復(fù)發(fā)性惡性胸腔積液的危險因素及治療研究進展

王雪 吳明軍 姚文靜 萬瀅 薛慶亮

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)是指胸腔積液中存在經(jīng)病理證實的脫落腫瘤細胞或胸膜活檢組織中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。MPE積聚在臟層胸膜和壁層胸膜之間,由腫瘤細胞侵入或轉(zhuǎn)移到胸膜中引起,最常見于肺癌、乳腺癌及惡性淋巴瘤等[1-2]。據(jù)估計,2022年中國新發(fā)癌癥數(shù)達482萬,近321萬人死于癌癥,隨著癌癥發(fā)病率及死亡率的上升,MPE的發(fā)病率也隨之升高[3]。MPE是癌癥患者不良的預(yù)后因素,中位生存期為3～12個月,高達15%的癌癥患者初診時即合并惡性胸腔積液[4-5]。MPE的復(fù)發(fā)率極高,約50%的MPE患者在90天內(nèi)復(fù)發(fā),并且反復(fù)出現(xiàn)的MPE可導(dǎo)致嚴重的呼吸困難、咳嗽和胸痛等癥狀,導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、生存期縮短[6]。

MPE的治療目標(biāo)是緩解癥狀,減少額外手術(shù),減少住院時間及住院次數(shù)。MPE的治療方法目前主要有治療性胸腔穿刺術(shù)、胸腔引流術(shù)、胸膜固定術(shù)、留置胸膜導(dǎo)管及腔內(nèi)治療等[4],然而,對于復(fù)發(fā)性、癥狀性MPE患者,指南推薦進行確定性胸腔干預(yù)治療,如胸膜固定術(shù);對于復(fù)發(fā)風(fēng)險小的患者,推薦進行胸腔穿刺術(shù)[7]。如治療前不進行復(fù)發(fā)風(fēng)險評估,而經(jīng)驗性選擇治療方法,則會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險、增加患者住院時間及住院次數(shù),嚴重時會導(dǎo)致患者預(yù)后不良。因此,早期評估MPE復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素有助于臨床醫(yī)生識別可能復(fù)發(fā)的患者并制定個性化治療策略,延緩疾病進展,減少不必要的醫(yī)療資源浪費和減少患者再入院次數(shù)。

一、復(fù)發(fā)性MPE的定義及復(fù)發(fā)危害

胸腔積液復(fù)發(fā)被定義為胸膜姑息性手術(shù)后需要進行新的胸膜手術(shù)[8]。MPE患者再次住院的風(fēng)險極高,美國的一項納入108824例MPE患者的研究調(diào)查顯示[9],四分之一的MPE患者在出院后30天內(nèi)再次入院,近五分之一的患者在再入院期間死亡,且再入院的費用高昂,平均費用達15,452美元,總成本超過4億美元。另有研究顯示[10-11],約30%的MPE患者在15天內(nèi)復(fù)發(fā),90天內(nèi)的復(fù)發(fā)率約為48%～50%。對于MPE患者而言,復(fù)發(fā)預(yù)示著低生存期及高死亡率;對于醫(yī)療系統(tǒng)而言,再入院費用高昂,同時也是衡量醫(yī)療質(zhì)量的一個指標(biāo)。因此,識別MPE復(fù)發(fā)的危險因素就顯得尤為重要。

