鐵死亡:急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病潛在治療新靶點

王樹洪,葛紅飛,喻安永

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 急診科,貴州 遵義 563099; 2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 神經(jīng)外科,重慶 沙坪壩 400038)

一氧化碳(carbon monoxide,CO)是一種無色、無味的有毒氣體,它與血紅蛋白的親和力是氧氣的250倍。人體在意外或職業(yè)暴露的情況下短時間內(nèi)大量吸入高濃度的CO會產(chǎn)生一系列的臨床癥狀,可出現(xiàn)頭暈、頭痛、甚至昏迷及嚴重的神經(jīng)認知功能障礙等,嚴重可致死亡［1],臨床稱之為急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning,ACMP),在急診科有“沉默殺手”之稱號［2]。美國每年急診科ACMP就診人數(shù)超過5萬人［3],全球一氧化碳中毒的累積發(fā)病率和死亡率目前估計分別為13.7/10萬和0.46/10萬［2]。ACMP后死亡率很高,經(jīng)積極治療后仍有30%～50%的幸存者會出現(xiàn)遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning,DEACMP ),持續(xù)時間為2～60 d,平均持續(xù)時間為22 d。其特點是在ACMP中毒癥狀緩解或消失后出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神癥狀,包括昏迷、反應(yīng)遲鈍、癡呆、智力低下和四肢肌張力增加等,中間的緩解期也稱為“假愈期”,容易被人們所忽視［4]。

目前對DEACMP提出許多假說,(1)缺血缺氧性假說:CO對血紅蛋白親和力比氧氣高250倍,而碳氧血紅蛋白釋放CO的速度比氧氣慢3 600倍,引起AMCP后缺氧,且其與線粒體細胞色素氧化酶結(jié)合以抑制線粒體呼吸,ATP生成減少,對細胞造成損害［5]。(2)免疫炎癥假說:ACMP后小膠質(zhì)細胞激活,介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng),誘發(fā)神經(jīng)元和髓鞘損傷。此外,ACMP可導(dǎo)致 MBP與丙二醛形成免疫復(fù)合物,放大免疫級聯(lián)反應(yīng)［6]。(3)代謝功能障礙假說:ACMP后以無氧代謝為主,破壞氧化還原系統(tǒng),產(chǎn)生大量的活性氧,破壞細胞穩(wěn)態(tài),損傷神經(jīng)功能［7-8]。(4)細胞毒性:ACMP后谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)顯著增加,激活N-甲基-D-天冬氨酸受體,導(dǎo)致細胞功能障礙、細胞凋亡和自噬等,誘發(fā)神經(jīng)功能損傷［9]。綜上,目前DEACMP的主要治療仍尚無確切效果。最近有相關(guān)文獻報道鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制中有一定的作用［10]。于此綜述鐵死亡在DEACMP中的作用機制,為DEACMP提供新的治療策略。

鐵死亡(ferroptosis)是新近發(fā)現(xiàn)的一種依賴于鐵調(diào)節(jié),主要的作用途徑是由于細胞內(nèi)谷胱甘肽(glutathione,GSH)的大量消耗以及脂質(zhì)修復(fù)酶谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)的失活,引起鐵依賴性脂質(zhì)過氧化以及大量活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)等細胞毒性物質(zhì)致死性堆積,一種獨特的有別于傳統(tǒng)細胞死亡的新型程序性死亡形式［11]。2012年Dixon等［12]首次將鐵死亡定義為質(zhì)膜不飽和脂肪酸消耗和鐵誘導(dǎo)的ROS積累,及細胞內(nèi)鐵沉積為特征的細胞死亡形式。脂質(zhì)ROS的過度積累會導(dǎo)致細胞過度的氧化應(yīng)激反應(yīng),抗氧化能力下降,對蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)造成致命損傷,嚴重時致細胞死亡［12]。此外,研究發(fā)現(xiàn)鐵代謝紊亂導(dǎo)致細胞內(nèi)鐵沉積,過多的鐵離子參與芬頓反應(yīng),產(chǎn)生大量ROS、氧化脂質(zhì)雙層膜,進而造成細胞損傷鐵死亡的核心過程［13]。

