腎功能生化指標(biāo)在肺栓塞預(yù)后評(píng)估中的研究進(jìn)展

寧玉玉 施熠煒

肺栓塞(pulmonary embolism ,PE)是以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱(chēng),其中肺血栓栓塞癥(PTE)為肺栓塞的最常見(jiàn)類(lèi)型,引起PTE的血栓主要來(lái)源于下肢的深靜脈血栓形成(DVT),兩者合稱(chēng)為靜脈血栓栓塞癥(VTE)[1]?；赑E的流行病學(xué)特點(diǎn),其發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)上升趨勢(shì),對(duì)患者生命造成威脅,為社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān),臨床上對(duì)PE進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估尤為重要[1-2]。PE患者血流動(dòng)力學(xué)損害不僅影響心肺循環(huán),其導(dǎo)致的體循環(huán)低血壓也間接影響對(duì)缺氧敏感的腎臟器官[3]。同時(shí)另有研究發(fā)現(xiàn)腎功能不全人群VTE發(fā)病率顯著升高,且與肺栓塞預(yù)后有關(guān)[4-5]。然而,目前對(duì)于腎功能不全沒(méi)有統(tǒng)一的定義,尚難以確定對(duì)肺栓塞患者有最佳預(yù)后評(píng)估效應(yīng)的腎功能生化指標(biāo),本文將結(jié)合腎功能生化指標(biāo)在PE預(yù)后評(píng)估方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床研究提供思路。

一、腎功能生化指標(biāo)在PE預(yù)后評(píng)估中的作用

1 尿素氮在PE預(yù)后評(píng)估中的作用

尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)是經(jīng)腎臟排泄的蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物,是反映腎臟狀況的重要參數(shù)之一[6]。目前國(guó)內(nèi)外多位學(xué)者提出尿素氮與PE患者發(fā)生不良事件有關(guān)。Tatlisu[7]等納入252名經(jīng)組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)治療的急性肺栓塞(acute pulmonary embolism ,APE)患者,使用受試者工作曲線(ROC)得出BUN的最佳預(yù)測(cè)APE住院死亡率臨界值為34.5 mg/dL(敏感性85%,特異性91%)。這說(shuō)明BUN可以用來(lái)評(píng)估APE患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)。此后G?k等[8]進(jìn)一步驗(yàn)證了BUN水平升高是APE患者住院死亡率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子, 51.5 mg/dL為最佳截?cái)嘀?其敏感度和特異度分別為66.7%和87.3%(AUC:0.78;95%CI:0.62～0.95)。除此之外,Fang等[9]發(fā)現(xiàn)血尿素氮與血清白蛋白比值是重癥APE患者ICU死亡率和ICU入院后28天死亡率的獨(dú)立預(yù)后因素。這提醒人們當(dāng)APE患者出現(xiàn)BUN升高時(shí),應(yīng)充分評(píng)估病情加重風(fēng)險(xiǎn),并做好相關(guān)救治預(yù)案。其中,BUN升高致APE預(yù)后不良的可能病理生理機(jī)制是:首先,栓子阻塞肺動(dòng)脈及其分支,右心室壁張力增加導(dǎo)致急性心功能不全,進(jìn)而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活,從而導(dǎo)致近端小管尿素濃度依賴(lài)性吸收增加,以及在抗利尿激素釋放的作用下內(nèi)髓集合管中尿素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增加[10]。其次,APE時(shí)右心室擴(kuò)張,致三尖瓣反流,左心室前負(fù)荷下降,最終導(dǎo)致心輸出量下降,引起腎灌注不足,導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥,使腎近端小管對(duì)水和鈉的重吸收增強(qiáng),尿素濃度不斷增高,而B(niǎo)UN作為血漿滲透壓的重要組成部分,其高表達(dá)提示心功能受損、腎功能受損,而心衰和腎功能不全則是造成肺栓塞死亡的重要因素[7,11-12]。這些研究提示醫(yī)務(wù)人員遇到APE患者不明原因出現(xiàn)BUN明顯升高時(shí),需要進(jìn)行精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,盡早實(shí)施精準(zhǔn)個(gè)體化診療。

