可見光催化香豆素的選擇性氯化反應(yīng)

李維明, 謝燕萍, 張敏

(廣西大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院, 廣西 南寧 530004)

0 引言

有機鹵化物是有機化學(xué)中用途最廣的一類化合物,它不僅在藥物化學(xué)[1-2]、材料化學(xué)[3-4]中有廣泛的應(yīng)用,而且還是偶聯(lián)、親核取代等反應(yīng)[5-7]中重要的中間體。傳統(tǒng)的鹵化反應(yīng)方法在環(huán)保性、鹵化能力、選擇性等方面都存在一定的不足,因此,開發(fā)新型的鹵化方法是非常有必要的。

人們通過研究已經(jīng)開發(fā)了一種基于鹵代丁二酰亞胺(NXS)在CuX2(X=Cl、Br)的活化下進行區(qū)域選擇性鹵化香豆素的方法[8-10]。其中,銅或鋅作為Lewis酸與NXS配位,促進NXS裂解原位生成強親電性的正鹵(X+),隨后X+經(jīng)親電取代機制鹵化香豆素。這個方法操作簡便,試劑安全,但需要使用過量的NXS和銅鹽,由此本文試圖開發(fā)出一種原子經(jīng)濟性更高的氯化方法。

考慮到光催化反應(yīng)具有安全、可控和高效等優(yōu)點,本文試圖在氯化反應(yīng)中以可見光作為反應(yīng)的驅(qū)動力。經(jīng)過試驗,成功使用波長為460～465 nm 的藍(lán)光輻照激發(fā)反應(yīng),以4CzIPN作為光催化劑,0.02 mmol的CuCl2·2H2O作為添加劑,HCl或LiCl作為鹵源,空氣中的氧作為綠色氧化劑,在乙腈溶液中以較高收率得到了選擇性3-位單氯化的產(chǎn)物,并成功將底物范圍擴展到有多種取代基的香豆素衍生物。

1 實驗

1.1 實驗通用方法

將香豆素及其衍生物原料 (0.2 mmol)、4CzIPN (3.2 mg,0.004 mmol)、CuCl2·2H2O (3.4 mg,0.02 mmol)、氯化鋰(17.6 mg,0.4 mmol)和三氟乙酸(TFA, 45.6 mg,0.4 mmol)溶解在乙腈 (MeCN, 2.0 mL) 中,控制溫度為35 ℃。將光反應(yīng)管敞口在空氣中,放置在2個20 W LED (460～465 nm,1 240 W / m2)光源下磁力攪拌反應(yīng),通過薄層色譜(TLC)檢測反應(yīng)進程。反應(yīng)結(jié)束后,混合液用10 mL去離子水稀釋,再用10 mL乙酸乙酯萃取3次。將有機相合并,用無水Na2SO4干燥后,減壓去除溶劑。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析,使用乙酸乙酯與石油醚的體積比為1∶100的混合液洗脫,得到氯化產(chǎn)物。

1.2 原料來源及部分原料制備

香豆素(純度98%,上海阿拉丁生化科技股份有限公司);三氟乙酸(純度99%,上海阿達(dá)瑪斯試劑有限公司);二水合氯化銅(AR,國藥集團化學(xué)試劑有限公司);氯化鋰(純度99.38%,上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司);鹽酸(AR,成都科隆化學(xué)品有限公司);乙腈(AR,西隴化工股份有限公司);6-硝基香豆素、7-乙酰氧基-4-甲基香豆素[梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司]。6-苯基香豆素、[5,6]苯并香豆素、6-氟香豆素、4-氯香豆素、5-氯香豆素、8-氯香豆素、6,8-二氯香豆素分別依據(jù)文獻[11-16]制備。

1.3 表征與測試

所有的市售試劑都是未經(jīng)提純而直接使用的,溶劑在使用前未干燥,薄層色譜(TLC)采用GF254硅膠板,所有熔點測量均未進行校正。核磁共振(NMR)譜分別用600/500 MHz (1H NMR)和151/125 MHz (13C NMR)的Bruker Avance Ⅲ HD 600/500型譜儀進行表征。化學(xué)位移是相對CHCl3(δ=7.26的1H NMR和δ=77.16的13C NMR)校正的。紅外光譜用Nicolet iS 50型 FT-IR光譜儀記錄。高分辨質(zhì)譜采用Agilent 6210型 ESI/TOF質(zhì)譜儀獲取。

2 結(jié)果與討論

2.1 條件篩選

以香豆素(1a)作為底物對氯化反應(yīng)的條件進行探究,收率以3-氯香豆素(2a)為準(zhǔn),香豆素選擇性氯化及4CzIPN結(jié)構(gòu)如圖1所示。香豆素的氯化條件篩選見表1。

