畬醫(yī)益腎瀉濁方對慢性腎衰竭患者腎臟保護作用機制研究

劉小菊 王慧 余軍 雷強

[摘要]?目的?觀察畬醫(yī)益腎瀉濁方對脾腎兩虛、濁毒內(nèi)蘊型早中期慢性腎衰竭患者的中醫(yī)證候、腎功能、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming?growth?factor，TGF）-β1水平的影響，探討該方腎臟保護機制。方法?選取2019年6月至2020年12月麗水市中醫(yī)院收治的早中期慢性腎衰竭的患者80例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=40）和觀察組（n=40），對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括生活習(xí)慣調(diào)整，飲食營養(yǎng)治療，血壓、血糖、血脂管理等，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用畬醫(yī)益腎瀉濁方。觀察兩組患者治療前后中醫(yī)證候、腎功能、TGF-β1水平的變化。結(jié)果?治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組中醫(yī)證候積分明顯下降且低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，對照組、觀察組的總有效率分別為60%、82.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組在改善中醫(yī)證候的療效方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組的肌酐清除率（creatinine?clearance?rate，CCr）、血肌酐（serum?creatinine，SCr）、血尿素氮（blood?urea?nitrogen，BUN）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組CCr高于對照組，SCr、BUN低于對照組，治療12周后兩組CCr、SCr、BUN比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組TGF-β1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組TGF-β1水平低于治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療末期未發(fā)生終末期腎病（end?stage?renal?disease，ESRD），對照組ESRD發(fā)生3例，兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。結(jié)論?畬醫(yī)益腎瀉濁方能緩解患者臨床癥狀，可一定程度降低患者SCr、BUN水平及提高患者Ccr而改善患者的腎功能，同時能一定程度減低TGF-β1水平，可能延緩患者的腎纖維化進程，臨床療效較好且安全，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]?畬醫(yī)益腎瀉濁方；慢性腎衰竭；腎纖維化；轉(zhuǎn)化生長因子-β1；腎功能

[中圖分類號]?R256.5??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.021

Study?on?the?mechanism?of?She?Medicine?Yishen?Xiezhuo?prescription?for?renal?protection?in?patients?with?chronic?renal?failure

LIU?Xiaoju1，?WANG?Hui1，?YU?Jun1，?LEI?qiang2

1.Department?of?Nephrology，?Lishui?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China；2.Party?and?Government?Office，?Lishui?Maternal?and?Child?Health?Hospital，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?observe?the?effects?of?She?Medicine?Yishen?Xiezhuo?prescription?on?traditional?chinese?medicine?（TCM）?syndrome，?renal?function?and?transforming?growth?factor?（TGF）?-β1?level?in?patients?with?early?and?middle?chronic?renal?failure?with?deficiency?of?spleen?and?kidney?and?turbidity?toxin，?and?to?explore?the?renal?protection?mechanism?of?this?prescription.?Methods?A?total?of?80?patients?with?early?to?mid-stage?chronic?renal?failure?admitted?to?Lishui?Hospital?of?Tradional?Chinese?Medicine?from?June?2019?to?December?2020?were?selected?and?divided?into?the?control?group?（n=40）?and?the?observation?group?（n=40）?according?to?the?random?number?table?method.?The?control?group?was?given?conventional?western?medical?treatment，?including?lifestyle?adjustment，?diet?and?nutrition?treatment，?blood?pressure，?blood?glucose?and?lipid?management.?On?the?basis?of?the?control?group，?the?observation?group?was?treated?with?She?Medicine?Yishen?Xiezhuo?prescription.?The?changes?of?TCM?syndrome，?renal?function?and?TGF-β1?before?and?after?treatment?were?observed?in?the?two&nbsp;groups.?Results?Before?treatment，?there?was?no?statistically?significant?difference?between?the?two?groups?（P>0.05）;?after?treatment，?the?TCM?score?of?the?observation?group?decreased?significantly?and?was?lower?than?that?of?the?control?group，?and?the?difference?was?statistically?significant?（P<0.05）.?After?treatment，?the?total?effective?rate?of?the?control?group?and?the?observation?group?were?60%?and?82.50%?respectively，?the?difference?was?statistically?significant?（P<0.05）.The?observation?group?was?better?than?the?control?group?in?improving?the?efficacy?of?TCM?syndrome，?and?the?difference?was?significant?（P<0.05）.?Before?treatment，?the?differences?in?creatinine?clearance?rate?（CCr），?blood?creatinine?（SCr）?and?blood?urea?nitrogen?（BUN）?between?the?two?groups?were?not?statistically?significant?（P>0.05）;?after?treatment，?CCr?was?higher?in?the?observation?group?than?that?in?the?control?group，?while?SCr?and?BUN?were?lower?than?those?in?the?control?group.?After?treatment，?CCr，?SCr?and?BUN?in?the?observation?group?were?higher?than?those?in?the?control?group，?while?Scr?and?BUN?were?lower?than?those?in?the?control?group，and?after?12?weeks?of?treatment，?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?There?was?no?statistically?significant?difference?between?the?TGF-β1?levels?of?the?two?groups?before?treatment?（P>0.05），?and?after?treatment，?the?TGF-β1?level?of?the?observation?group?weas?lower?than?that?of?the?treatment?group，?the?difference?was?statistically?significant?（P<0.05）.?No?end?stage?renal?disease?（ESRD）?occurred?at?the?end?of?treatment?in?the?observation?group，?while?3?cases?of?ESRD?occurred?in?the?control?group.?Conclusion?She?Medicine?Yishen?Xiezhuo?prescription?treatment?can?effectively?alleviate?clinical?symptoms，?improve?the?renal?function?of?patients?by?reducing?the?SCr?and?BUN?levels?and?increasing?the?CCr?level?of?patients?to?a?certain?extent，?and?it?can?also?reduce?the?TGF-β1?level?to?a?certain?extent，?which?may?slow?down?the?process?of?renal?fibrosis?in?patients，?with?good?clinical?efficacy?and?safety.

