一闡述，探討其臨床管理等問題。

一、藥物治療

老年起病的IBD治療原則與年輕人相似，治療的目標(biāo)是誘導(dǎo)和維持緩解、預(yù)防疾病相關(guān)并發(fā)癥、改善患者生活質(zhì)量、盡量減少不良事件。然而，多種合并癥的存在、缺乏針對老年患者的療效試驗(yàn)、老年人免疫功能低，與年齡相關(guān)的生理變化可能會改變藥物的藥代動力學(xué)和代謝，包括腎小球?yàn)V過率降低及全身水分減少等［3］。部分老年患者伴隨著的嚴(yán)重肝病、血液病和心力衰竭等疾病也限制了TNF-α抑制劑等生物制劑的使用［2］。需重視老年IBD患者因同時(shí)服用多種藥物而帶來的藥物間相互作用的問題［4］。

一項(xiàng)來自香港的基于人口的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，老年起病的IBD患者在免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑的治療方面明顯減少［5］。筆者認(rèn)為可能是由于幾個(gè)原因：醫(yī)師存在老年IBD患者病情較輕的固有印象，醫(yī)師和患者擔(dān)心5-氨基水楊酸（5-ASA）以及使用免疫抑制劑和生物制劑的安全性，尤其是存在嚴(yán)重的感染或腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)。

但Kariyawasam等［6］認(rèn)為存在共病，以及老年患者使用免疫抑制劑的并發(fā)癥發(fā)生率高，才是老年IBD患者更少使用免疫抑制劑的原因。

1. 5-ASA

5-ASA化合物是治療輕中度UC的首選藥物，雖然并不推薦用于CD，但在老年起病的CD中5-ASA的使用率很高。高達(dá)60%～80%的老年CD患者使用5-ASA治療［7］?？诜?lián)合灌腸或栓劑治療優(yōu)于單獨(dú)口服治療，但由于較多老年患者存在肛門括約肌的功能問題，劑型的選擇需與患者盆底和括約肌的生理功能相權(quán)衡［7］。

目前研究表明與5-ASA相關(guān)的不良反應(yīng)相對較少。腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)似乎主要發(fā)生在治療的第一年，因此對于腎小球?yàn)V過率降低的老年患者，應(yīng)考慮常規(guī)監(jiān)測腎功能。此外，約有9%的80歲及以上患者有心房顫動，在使用華法林的同時(shí)使用5-ASA的患者應(yīng)該特別注意，因?yàn)橐呀?jīng)證明聯(lián)合使用5-ASA會導(dǎo)致華法林的有效濃度過高［7］。

2.糖皮質(zhì)激素

長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)明顯，這在老年患者中會被放大，往往會導(dǎo)致心力衰竭加重、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障、青光眼或嚴(yán)重感染，增加血壓、血糖的控制難度［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，與TNF-α抑制劑比較，長期使用皮質(zhì)類固醇的患者死亡、主要心血管事件和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此有學(xué)者建議，長期服用糖皮質(zhì)激素的患者應(yīng)在用藥后至少進(jìn)行一次骨密度檢查，并常規(guī)補(bǔ)充維生素D和鈣劑［7］。

國外有研究集中于藥物使用在IBD患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)中的作用，該研究報(bào)道了糖皮質(zhì)激素增加了老年IBD患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。然而，我國的研究發(fā)現(xiàn)，在老年起病的IBD組中，糖皮質(zhì)激素的使用是防止IBD進(jìn)展為惡性腫瘤的一個(gè)保護(hù)因素。糖皮質(zhì)激素的治療周期和劑量的不同可能是造成兩者結(jié)論相悖的原因。

考慮到所有這些風(fēng)險(xiǎn)，老年IBD患者開始使用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)?“退出策略”，盡可能減少皮質(zhì)類固醇的暴露，或保持小劑量的維持療法［3］。

3.抗TNF-α制劑

老年患者對抗TNF-α制劑的反應(yīng)較慢，療效欠滿意，不良反應(yīng)和死亡發(fā)生率高。Lobatón等（2015年）研究認(rèn)為，在10周時(shí)，老年IBD患者的臨床反應(yīng)比年輕患者差，但在6個(gè)月時(shí)這種差異消失，老年IBD組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更高。一項(xiàng)多中心的回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，老年組與抗TNF-α藥物相關(guān)的感染中有 42% 是嚴(yán)重感染（需要住院或?qū)е滤劳觯?，而在成人起病組這一比例僅為30%［8］。對這種抗TNF-α制劑安全性差異的合理解釋可能是免疫衰老的作用，導(dǎo)致老年起病的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的可能性較高［8］。