雖然鐵死亡的機制仍在探索中,但近年來,越來越多的研究表明鐵死亡不僅在腫瘤疾病中發(fā)揮重要作用,而且參與許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程。鐵死亡在腦卒中(缺血性和出血性亞型)［14-15]、創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)［14, 16-17]、脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)［18]、新生兒缺血缺氧性腦病和神經(jīng)退行性疾?。?9]等一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中產(chǎn)生神經(jīng)細胞損害作用。但目前鐵死亡在DEACMP中的作用機制尚不明確?，F(xiàn)就鐵死亡與DEACMP相關(guān)的病理過程及作用機制進行綜述,以期為DEACMP的臨床治療提供新策略和新的研究方向。

1 鐵死亡的發(fā)生機制

鐵死亡作為一種重要的不同于常規(guī)細胞死亡調(diào)控方式,在形態(tài)學(xué)和生化特征上都顯著不同,主要表現(xiàn)為線粒體皺縮、嵴結(jié)構(gòu)消失,細胞膜不破裂,細胞核形態(tài)不會變化［11]。鐵死亡最初是在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的,最近的研究證實鐵死亡與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān),包括神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病、帕金森病等)和卒中等,予鐵死亡誘導(dǎo)劑或抑制劑干預(yù)可通過影響鐵死亡發(fā)生的不同途徑而發(fā)揮作用［10]。鐵死亡的發(fā)生一方面與細胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)失衡有關(guān),尤其是谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體失活;另一方面與鐵代謝功能障礙有關(guān)。以上病理過程都可導(dǎo)致脂質(zhì)ROS堆積從而誘導(dǎo)細胞發(fā)生鐵死亡。

1.1 脂質(zhì)代謝障礙誘發(fā)鐵死亡 細胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素之一。脂質(zhì)ROS的積累是導(dǎo)致鐵死亡的重要原因,但其產(chǎn)生的確切方式仍有待闡明［20]。ROS可以與脂質(zhì)膜上的多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFA)相互作用形成脂質(zhì)ROS。當大量脂質(zhì)活性氧在細胞內(nèi)積累時,就會引起鐵死亡。脂加氧酶催化PUFA氧化為脂質(zhì)氫過氧化物,參與鐵依賴性脂質(zhì)ROS的形成。當細胞質(zhì)中存在大量鐵離子時,脂質(zhì)氫過氧化物會形成有毒的脂質(zhì)自由基,從而導(dǎo)致細胞損傷。同時,這些自由基可以在PUFAs附近轉(zhuǎn)移質(zhì)子,從而啟動新一輪的脂質(zhì)氧化反應(yīng)并造成更嚴重的氧化損傷［21]。

1.2 系統(tǒng)X-C障礙誘發(fā)鐵死亡 鐵死亡主要是由細胞抗氧化系統(tǒng)失活引起的,尤其是X-C谷胱甘肽(GSH)-GPX4依賴性抗氧化防御系統(tǒng)失活,導(dǎo)致脂質(zhì)氫過氧化物的積累［22]。溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A 11,系統(tǒng)X-C)和谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)是鐵死亡的一些關(guān)鍵因素［23]。GSH是一種由3種氨基酸(半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸)組成的三肽,是細胞內(nèi)最豐富的抗氧化劑,是各種抗氧化酶(例如 GPX4)活性所必需的。細胞內(nèi)GSH的合成依賴于系統(tǒng)X-C介導(dǎo)的胱氨酸攝?。?2]。GSH可將H2O2和脂質(zhì)ROS分別降解為H2O及其相應(yīng)的醇類,從而減少細胞內(nèi)脂質(zhì)氫過氧化物和有機氫過氧化物,避免細胞氧化損傷,對細胞存活起重要作用［15]。由于GSH是GPX4功能所必需的輔助因子,其合成直接影響GPX4的活性。細胞膜上的胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)X-C將谷氨酸轉(zhuǎn)運到細胞外,將胱氨酸轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi),一旦進入細胞質(zhì),胱氨酸就會轉(zhuǎn)化為半胱氨酸 (Cys),后者參與還原型GSH的合成［24]。當系統(tǒng)X-C轉(zhuǎn)運胱氨酸被阻斷時,細胞內(nèi)Cys水平降低,導(dǎo)致GSH合成減少、GPX4活性喪失、細胞內(nèi)脂質(zhì)ROS積累和鐵死亡［21, 25]。