[Key?words]?She?medicine?Yishen?Xiezhuo?prescription;?Chronic?renal?failure;?Renal?fibrosis;?transforming?growth?factor-β1;?Renal?function

慢性腎衰竭（chronic?renal?failure，?CRF）指由各種原因?qū)е碌哪I功能逐漸衰退，以代謝產(chǎn)物聚集、酸堿失衡、水電解質(zhì)紊亂等所致的一組臨床表現(xiàn)及代謝紊亂的臨床綜合征[1]。我國CRF發(fā)病率逐年增加，嚴重影響著人類生命健康[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對早中期CRF以控制血壓、血糖、血尿酸、糾正酸中毒及貧血等為主，晚期則以腎臟替代治療為主。但透析存在失衡綜合征等不良反應(yīng)且費用較為昂貴，而腎移植在諸多醫(yī)院受腎源和技術(shù)準(zhǔn)入的限制不能常規(guī)開展。可見早中期CRF的干預(yù)是延緩本病進展的關(guān)鍵時期，可使大部分患者延緩進入終末期腎?。╡nd?stage?renal?disease，ESRD）。畬醫(yī)藥是我國民族醫(yī)藥重要組成部分，在早中期CRF干預(yù)方面有諸多經(jīng)驗。本研究使用畬醫(yī)益腎瀉濁方治療脾腎兩虛、濁毒內(nèi)蘊型早中期CRF，臨床取得了較好療效。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年6月至2020年12月麗水市中醫(yī)院收治的早中期慢性腎衰竭的患者80例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=40）和觀察組（n=40）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》[3]相關(guān)內(nèi)容，內(nèi)生肌酐清除率（creatinine?clearance?rate，CCr）在20～79ml/min，持續(xù)3個月以上；中醫(yī)癥候符合脾腎兩虛、濁毒內(nèi)蘊證診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述CRF的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②感染、電解質(zhì)紊亂、高血壓、酸堿平衡失調(diào)等并發(fā)癥或合并癥得到有效控制；③年齡18～70周歲，男女不限；④充分告知受試者本研究方案，并在項目知情同意書上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個月內(nèi)有急性疾病史；②精神病患者；③出血傾向者；④伴有嚴重其他臟器疾病者；⑤惡性腫瘤等消耗性疾病者；⑥存在研究中的相關(guān)藥物過敏者；⑦妊娠或哺乳期患者；⑧正在接受激素、免疫抑制劑治療者。病例剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)：①因主客觀因素未按方案執(zhí)行，不能判斷療效，或資料不全影響療效判定者；②自行退出臨床研究者；③依從性差，或因一些因素不能繼續(xù)接受試驗而自動退出試驗者。對照組中，男23例，女17例；年齡37～70歲，平均（53.6±6.5）歲；病程0.5～13年，平均（6.5±0.8）年。觀察組中，男20例，女20例；年齡35～70歲，平均（55.1±6.8）歲；病程0.5～15年，平均（6.7±0.8）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)麗水市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批[倫理審批號：（2022）臨倫審第（LW-030）]。