圖1 香豆素選擇性氯化及4CzIPN結(jié)構(gòu)Fig.1 Selective chlorination of coumarin and the structure of 4CzIPN

在對光催化劑進行了篩選中(條目1～8)發(fā)現(xiàn),4CzIPN作為光催化劑相對于其他催化劑,催化效率和收率有明顯的優(yōu)勢,反應(yīng)在2.5 h后結(jié)束,收率可以達(dá)到51.9%。為了減少溶劑的浪費和提高反應(yīng)效率,使用2 mL 乙腈作為反應(yīng)的溶劑,并且使用0.02 mmol的CuCl2·2H2O,采用20 W LED藍(lán)光(460～465 nm)燈源,還采用夾套光反應(yīng)管作為反應(yīng)裝置將溫度控制在35 ℃,反應(yīng)3.2 h后得到56.6%的氯化產(chǎn)物(條目9)?？紤]到在強酸性環(huán)境下會使香豆素的內(nèi)酯鍵開環(huán),對含有吸電子基團的香豆素的底物不利,采用三氟乙酸(TFA)代替鹽酸為反應(yīng)提供酸性并且用溶解度較好的LiCl為反應(yīng)提供氯源,反應(yīng)1.8 h反應(yīng)結(jié)束并得到了53.1%的氯化產(chǎn)物(條目10),因此,最佳反應(yīng)條件為:0.2 mmol底物、0.04 mmol 4CzIPN、0.02 mmol CuCl2·2H2O、0.4 mmol LiCl、0.3 mmol TFA、2 mL乙腈,光源為20 W的LED藍(lán)光燈。

表1 香豆素的氯化條件篩選Tab.1 Screening of chlorination conditions for coumarin

2.2 香豆素底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下,利用一系列的含有多種不同取代基的香豆素類底物進行選擇性的鹵化反應(yīng),氯化反應(yīng)的底物范圍如圖2所示。

從圖可知,對于含鹵素和硝基等吸電子基團的香豆素底物(2b—2i),包括4,5、6、7、8位氯代的香豆素以及6, 8-二氯香豆素,以及6-氟香豆素及6-硝基香豆素,均能有效地氯化。其中,3-位單氯化的產(chǎn)物有中等至良好的收率(40.5%～57.4%),這在其他方法中是很難實現(xiàn)的。如硝基作為強吸電子基團,用其他方法難以氯化,但使用本文方法也得到了選擇性單氯化產(chǎn)物,說明了本文方法有較強的氯化能力又不會過度氯化。對于含有羥基、乙酰氧基、甲氧基、苯基等富電子基團的香豆素底物(2j—2o)也能順利地進行氯化反應(yīng),除6-甲基香豆素外,3-位單氯化的香豆素產(chǎn)物也有中等到良好的收率(46.2%～61.2%)。其中,由于6-甲基香豆素中甲基處于芐基位,易生成過度氯化和水解后的副產(chǎn)物,僅以收率為27.8%得到產(chǎn)物2o。而且,稠環(huán)香豆素1p也能以收率為45.8%得到了選擇性氯化產(chǎn)物2p,充分展示了本文的方法對于香豆素底物的適用性和多種官能團的耐受性。

圖2 氯化反應(yīng)的底物范圍Fig.2 Scope of substrates for regio-selective chlorination reactions

2.3 機制分析與驗證

為了探究反應(yīng)的機制,做了一組對照實驗。首先驗證了光與氧氣以及CuCl2·2H2O的必要性:在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)1.8 h,以收率為53.1%得到3-氯香豆素,而在沒有光的條件下,攪拌8 h沒有產(chǎn)物生成;當(dāng)體系中沒有氧氣存在時,反應(yīng)速率大大減小,約40 h原料消耗完,但只觀察到了痕量的氯化產(chǎn)物生成。在沒有CuCl2·2H2O存在時,則不會生成3-氯香豆素目標(biāo)產(chǎn)物,而是轉(zhuǎn)化為大極性的復(fù)雜產(chǎn)物并回收到36.0% 的香豆素原料。在體系中加入0.3 mmol的自由基清除劑2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基(TEMPO),將反應(yīng)時間延長到2.4 h,對反應(yīng)收率沒有影響,仍以收率為54.8%得到3-氯香豆素,由此證明光、氧氣和氯化銅對于本反應(yīng)是必須的,且反應(yīng)歷程不是通過自由基路徑實現(xiàn)的。

根據(jù)上述的機制實驗結(jié)果,并且參考文獻[17-18],提出了可見光催化香豆素的選擇性氯化反應(yīng)機制如圖3所示。

圖3 可見光催化香豆素的選擇性氯化反應(yīng)機制Fig.3 Mechanism of selective chlorination of coumarin catalyzed by visible light