二、MPE復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素

1 與MPE復(fù)發(fā)相關(guān)的影像學(xué)因素

胸部X線片上積液量大小是MPE復(fù)發(fā)的危險因素,積液量越大,MPE的復(fù)發(fā)率越高。Grosu H.B.等人[10]將胸片中的積液量按大小分為4類:①肋膈角變鈍,但部分膈肌仍可見;②積液量大于①,并達到血管蒂下緣;③積液量大于②,并達到心臟輪廓的頂部;④積液量大于③,達心臟輪廓的上方,該研究發(fā)現(xiàn)胸片上積液量達心臟輪廓的頂部(HR=1.84,95%CI:1.21～2.80,P=0.004) 及高于心臟輪廓(HR=2.22,95%CI:1.43～3.46,P<0.001)與復(fù)發(fā)風(fēng)險增高相關(guān)。并且,大量的胸腔積液引流量與復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān),引流量每增加100mL,復(fù)發(fā)風(fēng)險升高1倍 (HR=1.06,95%CI:1.04～1.07,P<0.001)[10]。與之相似的是,Boshuizen R.C.等人[12]研究發(fā)現(xiàn),胸腔積液的引流量越多,復(fù)發(fā)概率越高,引流量<1300mL復(fù)發(fā)率低,引流量1300mL～1870mL復(fù)發(fā)率中等,引流量>1870mL復(fù)發(fā)率高。隨后Schwalk A.J.等人[6]的研究證實了Grosu H.B.等人[10]的結(jié)論。以上研究表明,積液量越多,引流量越大,其復(fù)發(fā)率越高。但目前關(guān)于胸腔積液量與MPE復(fù)發(fā)之間的機制尚不明確。

2 與MPE復(fù)發(fā)相關(guān)的實驗室指標(biāo)

(1)胸水乳酸脫氫酶

乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)是一種預(yù)后不良的生物標(biāo)志物,不僅是參與腫瘤細胞代謝的關(guān)鍵酶,還通過改變腫瘤微環(huán)境促進腫瘤細胞免疫逃逸[13]。具體來說,腫瘤細胞中的糖酵解代謝異常增強,LDH作為糖酵解中的關(guān)鍵酶,其催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸,乳酸的產(chǎn)生促進腫瘤細胞的生長、發(fā)育[14];另一方面LDH通常通過肝臟、脾臟和骨髓中巨噬細胞的受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用清除,然而,當(dāng)腫瘤微環(huán)境中的免疫系統(tǒng)破壞時,LDH的破壞或清除減少,導(dǎo)致血清LDH水平升高[15]。研究發(fā)現(xiàn),MPE患者中LDH的水平升高[16]。同時,MPE中LDH的升高也與MPE復(fù)發(fā)密切相關(guān),Grosu H.B.[10]等人提出MPE中的LDH>100IU/L (HR=1.008,95%CI:1.004～1.011,P<0.001) 是MPE復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Schwalk A.J.[6]等人的研究發(fā)現(xiàn)在MPE中LDH>100 IU/L的基礎(chǔ)上,每增加10 IU/L,復(fù)發(fā)風(fēng)險升高1倍(HR=1.016,95%CI:1.010～1.021,P<0.001)。

(2)外周血中淋巴細胞絕對值

在腫瘤發(fā)生的不同階段,淋巴細胞亞群的分布差異很大,表明它們可能是腫瘤進展的決定因素,由細胞毒性T淋巴細胞和Th1細胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用發(fā)生在腫瘤的早期階段,隨著腫瘤的發(fā)展,促腫瘤作用的T淋巴細胞的數(shù)量和比例迅速增長并成為優(yōu)勢[17]。Abr?o F.C.等人[18]的研究表明,較高的外周血淋巴細胞數(shù)與MPE復(fù)發(fā)相關(guān),外周血淋巴細胞數(shù)≥2900×109/L的患者相比較于外周血淋巴細胞數(shù)<2900×109/L的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高(HR=2.02,95%CI:1.18～3.46,P=0.01)。

(3)外周血中血小板絕對值

血小板在外周血中參與止凝血作用,然而,血小板還是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的積極參與者,包括腫瘤生長、腫瘤細胞外滲及轉(zhuǎn)移,并且血小板在保護癌細胞免受化療誘導(dǎo)的細胞凋亡和維持腫瘤脈管系統(tǒng)的完整性也發(fā)揮著重要作用[19]。然而,Abr?o F.C.等人[18]的研究發(fā)現(xiàn)外周血血小板絕對值越低,MPE復(fù)發(fā)率越高,外周血血小板數(shù)<150000×109/L的患者無復(fù)發(fā)生存率為42.0%(HR=2.82,95%CI:1.48～5.38,P=0.002),而外周血血小板數(shù)≥150000×109/L的患者無復(fù)發(fā)生存率為76.8%。