來自亞洲人群的數(shù)據(jù)也支持這一觀點(diǎn)。最近一項(xiàng)來自日本的多中心回顧性研究顯示，老年發(fā)病是抗TNF-α制劑治療效果不佳的影響因素，老年組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯高于非老年組，包括感染、心血管事件、惡性腫瘤和死亡。此外，作者特別指出，如果IBD類型為CD，病程小于1年，且患者在抗TNF-α制劑治療時(shí)沒有同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，而生物制劑——naive對老年CD患者的抗TNF-α治療的長期療效是值得期待的。早期過渡到抗TNF-α治療有望對有糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗的老年起病的IBD患者產(chǎn)生長期療效。

4.整合素拮抗劑等生物制劑

整合素α4β7抑制劑如維得利珠單抗，作為IBD治療的一線生物制劑或用于對抗TNF-α制劑治療應(yīng)答不充分、失應(yīng)答或不耐受的中至重度活動性UC和CD患者，在老年IBD的治療方面顯示了較好的療效及安全性［9-10］。

目前針對維得利珠單抗的研究納入老年受試者相對較少。近年一項(xiàng)事后分析報(bào)道了維得利珠單抗治療在老年IBD患者中療效佳、耐受性良好、安全性高。Cohen等［11］研究發(fā)現(xiàn)，老年IBD患者感染風(fēng)險(xiǎn)主要與他們的年齡和潛在疾病有關(guān)，既往抗TNF-α制劑治療是療效欠佳的獨(dú)立預(yù)測因素。在實(shí)施抗TNF-α制劑治療之前，早期、一線引入維得利珠單抗可能會得到更有利的臨床結(jié)果。此外，烏司奴單抗在老年IBD患者中同樣安全有效［12］。

5.免疫抑制劑

年齡在增加IBD機(jī)會性感染風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮作用，而且某些藥物尤其是傳統(tǒng)免疫抑制劑似乎加劇了這種作用［7］。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與其他療法相比，硫唑嘌呤的療效較差、起效時(shí)間長、對老年IBD患者發(fā)生治療相關(guān)的惡性腫瘤絕對風(fēng)險(xiǎn)更高［3， 8， 13］。一項(xiàng)長達(dá)20年全國性人群研究提示，在老年起病的UC患者中，早期使用糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤與產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素依賴和結(jié)腸切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)，而在老年起病的CD中沒有觀察到這種關(guān)聯(lián)［13］。另一項(xiàng)研究表明老年患者的硫唑嘌呤相關(guān)性的不良事件主要與骨髓抑制（包括再生障礙性貧血）和肝毒性有關(guān)。Singh等［14］表明，相比于單一免疫抑制治療，早期聯(lián)合免疫抑制（免疫抑制劑聯(lián)合生物制劑）策略降低了老年CD患者的手術(shù)、住院和疾病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，臨床醫(yī)師對于老年IBD患者應(yīng)謹(jǐn)慎開始硫唑嘌呤的治療，仔細(xì)權(quán)衡在老年患者中使用硫唑嘌呤的相對好處與相關(guān)的醫(yī)源性損害的可能性，特別是導(dǎo)致淋巴瘤和其他惡性腫瘤的發(fā)生。

二、手術(shù)治療

IBD患者手術(shù)的絕對適應(yīng)證包括腸穿孔、無法控制的出血、腸梗阻、瘺管形成、中毒性巨結(jié)腸和癌癥。老年IBD患者外科手術(shù)治療的指征與年輕患者無差異［15］。對于藥物治療失敗的患者，手術(shù)仍是一個(gè)重要的治療選擇。Song等［16］指出，老年起病的CD患者最常見的手術(shù)原因是腸梗阻，其次是腹內(nèi)膿腫和游離腸穿孔。

在IBD中不同的疾病類型手術(shù)率也有所不同。在老年IBD中，UC患者的手術(shù)率比CD患者更高（調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比為1.34，95%CI 1.16～1.55）。這可能是由于UC手術(shù)的治愈性質(zhì)，手術(shù)可減少或避免UC患者對免疫抑制治療的需要。老年UC患者早期進(jìn)行手術(shù)可減少藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)和減少因延遲手術(shù)而導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加的風(fēng)險(xiǎn)。

在同一疾病中，各研究對不同年齡組的手術(shù)率持有不同結(jié)論。Ma?osa等［8］與Song等［16］認(rèn)為，CD老年起病組和成年組的手術(shù)率相似，而老年起病的UC患者結(jié)腸切除率較成人組更高。