1.2??方法

對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括生活習(xí)慣調(diào)整，飲食營養(yǎng)治療，血壓、血糖、血脂管理，糾正貧血及水電解質(zhì)紊亂。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用畬醫(yī)益腎瀉濁方（組成：黃芪30g、金蟬花10g、山臘梅葉5g、積雪草30g、姜黃10g、三七粉3g沖服、制大黃3g），1劑/d，由醫(yī)院煎藥中心采用自動煎藥機水煎400ml，2次/d，每次200ml，早晚分別送服1.5g三七粉。4周/療程，共3個療程。分別于治療前、治療4周后、治療8周后、治療12周后測定血肌酐（serum?creatinine，SCr）、血尿素氮（blood?urea?nitrogen，BUN），計算肌酐清除率（creatinine?clearance?rate，CCr）。Scr、BUN檢測方法：取患者早晨空腹靜脈血2ml，4℃離心10min（3000轉(zhuǎn)/min），取上層血清采用日立全自動生化分析儀（檢測試劑均來自美康生物科技股份有限公司）用酶法測定，內(nèi)生CCr計算公式：CCr=[（140－年齡）×體質(zhì)量（kg）]/[0.818×SCr（μmol/L）]，女性按計算結(jié)果×0.85。分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法（檢測試劑來自武漢博士德生物工程有限公司）測定血清轉(zhuǎn)化生長因子（transforming?growth?factor，TGF）-β1。

1.3??觀察指標(biāo)

1.3.1??實驗室檢查??比較兩組患者治療后CCr、BUN、SCr、TGF-β1水平。

1.3.2??中醫(yī)證候評分??主次癥按正常（0分）、輕度（2分）、中度（4分）、重度（6分）的半定量等級計分評價方法打分，舌脈象只記錄不計分[4]?。

1.3.3??安全性評估??分別在治療前及治療開始后4周、8周、12周對兩組患者進行血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能檢查，記錄ESRD和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4??療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]??顯效：臨床癥狀積分減少≥60%，癥狀明顯減輕；有效：臨床癥狀積分減少≥30%，癥狀有所減輕；無效：臨床癥狀積分減少<30%，癥狀基本未減輕或完全未減輕或加重。

1.4??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗，等級資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用Ridit非參數(shù)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組中醫(yī)證候積分均明顯下降，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2??中醫(yī)證候療效比較

治療后，觀察組在改善中醫(yī)證候的療效方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=–2.226，P=0.026），見表2。

2.3??CCr、SCr、BUN比較

治療前，兩組CCr、SCr、BUN比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組CCr高于對照組，SCr、BUN均低于對照組，治療12周后兩組CCr、SCr、BUN比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3～5。

2.4??TGF-β1比較

治療前，兩組TGF-β1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組較前下降，對照組較前升高，觀察組TGF-β1水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表6。

2.5??ESRD發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療12周結(jié)束時，觀察組所有患者未發(fā)生ESRD，對照組發(fā)生3例，兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)和不良事件。

3??討論

近些年，隨著我國人口老齡化程度的不斷加深和生活水平的提高，使得高血壓、糖尿病、代謝綜合征等疾病的患病人數(shù)日漸增多，易導(dǎo)致繼發(fā)性腎病，從而造成CRF患病率和病死率逐年上升[5]。目前臨床上主要對CRF的原發(fā)性疾病進行治療，同時排出體內(nèi)毒素和控制血壓、血糖，糾正水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡，以延緩腎功能衰竭的進程[6]，但目前CRF的非透析治療總體效果不理想。