3 與MPE復(fù)發(fā)相關(guān)的病理學(xué)因素

細胞學(xué)檢查是確診MPE侵入性檢查中損傷最小且快速有效的方法,其診斷率約為60%[4]。而臨床上MPE細胞學(xué)檢查往往存在假陰性,假陰性的原因與樣本的取材、細胞學(xué)技術(shù)人員的經(jīng)驗等有關(guān),對于細胞學(xué)陰性的患者,臨床上可通過胸膜活檢、影像學(xué)特征、胸腔積液實驗室檢查等方法聯(lián)合診斷MPE,同時,建議患者定期隨訪,必要時多次送檢[20]。有研究發(fā)現(xiàn),細胞學(xué)檢查結(jié)果也是MPE復(fù)發(fā)的危險因素,細胞學(xué)陽性與復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān)(HR=2.207,95%CI:1.547～3.150,P<0.001)[6]。腫瘤的轉(zhuǎn)移預(yù)示著預(yù)后不良,有3個或3個以上遠處轉(zhuǎn)移是MPE復(fù)發(fā)相關(guān)的獨立危險因素(HR=2.7,95%CI:1.2～6.06,P=0.016)[18]。該結(jié)果表明,處于晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。

4 與MPE復(fù)發(fā)相關(guān)的治療因素

(1)胸腔穿刺術(shù)、胸膜固定術(shù)、留置胸膜導(dǎo)管

與接受胸膜固定術(shù)的患者相比,接受胸腔穿刺術(shù)的患者在6個月內(nèi)的無復(fù)發(fā)生存率較長,為35.3%(HR=4.74,95%CI:2.40～9.36,P<0.001),接受胸膜固定術(shù)的患者在12個月內(nèi)的無復(fù)發(fā)生存期更長,為 84.6%(HR=0.33,95%CI:0.17～0.63,P=0.001),胸膜固定術(shù)是MPE復(fù)發(fā)的保護性因素(HR=0.34,95%CI:0.15～0.74,P=0.007)[18]。另有學(xué)者們通過比較留置胸膜導(dǎo)管與胸膜固定術(shù)的MPE復(fù)發(fā)風(fēng)險,發(fā)現(xiàn)留置胸膜導(dǎo)管的復(fù)發(fā)風(fēng)險較低(HR=0.21,95%CI:0.04～0.86,P=0.03)[21]。因此評估患者的生存期至關(guān)重要,對于預(yù)計生存時間小于6個月的患者推薦胸腔穿刺術(shù),預(yù)計生存時間超過6個月的患者可考慮胸膜固定術(shù)或留置胸膜導(dǎo)管。

(2)化療

在化療方面,Abr?o F.C.等人發(fā)現(xiàn)[18],在接受化療(一線或二線)后給予MPE治療與在接受化療前給予MPE治療相比,MPE復(fù)發(fā)率更高。在接受化療后給予MPE治療的患者中,接受一線化療的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(HR=3.19,95%CI:1.32～7.70,P=0.034)較二線化療的復(fù)發(fā)風(fēng)險高(HR=7.32,95%CI:3.34～16.07,P=0.010)[18]。同時,經(jīng)過全身治療后新發(fā)MPE的患者,與初診時即出現(xiàn)MPE患者相比,MPE復(fù)發(fā)率更高[18]。

三、復(fù)發(fā)性MPE的治療

1 胸腔穿刺術(shù)