關(guān)于年齡越大是否與IBD患者手術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)越高有關(guān)的研究，得出了相互矛盾的結(jié)果。有研究表明，在老年與成人兩個(gè)研究隊(duì)列中，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率是相似的［8］。這可能部分歸因于更好的醫(yī)療管理、營養(yǎng)狀況的改善以及早期手術(shù)。然而，一項(xiàng)分析人口數(shù)據(jù)庫的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，老年IBD患者術(shù)后病死率高于成人組，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更高（34.5% vs. 21.3%），老年患者較大的共病負(fù)擔(dān)也增加了術(shù)后并發(fā)癥和病死率的風(fēng)險(xiǎn)［18］?？偠灾b于身體功能、免疫力及共病等原因，老年人行手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)必然增加，需權(quán)衡藥物與手術(shù)治療的利弊，避免不必要的等待，及時(shí)把握手術(shù)指征，充分進(jìn)行術(shù)前評估。

此外，Kariyawasam等［6］觀察到，在早期使用免疫抑制劑（自確診后≤3年）與延遲老年CD手術(shù)治療有關(guān)。有研究顯示，老年起病的UC中持續(xù)使用硫唑嘌呤12個(gè)月或以上可降低結(jié)腸切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)［13］。這表明需在時(shí)機(jī)合適時(shí)及時(shí)在老年IBD病程中使用免疫抑制劑，以獲得最高的生活質(zhì)量，并降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

三、結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)與篩查

有學(xué)者指出，確診時(shí)的年齡是早發(fā)性結(jié)直腸癌的重要影響因素，35%的老年IBD患者在診斷為IBD后8年內(nèi)發(fā)展為結(jié)直腸癌［2， 19］。國外研究表明，與成人組相比，老年組總體患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高；但值得注意的是與年齡匹配的普通人群相比，這一風(fēng)險(xiǎn)可能不會特別增加，包括患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)［20］。淋巴或骨髓增生性疾病和尿道癌是老年組常見的惡性腫瘤，而甲狀腺癌在成年組中更常見。其次，老年起病的IBD患者在更短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為惡性腫瘤，且腫瘤相關(guān)病死率較高［21］。此外，老年患者的共病也可能是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是老年發(fā)病的IBD罹患惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21］。

在老年人中，結(jié)直腸癌篩查應(yīng)與疾病嚴(yán)重程度、合并癥和預(yù)期壽命相平衡。通過每1～2年進(jìn)行一次結(jié)腸鏡檢查和活檢，及早發(fā)現(xiàn)異常增生即癌前病變［2］。結(jié)腸鏡檢查在老年患者中并非沒有增加風(fēng)險(xiǎn)［7］。

四、總 結(jié)

綜上所述，老年起病的IBD患者與成人起病的患者間的臨床特征差異對治療和預(yù)后有重要影響，兩者最大差異是年齡因素所致的全身機(jī)能和免疫力低以及伴有多種共病等，這些差異導(dǎo)致藥物的療效和不良反應(yīng)等也有所不同。目前國內(nèi)外對老年起病的IBD患者仍較多使用5-ASA類藥物，其安全性較高。在老年患者中，糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)廣泛且有可能帶來更多的問題，應(yīng)盡可能減少糖皮質(zhì)激素的暴露。免疫抑制劑和抗TNF-α制劑治療因療效欠滿意及不良事件發(fā)生率更高等原因，在老年起病的IBD患者中應(yīng)用較少。而維多珠單抗在老年IBD中顯示出良好的療效及安全性，可能更適于老年IBD的治療。老年IBD患者手術(shù)指征與成人起病患者相同，但手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率更高、更嚴(yán)重；老年UC手術(shù)率更高；在時(shí)機(jī)合適時(shí)及時(shí)使用免疫抑制劑，可獲得最高的生活質(zhì)量，并降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

治療上應(yīng)簡化老年IBD患者的藥物治療方案，把握手術(shù)指征，給予老年IBD個(gè)體化的治療方案。對老年IBD患者，需要警惕包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的各類惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，對使用硫唑嘌呤的患者需格外注意避免淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生。

關(guān)于老年起病的IBD的臨床數(shù)據(jù)并不充足，多數(shù)試驗(yàn)將老年人排除在外，且相對于西方世界對老年IBD的研究，亞洲地區(qū)的研究較少，且多為以醫(yī)院為基礎(chǔ)（而不是以人群為基礎(chǔ)）的設(shè)計(jì)，尚缺乏更權(quán)威的基于人群的老年IBD數(shù)據(jù)。因此，有必要進(jìn)一步研究來確定這一群體中的臨床特征及開展針對老年群體治療方面的臨床試驗(yàn)。

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（收稿日期：2022-10-26）

（本文編輯：楊江瑜）