首先,光催化劑4CzIPN吸收460～465 nm的藍(lán)光,轉(zhuǎn)化為激發(fā)態(tài)即4CzIPN*;4CzIPN*通過單電子轉(zhuǎn)移(SET)反應(yīng)將Cl-氧化為氯自由基Cl·,而同時4CzIPN*被還原為4CzIPN-1;然后4CzIPN-1在O2與H+的存在下被氧化回到基態(tài),完成催化循環(huán)。最后,氯自由基可以與體系中的水結(jié)合,原位生成HClO,成為正鹵(Cl+)源。Cl+與底物1a作用經(jīng)過親電取代反應(yīng)歷程,即先加成生成穩(wěn)定的碳正離子中間體I,中間體I再脫除質(zhì)子最終生成取代產(chǎn)物2a。同時,Cu2+離子也可以將氯自由基與香豆素生成的芐基自由基氧化成中間體I,再得到2a,從而避免了氯自由基與芐基自由基復(fù)合的多氯化反應(yīng)。

3 產(chǎn)物表征

所有已知化合物與文獻報道的譜圖數(shù)據(jù)一致,下面僅列出未知化合物的譜圖數(shù)據(jù)。

① 3,5-二氯香豆素 (2c)

收率:24.8 mg,57.4%。白色固體,熔點(mp)為164～166 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:8.25 (s,1 H),7.48 (t,J=8.2 Hz,1 H),7.37 (dd,J=8.0,0.8 Hz, 1 H),7.28 (d,J=8.4 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:156.6,153.5,136.6,132.0,131.7,125.7,123.8,117.6,115.7。IR(KBr)υmax:3 441,3 089,1 743,1 730,1 609,1 591, 1 446,1 314,1 247,1 228,1 201,1 157,1 137,991,964,914,789,752,722,679, 605,582,475 cm-1。HRMS(ESI):理論計算值:[ C9H5Cl2O2+(M+H)+(Cl35)]質(zhì)荷比為214.966 1,實測值:質(zhì)荷比為214.966 2。

② 3,6-二氯香豆素 (2d)

收率:23.3 mg,53.8%。白色固體,熔點(mp)為166～168 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:7.81 (s,1 H),7.49 (dd,J=8.8,2.4 Hz,1 H),7.45 (d,J=2.4 Hz,1 H),7.31 (d,J=8.8 Hz,1 H)。13C NMR (151 MHz,CDCl3),δ:156.8,151.2, 138.9,132.0,130.6,126.6,124.0,119.9,118.4。IR(KBr)υmax:3 449,3 099,3 062,3 045,1 732,1 601,1 557,1 475,1 409,1 336,1 266,1 241,1 145,1 081,998,945, 925,893,865,819,755,651,638,571,530,461 cm-1。HRMS(ESI):理論計算值:[C9H5Cl2O2+(M+H)+(Cl35)]質(zhì)荷比為214.966 1,實測值:質(zhì)荷比為214.966 8。

③ 3,8-二氯香豆素 (2f)

收率:21.1 mg,51.0%。白色固體,熔點(mp)為164～166 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:7.88 (s,1 H),7.61 (d,J=7.8 Hz,1 H),7.38 (d,J=7.7 Hz,1 H),7.27 (t,J=7.9 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:156.3,148.5,139.7,132.4,125.8,125.5,123.4,122.0,120.2。IR(KBr)υmax:2 924,2 855,1 756,1 738,1 600,1 489,1 442,1 354,1 253,1 225,1 143,1 036,948,932,779,748,725,658 cm-1。HRMS(ESI):理論計算值:[C9H5Cl2O2+(M+H)+(Cl35)]質(zhì)荷比為214.966 1,實測值:質(zhì)荷比為214.965 7。

④ 3,6,8-三氯香豆素 (2g)

收率:24.2 mg, 52.2%。白色固體,熔點(mp)為126～128 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:7.79 (s,1 H),7.60 (d,J=2.2 Hz,1 H),7.36 (d,J=2.3 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:155.7,147.1,138.6,131.9,130.4,125.2,124.7,122.8,120.6。IR(KBr)υmax:3 075, 2 924, 2 853, 1 754, 1 553, 1 458, 1 449, 1 439, 1 416, 1 341, 1 243, 1 229, 1 149, 1 100, 1 013,966,931,885,866,837,752,688,641,573,539 cm-1。HRMS(ESI):理論計算值:[C9H4Cl3O2+(M+H)+(Cl35)]質(zhì)荷比為248.927 1,實測值:質(zhì)荷比為248.926 7。

⑤ 3-氯-6-氟香豆素 (2h)