2 尿酸在PE預(yù)后評(píng)估中的作用

尿酸(uric acid,UA)是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物,多項(xiàng)臨床研究證實(shí)UA與PE患者發(fā)生不良事件有關(guān)。De[13]等的研究顯示,PE患者UA水平顯著升高,與PE患者的嚴(yán)重性和短期死亡率顯著相關(guān)。Lee[14]等通過(guò)回顧性分析265例APE患者尿酸濃度的情況,得出的結(jié)論為:高危組APE患者尿酸濃度顯著增加,此外,包括尿酸、血紅蛋白和葡萄糖在內(nèi)的生物標(biāo)志物模型對(duì)不良結(jié)局的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(PESI)和簡(jiǎn)化的PESI評(píng)分[14]。亦曾有一項(xiàng)納入130708名痛風(fēng)患者和131349名對(duì)照者的大規(guī)模人群研究報(bào)道,痛風(fēng)患者發(fā)生VTE事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,因此強(qiáng)調(diào)了痛風(fēng)對(duì)血栓事件的重要影響[15]。由此可見(jiàn),UA與PE的嚴(yán)重程度有關(guān),可以用來(lái)評(píng)估PE患者的危險(xiǎn)程度及預(yù)后。血清UA升高可能有以下三種機(jī)制導(dǎo)致PE預(yù)后不良:第一,血管內(nèi)皮損傷驅(qū)動(dòng)是凝血形成的觸發(fā)因素之一。尿酸在被血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收后,可引起氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)去磷酸化,通過(guò)降低NO生物利用度導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。在高凝狀態(tài)下,炎癥和內(nèi)皮損傷可促進(jìn)血栓形成[13,16];第二,升高的尿酸水平導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,血小板衍生微粒(platelet-devived microparticles,PDMP)水平顯著升高,血小板粘附聚集功能增強(qiáng),導(dǎo)致血栓形成[17]。第三,尿酸可能通過(guò)與心血管合并癥的關(guān)聯(lián)間接誘發(fā)血栓前狀態(tài)。尿酸與左心室舒張功能不全相關(guān),左心室舒張功能不全時(shí)充盈壓力增加,血流速度減慢,進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成[16]。因此,尿酸水平越高,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。這提醒人們尿酸可能參與血栓事件,尿酸似乎是血栓形成的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)器,尚且需要進(jìn)一步的研究闡明尿酸水平與血栓的關(guān)聯(lián)。

3 肌酐在PE預(yù)后評(píng)估中的作用

肌酐(serum creatinine,Scr)是經(jīng)腎臟排泄的骨骼肌肌酸代謝產(chǎn)物,國(guó)內(nèi)外已有較多研究報(bào)道了Scr與PE預(yù)后的相關(guān)性。Goldhaber[18]等學(xué)者首次報(bào)道了血肌酐水平升高可預(yù)測(cè)PE患者3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)。Akgüllü[19]等研究顯示,納入肌酐、肌鈣蛋白I、平均血小板體積、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)、QT間期離散度(QTd)和P波離散度(Pd)所構(gòu)建的新模型對(duì)PE不良結(jié)局的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于簡(jiǎn)化的肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(sPESI)評(píng)分。還有研究發(fā)現(xiàn)PE患者UA/Cr水平與病情嚴(yán)重程度、住院時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān),是識(shí)別PE患者不良預(yù)后的有用生物標(biāo)志物[20]。以上研究表明Scr可能有助于PE患者的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估。Scr升高引起PE預(yù)后不良的主要機(jī)制考慮如下:PE患者腎功能受損(Scr水平升高),進(jìn)一步激活RAS系統(tǒng),從而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)多重結(jié)果功能的改變,增加房顫的發(fā)生率,房顫能夠通過(guò)各種因素影響凝血,進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[10,21-22]。

4 腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)在PE預(yù)后評(píng)估中的作用。

腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated Glomerular filtration rate,eGFR)<60 mL/min-1·1.73 m-2是腎功能不全診斷的重要參考指標(biāo)[23]。近年國(guó)內(nèi)外多位學(xué)者提出腎小球?yàn)V過(guò)率與PE患者預(yù)后不良有關(guān)。Kostrubiec等[24]納入2845名PE患者的研究顯示,eGFR降低與PE患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Chopard[25]等研究指出eGFR<60mL/min不僅可以評(píng)估APE患者30天死亡的風(fēng)險(xiǎn),而且與PE的風(fēng)險(xiǎn)分層相關(guān),添加eGFR<60 mL/min將一些患者從中-低危PTE重新歸類(lèi)為中-高危PTE,因此,中-低危PTE合并腎功能不全的患者可能需要在ICU監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué),必要時(shí)進(jìn)行再灌注治療,以防止PE相關(guān)死亡。與此同時(shí),一項(xiàng)多中心、觀察性隊(duì)列研究亦驗(yàn)證了eGFR下降是PE患者死亡的顯著預(yù)測(cè)因子[26]。上述研究告訴我們eGFR下降與PE患者血流動(dòng)力學(xué)有關(guān),可增加死亡風(fēng)險(xiǎn),有助于評(píng)估PE患者危險(xiǎn)分層及早期預(yù)后。推測(cè)eGFR下降引起PE預(yù)后不良的可能機(jī)制考慮如下:PE合并腎功能異常多伴有D-二聚體水平的升高,且隨eGFR的下降,纖維蛋白降解減少,D-二聚體代謝半衰期延長(zhǎng),水平升高顯著,與血栓形成呈正相關(guān),eGFR水平越低,提示PE預(yù)后越差[27-28]。