依據(jù)CRF臨床特征，本病歸于中醫(yī)的“水腫”“溺毒”等范疇，其病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實。有研究認為CRF病機為脾腎兩虛，濕濁毒邪內(nèi)蘊，耗損氣血，陰陽兩傷，虛實夾雜，寒熱互見，病勢纏綿，難以速愈[7]。治療上應(yīng)標(biāo)本同治、補瀉同施，治以補脾腎、泄?jié)駶?、解毒活血為主[8]；還有研究認為CRF以“腎虛血瘀為本，濕毒內(nèi)蘊為標(biāo)”為主要病機，治療上主要選用補腎活血和降逆排毒法[9]?？梢奀RF以脾腎兩虛為本，濕、瘀、濁毒內(nèi)蘊為標(biāo)，臨床上往往要標(biāo)本兼治，才能取效。畬醫(yī)益腎瀉濁方由黃芪、金蟬花、山臘梅葉、積雪草、姜黃、三七粉、制大黃組成，方中黃芪味甘，為補氣要藥，具有益氣健脾生血，含有黃芪甲苷、黃芪多糖等成分，具有抗炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激、減輕腎纖維化、改善貧血、抑制系膜增生等作用[10-12]。金蟬花性味甘寒，能益氣養(yǎng)陰，補脾益腎，王宇凰等[13]研究發(fā)現(xiàn)蟬花提取物HEA能抑制體內(nèi)TGF-β1/CTGF通道來改善腎臟纖維化，還可通過NRK-49F中TGF-β誘導(dǎo)的成纖維細胞活化，并通過核因子-κB和TGF-β/Smad細胞信號通路抑制炎癥緩解腎間質(zhì)纖維化；山臘梅葉是畬鄉(xiāng)民間應(yīng)用最廣泛的中草藥之一，具有健脾消食、解暑化濕等作用，并能增強機體免疫，改善CRF伴隨的脾胃虛弱癥狀；積雪草能清熱解毒，化瘀消癥，緩解腎內(nèi)的微型癥積。張敏等[14]研究發(fā)現(xiàn)積雪草有抗纖維化、抗炎及調(diào)節(jié)免疫等作用；姜黃行氣破血，三七活血化瘀，研究發(fā)現(xiàn)姜黃、三七能通過多路徑改善腎間質(zhì)纖維化[15-18]。大黃味苦性寒，具有活血化瘀、涼血解毒、瀉下攻積之功，現(xiàn)代藥理顯示大黃能調(diào)控MAPK、TGF-β等多信號通路調(diào)整腎纖維化以延緩CRF進展[19]。七藥合用，補瀉結(jié)合，共奏益腎活血瀉濁之功。

本研究結(jié)果表明，畬醫(yī)益腎瀉濁方能改善患者的自覺癥狀，提升患者的生活質(zhì)量，同時能降低患者SCr、BUN水平，提高患者CCr，改善患者的腎功能，但需要服用該方12周以上才能達到顯著療效。CRF的惡化主要是腎組織纖維化的發(fā)展所致，腎小球濾過率下降而最終發(fā)展成為ESRD。腎臟纖維化的嚴重程度反映慢性腎臟病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，所以有效阻止腎臟纖維化的進展是延緩CRF發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵舉措。研究表明，TGF-β1可誘導(dǎo)腎臟的成纖維化細胞活化，導(dǎo)致腎纖維化發(fā)展，是反映腎纖維化的重要指標(biāo)之一[20-21]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前TGF-β1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后觀察組較前下降，對照組較前升高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示畬醫(yī)益腎瀉濁方能降低TGF-β1水平，可能延緩CRF患者的腎纖維化進程。觀察組在治療末期未發(fā)生ESRD；對照組發(fā)生3例，兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)，提示畬醫(yī)益腎瀉濁方可延緩CRF進程，且具有良好的安全性。

綜上所述，對CRF患者采用畬醫(yī)益腎瀉濁方治療，能緩解患者臨床癥狀，可一定程度降低患者SCr、BUN水平，提高CCr水平，改善患者腎功能，同時能一定程度降低TGF-β1水平，可能延緩患者的腎纖維化進程，臨床療效較好且相對安全，值得臨床推廣。

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