收率:18.6 mg, 46.4%。白色固體,熔點(mp)為148～150 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:7.84 (s,1 H),7.35 (dd,J=9.1,4.4 Hz,1 H),7.28 (ddd,J=10.9, 8.1,2.9 Hz,1 H),7.17 (dd,J=7.7,2.8 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:159.16 (d,J=245.6 Hz),156.95 (s),148.98 (d,J=2.1 Hz),139.17 (d,J=2.8 Hz),124.05 (s),119.65 (d,J=9.3 Hz),119.46 (d,J=24.6 Hz),118.55 (d,J=8.5 Hz),112.73 (d,J=24.5 Hz)。19F NMR (471 MHz,CDCl3),δ: -116.79。IR(KBr)υmax:3 054,1 741,1 568,1 486,1 431,1 346,1 260,1 149,1 001,933,890,876,822,750,696,588,463 cm-1。HRMS(ESI):理論計算值:[C9H5ClFO2+(M+H)+(Cl35)]質(zhì)荷比為198.995 7,實測值:質(zhì)荷比為198.995 4。

⑥ 3-氯-6-硝基香豆素 (2i)

收率:19.4 mg, 43.7%。淡黃色固體,熔點(mp)為186～188 ℃。1H NMR (600 MHz,CDCl3),δ:8.44～8.40 (m,1 H),8.41 (s,1 H),7.96 (s,1 H),7.53～7.48 (m,1 H)。13C NMR (151 MHz, CDCl3),δ:156.1,155.8,144.7,138.7,126.7,125.2,123.2,119.0,118.2。IR(KBr)υmax:3 056,1 741,1 609,1 528,1 475,1 350,1 261,1 244,1 155,1 121,1 086,990,949,930,841,821,756,748,722,650 cm-1。HRMS(ESI):理論計算值:[C9H4ClNNaO4+(M+Na)+(Cl35)]質(zhì)荷比為247.972 1,實測值:質(zhì)荷比為247.972 6。

⑦ 3-氯-4-羥基香豆素 (2k)

收率:20.7 mg, 51.4%。白色固體,熔點(mp)為206～208 ℃。1H NMR (500 MHz,氘代丙酮),δ:7.94 (dd,J=7.9,1.5 Hz,1 H),7.69 (ddd,J=8.8,7.4,1.6 Hz,1 H),7.42 (t,J=7.6 Hz,1 H),7.38 (d,J=8.3 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,氘代丙酮),δ:160.4,158.8,152.6,133.5,125.3,124.2,117.3,116.5,100.4。

⑧ 3-氯-6-苯基香豆素 (2n)

收率:26.2 mg, 51.7%。白色固體,熔點(mp)為162～164 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:7.93 (s,1 H),7.76 (dd,J=8.6,2.2 Hz,1 H),7.63 (d,J=2.2 Hz, 1 H),7.57 (dt,J=3.1,1.9 Hz,2H),7.51～7.45 (m,2H),7.45～7.38 (m,2H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:157.4,152.2,140.2,139.2,138.6,131.0,129.2,128.2,127.2,125.5,122.9,119.2,117.3。IR(KBr)υmax:1 730,1 708,1 569,1 480,996,754,693,645,607 cm-1。HRMS(ESI):理論計算值:[C15H10ClO2+(M+H)+(Cl35)]質(zhì)荷比為257.036 4,實測值:質(zhì)荷比為257.036 0。

⑨ 3-氯-[5,6]-苯并香豆素 (2p)

收率:21.2 mg,45.8%。白色固體,熔點(mp)為160～162 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:8.57 (s,1 H),8.14 (d,J=8.4 Hz,1 H),7.98 (d,J=9.0 Hz,1 H),7.91 (d,J=8.1 Hz,1 H),7.72～7.67 (m,1 H),7.60 (ddd,J=8.1,6.9,1.1 Hz,1 H),7.43 (d,J=9.0 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:157.5,152.5,136.4,133.3,130.5,129.2,128.7,128.4,126.6,121.9,121.5,116.7,113.2。IR(KBr)υmax:3 063,2 924,1 732,1 697,1 626,1 586,1 562,1 509,1 457,1 435,1 330,1 277,1 208,1 001,985,916,903,812,776,745,588,539 cm-1。

4 結(jié)論

本文用可見光驅(qū)動反應(yīng),在4CzIPN和CuCl2·2H2O存在下以LiCl或HCl作為氯源,空氣作為氧源實現(xiàn)了香豆素衍生物的區(qū)域選擇性3-位單氯化反應(yīng)。本方法對含氯、氟、硝基等吸電子取代基的香豆素,含羥基、甲氧基、甲基、苯基等給電子取代基的香豆素,以及稠環(huán)香豆素等底物,除敏感底物外,都有中等到良好的收率。與其他方法相比,本方法有適用于含吸電子基團的香豆素底物的優(yōu)勢,底物應(yīng)用范圍更為廣泛,此外,還能避免鹵素單質(zhì)等高毒性的試劑的使用,兼具條件溫和、原料廉價易得的優(yōu)勢,可以為鹵化香豆素的合成提供一種安全高效的替代方法。