胸腔穿刺術(shù)是一種相對簡單且創(chuàng)傷小的治療方案,在臨床實踐中觀察到,幾乎所有有癥狀的患者經(jīng)過胸腔穿刺術(shù)后都表現(xiàn)出一定程度的癥狀改善,對于初發(fā)大量胸腔積液的患者,胸腔穿刺術(shù)可以促進肺復(fù)張、改善呼吸困難、評估胸腔積液的復(fù)發(fā)風(fēng)險以及穿刺引流后可識別肺不張患者,首次治療后無胸腔積液復(fù)發(fā)的患者,建議觀察[22]。然而對于復(fù)發(fā)性胸腔積液的患者而言,反復(fù)胸腔穿刺術(shù)不僅會提高氣胸的發(fā)生率,還會導(dǎo)致感染、出血、肺水腫、胸膜黏連及其它并發(fā)癥,嚴重時還會增加急診手術(shù)的風(fēng)險[23-24],因此對于反復(fù)發(fā)作性胸腔積液患者而言,應(yīng)避免重復(fù)性胸腔穿刺術(shù)。胸腔穿刺術(shù)適用于MPE復(fù)發(fā)風(fēng)險小、預(yù)計生存時間短、一般情況差、原因不明的胸腔積液、大量胸腔積液的患者等;胸腔穿刺術(shù)無絕對禁忌證,其相對禁忌證包括穿刺部位的感染或腫瘤等、凝血功能障礙及潛在的并發(fā)癥[25]。

2 化學(xué)胸膜固定術(shù)

化學(xué)胸膜固定術(shù)是通過引流管或胸腔鏡向胸膜腔內(nèi)注入滑石粉或其他藥物,引起胸膜腔發(fā)生炎癥反應(yīng)從而促使胸膜粘連達到消除胸膜腔的效果,以控制胸腔積液的復(fù)發(fā)?；瘜W(xué)胸膜固定術(shù),尤其以滑石粉胸膜固定術(shù)對于復(fù)發(fā)性MPE的患者治療效果最佳,并且可以顯著改善患者呼吸困難的癥狀、提高生活質(zhì)量[24,26]。另有研究顯示[23],胸腔鏡胸膜固定術(shù)治療復(fù)發(fā)性MPE優(yōu)于引流管胸膜固定術(shù)。胸膜固定術(shù)常見的不良反應(yīng)包括胸痛、發(fā)熱、急性呼吸窘迫綜合征、肺部感染等,從而導(dǎo)致患者的住院時間延長[24]。胸膜固定術(shù)的主要適應(yīng)證是復(fù)發(fā)性癥狀性MPE、氣胸和難治性良性胸腔積液[27]。胸膜固定術(shù)沒有絕對禁忌證,但嚴重呼吸衰竭的危重患者不適合接受胸膜固定術(shù),因為他們可能無法耐受化學(xué)胸膜固定術(shù)引起的炎癥反應(yīng)[27]。

3 留置胸腔導(dǎo)管

留置胸腔導(dǎo)管是指經(jīng)皮將硅膠管的頭端放置于胸膜腔,末端于體外連接引流裝置。留置胸腔導(dǎo)管不僅可作為初發(fā)MPE的治療方案,還可作為復(fù)發(fā)性MPE的治療方案[22,24]。雖然留置胸腔導(dǎo)管的成本高昂,但留置胸腔導(dǎo)管不需要重復(fù)進行胸腔穿刺,并且可縮短患者住院時間、改善呼吸困難、提高生活質(zhì)量,留置胸腔導(dǎo)管的并發(fā)癥較輕且易于治療,如氣胸、膿胸、胸膜感染、導(dǎo)管移位、導(dǎo)管堵塞、蜂窩織炎等[23-24,26,28]。留置胸腔導(dǎo)管是肺不張患者及胸膜固定術(shù)失敗后的MPE患者的一線治療方法,也適用于初發(fā)癥狀性MPE、復(fù)發(fā)性癥狀性惡性和非惡性胸腔積液的治療[24,29]。絕對禁忌證包括胸膜或皮膚活動性感染、凝血系統(tǒng)疾病和擬手術(shù)部位的感染或惡性腫物[23]。