5 肌酐清除率在PE預(yù)后評(píng)估中的作用

肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)主要反映的是腎臟清除肌酐的能力,目前已有大量研究顯示CrCl對(duì)PE預(yù)后評(píng)估有重要價(jià)值。早在2007年Falgá[29]等納入18251例VTE患者,進(jìn)行了回顧性研究,研究結(jié)果顯示:CrCl<30 mL/min的患者占5.7%,并且其3個(gè)月出血風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于CrCl>30 mL/min的患者,表明CrCl對(duì)PE預(yù)后評(píng)估有一定參考價(jià)值。Siniscalchi[30]等的研究顯示,CrCl<50 mL/min是VTE患者3個(gè)月全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些研究提示我們當(dāng)PE患者出現(xiàn)CrCl明顯下降時(shí)候,需要注意不良事件的發(fā)生。目前研究發(fā)現(xiàn)CrCl下降引起PE預(yù)后不良的機(jī)制為:隨著CrCl下降,纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物升高,纖溶系統(tǒng)活性改變從而激活凝血系統(tǒng)堵塞血管加重病情,這可能是PE預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增高的原因之一[31]。當(dāng)臨床上發(fā)現(xiàn)CrCl顯著下降時(shí),醫(yī)務(wù)工作者需提高警惕。

6 胱抑素C與中性粒細(xì)胞凝膠酶相關(guān)蛋白在PE預(yù)后評(píng)估中的作用

胱抑素C(cystatin C,CysC)與中性粒細(xì)胞凝膠酶相關(guān)蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)均是檢測(cè)急性腎損傷的理想的內(nèi)源性標(biāo)志物[32-33]。Kostrubiec[33]等研究顯示CysC及NGAL是PE患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。此后,Berghaus[34]等納入142名連續(xù)APE患者的研究顯示,CysC是PE患者30天死亡率的顯著預(yù)測(cè)因子。另外,Tutar等[35]研究發(fā)現(xiàn)PE患者血清CysC水平顯著高于健康組,且PE患者合并右心功能不全時(shí),CysC水平更高,然而CysC水平升高與PE預(yù)后無(wú)關(guān),還需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究證實(shí)。CysC及NGAL引起PE預(yù)后不良的機(jī)制可能是:CysC的重要功能是抑制半胱氨酸蛋白酶活性;此外,還可通過(guò)激活中性粒細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等途徑使血管壁基質(zhì)重構(gòu),促進(jìn)血栓形成[33]。

7 腎功能電解質(zhì)在PE預(yù)后中評(píng)估中的作用

低鈉血癥是臨床上最常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂類(lèi)型,國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究報(bào)道了腎電解質(zhì)與PE預(yù)后的相關(guān)性。2010年,Scherz等[36]首次報(bào)告低鈉血癥對(duì)PE患者有重要價(jià)值,是短期死亡率和再入院的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Ouatu[37]等納入404例非致命性PE患者的研究表明:有持續(xù)性低鈉血癥組患者的死亡率風(fēng)險(xiǎn)逐年增加,且隨著低鈉血癥持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng),PE患者的預(yù)后更差。低鈉血癥引起PE預(yù)后不良的機(jī)制是由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)激活,導(dǎo)致心功能衰竭進(jìn)一步惡化,增加PE猝死風(fēng)險(xiǎn)[12]。

鈣離子是重要的凝血因子,低鈣血癥與許多心肺疾病的進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)。Wang[38]等納入496名PTE患者的研究顯示,239名(49.48%)患者在入院時(shí)出現(xiàn)低鈣血癥(血清鈣≤2.13 mmol/L),相比于沒(méi)有出現(xiàn)低鈣血癥的患者,其顯示出更高的死亡率。另外,雖然目前肺栓塞嚴(yán)重程度(PESI)和簡(jiǎn)化PESI(sPESI)被推薦用于識(shí)別低風(fēng)險(xiǎn)APE患者的預(yù)后,然而此項(xiàng)多中心研究顯示,低鈣血癥似乎更易于作為APE患者的預(yù)后評(píng)估工具,這待進(jìn)一步的前瞻性研究證實(shí)[39]。低鈣血癥引起PE預(yù)后不良的機(jī)制:血清鈣離子(Ca2+)作為凝血因子Ⅳ的鈣離子參與凝血過(guò)程的三個(gè)階段,最終形成血凝塊,低鈣血癥可能通過(guò)影響該過(guò)程進(jìn)一步導(dǎo)致PE不良預(yù)后[40]。

二、結(jié)語(yǔ)與展望

大量國(guó)內(nèi)外研究表明,腎功能損傷患者PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高,同時(shí)APE患者腎功能生化指標(biāo)顯著升高,且與病情嚴(yán)重程度有關(guān),有助于PE患者的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估。因此,我們應(yīng)該呼吁關(guān)注PE患者住院期間的腎功能生化指標(biāo)及其動(dòng)態(tài)變化?？傮w來(lái)說(shuō),雖然我們對(duì)于腎功能生化指標(biāo)與PE之間的關(guān)系有了一定的了解,但由于臨床檢測(cè)腎功能指標(biāo)的影響因素較多,要真正應(yīng)用于臨床,還需要進(jìn)行更多的、研究范圍更廣的、更大規(guī)模的多中心研究。