1.3 鐵代謝障礙誘發(fā)鐵死亡 鐵是人體不可缺少的元素,生理鐵濃度在代謝過程中起著重要作用,如氧運輸、電子運輸和DNA合成。由于其接受和提供電子的能力,病理性鐵積累會導(dǎo)致細胞氧化損傷甚至死亡［26]。血液中的游離Fe3+與細胞外轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Tf)形成復(fù)合物,后者與細胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1 (transferrin receptor,TfR1)結(jié)合,形成核內(nèi)體,在內(nèi)吞作用下轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)。在細胞中,Fe3+被催化成 Fe2+,通過二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白1 (divalent metal transporter 1,DMT1) 從核內(nèi)體轉(zhuǎn)運到胞質(zhì)溶膠,Fe2+可通過位于細胞膜上或儲存在細胞質(zhì)中的鐵蛋白中的鐵轉(zhuǎn)運蛋白被泵出,以維持細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)［10, 27]。在大腦中,鐵離子廣泛存在于腦組織各部位,從細胞分布來看,大腦1/3～3/4的鐵儲存于膠質(zhì)細胞中,其中以少突膠質(zhì)細胞濃度最高［28]。腦組織中的鐵多與蛋白結(jié)合,以鐵蛋白的形式穩(wěn)定存在,鐵主要存在于攜帶氧的血紅蛋白內(nèi),從而形成血紅蛋白。通常細胞內(nèi)的鐵大多數(shù)被鐵轉(zhuǎn)運機制所調(diào)節(jié),體內(nèi)大多數(shù)細胞有能力通過細胞分裂來減少鐵含量,它們嚴格地依靠鐵的穩(wěn)態(tài)機制來阻止鐵所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)［29]。在腫瘤或者炎癥導(dǎo)致機體缺氧時,缺氧誘導(dǎo)因子增加,可激活鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng),導(dǎo)致局部環(huán)境中鐵沉積增加,而鐵調(diào)素則相對減少,在蛋白水平上增強轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor,TfR)、二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1 (DMT1)和鐵轉(zhuǎn)運蛋白(ferroportin,FPN)的表達,從而導(dǎo)致機體鐵代謝紊亂［30]。鐵離子增加可促進鐵蛋白(ferritin,Fn)表達。此外,最近的研究表明,缺氧性損傷后神經(jīng)細胞鐵外流減少可能導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)的改變［31]。由于鐵攝入增加和鐵排出下降,胞內(nèi)游離Fe2+含量升高,激活鐵死亡通路,導(dǎo)致鐵死亡中樞調(diào)節(jié)因子谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4) 、鐵蛋白重鏈(ferritin heavy chain, FTH1)等表達下調(diào),鐵死亡相關(guān)蛋白谷胱甘肽(glutathione,GSH)和鐵死亡抑制蛋白(ferroptosis suppressor protein 1,FSP1)等表達下調(diào),促進鐵死亡過程的發(fā)生。此外,Fe2+與H2O2發(fā)生Fenton反應(yīng)生成活性氧族,如羥基自由基(OH)、羥基(OH-)和Fe3+。而羥基自由基具有非常強大的氧化能力,能夠氧化蛋白質(zhì)、DNA以及脂質(zhì)等細胞內(nèi)的生物大分子,且能攻擊線粒體,從而破壞細胞功能,使線粒體發(fā)生脂質(zhì)過氧化,產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化物,誘發(fā)鐵死亡的發(fā)生［32]。另外Fe2+參與脂氧合酶的合成,促進脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生,進一步促進鐵死亡過程的發(fā)生。

2鐵死亡與DEACMP

DEACMP發(fā)病機制目前最常見的是缺血缺氧假說、免疫炎癥假說、神經(jīng)毒性假說,但確切的發(fā)病機制尚不清楚［33]?；颊咭坏┌l(fā)生DEACMP,目前除高壓氧治療外,其他具有顯著療效的治療方法尚未不確定。目前尚無有效的治療手段和策略,給患者帶來終生痛苦,給家庭和社會帶來巨大負擔,但通過及時、積極、對癥的治療可以有效的提升患者的治愈率并有助于患者疾病的康復(fù)［1]。因此,本文擬在探討鐵死亡與DEACMP的相互關(guān)系,可能為DEACMP提供新的治療方向。