4 留置胸腔導(dǎo)管聯(lián)合化學(xué)胸膜固定術(shù)

臨床醫(yī)生試圖結(jié)合留置胸腔導(dǎo)管和化學(xué)胸膜固定術(shù)的優(yōu)點,以盡量減少住院時間和不良事件發(fā)生的風(fēng)險。研究表明,留置胸腔導(dǎo)管聯(lián)合滑石粉胸膜固定術(shù)可促進早期拔管、降低感染風(fēng)險、減少常規(guī)引流的不便、減少不良反應(yīng)、降低住院費用、減少住院時間,并且可以預(yù)防胸膜固定術(shù)的失敗[24,26]。

美國胸科醫(yī)師學(xué)會、美國胸科學(xué)會和英國胸科學(xué)會建議考慮更明確的治療方案來治療復(fù)發(fā)性MPE[30],例如化學(xué)胸膜固定術(shù)、留置胸腔導(dǎo)管。因此,管理復(fù)發(fā)風(fēng)險高的MPE患者時,建議進行明確的胸膜治療,減少復(fù)發(fā)風(fēng)險,但在臨床實踐應(yīng)用上,還需結(jié)合患者自身情況及預(yù)計生存時間。

5 全身抗腫瘤治療

全身抗腫瘤治療包括化療、靶向治療和免疫治療。MPE復(fù)發(fā)常預(yù)示著病情復(fù)發(fā),治療上應(yīng)以原發(fā)性腫瘤的全身抗腫瘤治療為主,輔以局部胸腔干預(yù)治療。在惡性疾病的全身抗腫瘤治療中,一些原發(fā)腫瘤得到有效緩解后,其產(chǎn)生的惡性胸腔積液也相應(yīng)得以控制(如淋巴瘤、小細胞肺癌、生殖細胞腫瘤等)[31]。血管內(nèi)皮生長因子在MPE的形成過程中起重要細胞因子的作用,研究表明,貝伐珠單抗(一種抗血管內(nèi)皮生長因子的重組單克隆抗體)可以緩解晚期腫瘤所致MPE,提高患者生活質(zhì)量,延長生存期[32]。

四、小結(jié)與展望

總之,惡性胸腔積液復(fù)發(fā)的危險因素包括胸片上大量胸腔積液、引流大量胸腔積液、升高的胸腔積液LDH水平、高水平的外周血淋巴細胞絕對值、較低的外周血血小板絕對值、陽性細胞學(xué)檢查結(jié)果、遠處轉(zhuǎn)移等。因此,早期確定與MPE復(fù)發(fā)相關(guān)的因素至關(guān)重要,它可以指導(dǎo)制定個性化治療方案。目前惡性腫瘤患者胸腔積液處理的建議是,首先進行治療性胸腔穿刺,以減少胸腔積液對呼吸的影響并評估胸腔積液的復(fù)發(fā)風(fēng)險,復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者可在接受全身抗腫瘤治療前進行胸膜治療,如胸膜固定術(shù)、留置胸膜導(dǎo)管或兩者聯(lián)合,復(fù)發(fā)風(fēng)險低和預(yù)計生存時間短的患者可以選擇胸腔穿刺術(shù)。目前國內(nèi)外尚缺乏復(fù)發(fā)性MPE危險因素的評分系統(tǒng),難以量化MPE患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險,未來需要大規(guī)模數(shù)據(jù)研究制定并驗證。復(fù)發(fā)性MPE未來的治療可能在于聯(lián)合治療,如留置胸膜導(dǎo)管聯(lián)合胸膜固定術(shù),聯(lián)合治療可能會使患者受益更多,但仍需要大量前瞻性研究驗證。