2.1 缺氧與鐵死亡 細胞內(nèi)氧化應(yīng)激的失衡是誘發(fā)鐵死亡的關(guān)鍵因素。ACMP后的主要病理生理機制是缺氧,缺氧可導(dǎo)致電子傳遞鏈功能障礙、細胞因子釋放增多繼而導(dǎo)致線粒體呼吸失能、ROS產(chǎn)生顯著增多,氧化應(yīng)激處于失衡狀態(tài)［34]。低濃度ROS在細胞外環(huán)境中釋放,可通過細胞內(nèi)信號分子保護細胞免受細菌損傷,但過量ROS會引起細胞中毒［21, 35]。在鐵死亡過程中,Fenton反應(yīng)會產(chǎn)生過量ROS,Fenton反應(yīng)是通過Fe2+和H2O2之間的反應(yīng)生成氫氧根(OH-)和羥基(OH-)的過程［36]。此外,Haber-Weiss循環(huán)表明,Fe3+通過與超氧化物(O2-)反應(yīng)還原為Fe2+,而Fe2+與H2O2反應(yīng)形成OH-、OH-和Fe3+［37]。過度的ROS和鐵之間的相互作用可破壞線粒體脂膜穩(wěn)態(tài),繼而誘發(fā)鐵死亡。此外,ROS通過促進脂質(zhì)過氧化作用(lipid peroxidation,LPO)引起少突膠質(zhì)細胞的選擇性退化,導(dǎo)致脫髓鞘病變的發(fā)生。在缺氧缺血性損傷后,白質(zhì)顯示丙二醛(malondialdehyde,MDA)和 4-羥基壬烯醛(4-Hydroxynonenal,4-HNE)水平升高,它們會導(dǎo)致軸突和少突膠質(zhì)細胞不同程度損傷,甚至少突膠質(zhì)細胞死亡,缺氧的少突膠質(zhì)細胞中鐵的增加可能參與其細胞死亡［38]。

2.2 免疫炎癥與鐵死亡 神經(jīng)炎癥被認為在許多神經(jīng)退行性疾病(包括帕金森病、阿爾茨海默病、朊病毒病、多發(fā)性硬化癥和HIV癡呆、DEACMP)的神經(jīng)元死亡過程中發(fā)揮重要作用［1]。神經(jīng)炎癥反應(yīng)由活化的小膠質(zhì)細胞介導(dǎo),作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細胞,其通過吞噬作用清除炎癥相關(guān)碎片［39]。雖然小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用具有爭議,但慢性激活的小膠質(zhì)細胞可能會釋放潛在的神經(jīng)細胞毒性分子(例如促炎細胞因子、活性氧中間體、蛋白酶和補體蛋白)［40]。因此,抑制小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥被認為是神經(jīng)退行性疾病治療的重要策略。

在大腦中,小膠質(zhì)細胞一旦發(fā)現(xiàn)受傷的髓鞘和神經(jīng)就立即活化,并與外周血源性的巨噬細共同清除碎片,此對于髓鞘和神經(jīng)再生至關(guān)重要［41]。小膠質(zhì)細胞活化是DEACMP發(fā)病機制之一,ACMP后缺氧引起的神經(jīng)元損傷誘發(fā)小膠質(zhì)細胞活化,釋放大量的炎癥介質(zhì)和ROS,后者導(dǎo)致鐵積累,影響線粒體脂膜的穩(wěn)態(tài),誘發(fā)鐵死亡［42]。腦損傷、腦出血后小膠質(zhì)細胞被激活并釋放大量炎癥因子,從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。炎癥與小膠質(zhì)細胞鐵的積累相互促進,共同促進神經(jīng)炎癥的進展［43-44]。炎癥因子和炎癥物質(zhì)可導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞鐵積累［44],細胞鐵的積累引起細胞膜磷脂的過氧化作用,破壞細胞膜,最終導(dǎo)致細胞鐵死亡［44-45]。此外,ACMP可促使髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)形成復(fù)合物,導(dǎo)致免疫級聯(lián)反應(yīng)、少突膠質(zhì)細胞鐵死亡,影響神經(jīng)元和髓鞘的再生［46],是DEACMP中不可忽視的一部分。

2.3 神經(jīng)毒性與鐵死亡 谷氨酸(glutamic,Glu)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的興奮性遞質(zhì),參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制。當過度釋放時,Glu會引起受體依賴性興奮性毒性和非受體介導(dǎo)的氧化毒性,與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)［47]。近年來的研究表明,ACMP可導(dǎo)致腦內(nèi)興奮性氨基酸(excitatory amino acid,EAA)大量釋放對神經(jīng)細胞產(chǎn)生興奮性毒性作用［33]。目前認為,EAA的興奮性毒性主要是由于ACMP后供氧不足、能量生成減少、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞去極化,使突觸前膜電壓依賴性Ca2+離子通道開放,Glu大量釋放到突觸間隙［48];另外,突觸前膜由于能量缺乏,對Glu的重攝取受到抑制,進一步增加細胞外Glu堆積,細胞外高濃度的Glu抑制系統(tǒng)X-C的功能,破壞系統(tǒng)X-CGlu與胱氨酸1∶1比例交換,從而誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生［47,49]。此外,大量的Glu激活突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparagic,NMDA)受體,引起Ca2+大量內(nèi)流,導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+超載,并啟動一系列神經(jīng)細胞損傷的病理反應(yīng),如激活Ca2+依賴性蛋白溶解酶、磷脂酶、一氧化氮合酶(nitric oxidesynthase,NOS)等。其中激活磷脂酶A2和環(huán)氧合酶可催化產(chǎn)生氧自由基,促使線粒體脂膜過氧化促使鐵死亡;激活的NOS催化產(chǎn)生過量的一氧化氮(nitric oxide,NO),能與超氧陰離子形成過氧亞硝酸根離子和羥自由基,產(chǎn)生大量的ROS,破壞線粒體脂膜的穩(wěn)態(tài),促發(fā)神經(jīng)細胞的鐵死亡［48,50]。

2.4 白質(zhì)損傷與鐵死亡 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中鐵主要儲存于少突膠質(zhì)細胞中,而且轉(zhuǎn)鐵蛋白的合成也集中在少突膠質(zhì)細胞,新近研究提示,少突膠質(zhì)細胞還可以通過胞膜上的鐵蛋白受體攝取非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵,這些均提示少突膠質(zhì)細胞對鐵蓄積毒性可能更敏感［28]。在大腦中,鐵是參與少突膠質(zhì)細胞髓鞘蛋白和脂肪酸合成過程的關(guān)鍵物質(zhì),在神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)髓鞘形成以及線粒體系統(tǒng)中的作用至關(guān)重要［32]。腦白質(zhì)是大腦內(nèi)部神經(jīng)纖維聚集的部位,少突膠質(zhì)細胞是負責(zé)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成的細胞［18],而髓鞘是脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)中膜結(jié)構(gòu)含量最豐富的區(qū)域,髓鞘與軸突一起構(gòu)成有髓神經(jīng)纖維,后者是腦白質(zhì)的主要組成部分［28]。本課題組前期研究表明,在脊髓損傷和腦出血后,鐵死亡可明顯促進少突膠質(zhì)細胞損傷以惡化白質(zhì)纖維束損傷［18,51-52]。既往研究表明,缺血缺氧會導(dǎo)致大腦組織鐵含量增加,導(dǎo)致大腦特定區(qū)域白質(zhì)受到損傷,少突膠質(zhì)細胞死亡和軸突變性［38]。此外,據(jù)報道,有髓少突膠質(zhì)細胞抗氧化物質(zhì)含量與其他膠質(zhì)細胞相比含量較少,并且富含不飽和脂肪酸［53]。因此,高鐵含量和低抗氧化物質(zhì)含量使少突膠質(zhì)細胞成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最易受氧化應(yīng)激影響的細胞之一［54]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)DEACMP患者的頭部磁共振成像 (MRI) 掃描顯示腦室周圍、枕部、額葉、半卵圓中心和胼胝體出現(xiàn)廣泛的白質(zhì)病變［55],表明白質(zhì)損傷在引起DEACMP進展中的重要作用。Charlton等［56]指出腦白質(zhì)軸突完整性在維持個體正常功能的執(zhí)行和語言中起著重要的作用。據(jù)研究表明,少突膠質(zhì)細胞的損傷是白質(zhì)纖維束損傷的基礎(chǔ)［57],但ACMP引發(fā)白質(zhì)纖維束損傷的機制仍尚未闡明。DEACMP的鐵死亡機制(圖1)。

圖1 鐵死亡在一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病中的機制

鐵死亡為DEACMP的發(fā)病機制提供新的研究思路,明確鐵死亡信號通路并從鐵死亡途徑解釋DEACMP的發(fā)病機制,有助于臨床上為DEACMP患者提供新的診療手段,提高DEACMP患者的救治率。

綜上所述,以鐵死亡和鐵代謝為治療靶點可能有利于改善DEACMP的發(fā)病和預(yù)后,但關(guān)于鐵死亡和鐵代謝途徑在DEACMP的作用尚無系統(tǒng)和深入的研究。

3 展望

鐵死亡可能在DEACMP中起重要的作用。目前對鐵死亡與DEACMP的研究仍然處于早期階段,對其更深層次的探索可能會產(chǎn)生新的治療理念。也許可靶向干預(yù)ACMP后鐵死亡途徑及其通路可能是DEACMP的潛在治療靶點,通過抑制鐵死亡來減輕DEACMP的發(fā)生率和改善預(yù)后。