激素替代療法對甲狀腺癌術(shù)后患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、游離甲狀腺素、促甲狀腺素水平及免疫功能的影響

張曉娟，李豐果，馬艷慶，韓燕紅

平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南平頂山 467000

甲狀腺是人體內(nèi)分泌系統(tǒng)的腺體，主要是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞構(gòu)成，它可以調(diào)節(jié)人體的生長代謝和各種物質(zhì)[1]。甲狀腺癌是臨床常見腫瘤，其主要分為分化型和未分化型兩種，其中分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）最為常見，約占90%以上，多發(fā)于老年人群[2-3]。近年來，甲狀腺癌以乳頭狀癌，特別是微小乳頭狀癌為主[4]。目前臨床上主要采用外科手術(shù)治療甲狀腺癌，雖然術(shù)后生存率高，但仍然存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此，患者術(shù)后多輔以激素治療[5]，左甲狀腺素是人工合成的一種四碘甲狀腺原氨酸，不良反應(yīng)小，被腸道吸收后能夠很快地為機(jī)體補(bǔ)充甲狀腺素，而促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）可與甲狀腺素形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)，降低機(jī)體TSH 水平，且左甲狀腺素的血清半衰期長，可在一定程度上降低治療費(fèi)用[6]。

激素替代療法通過應(yīng)用外源性激素活性藥物，糾正患者某一種激素分泌不足的情況，以達(dá)到治療的目的[7]。替代療法是甲狀腺癌術(shù)后常見的療法之一，且需要終身治療，對患者治療依從性的要求很高，需做好終身服藥的心理準(zhǔn)備[8]。目前，甲狀腺癌術(shù)后的兩種激素療法分別為TSH 抑制療法和甲狀腺素替代療法，均能在一定程度上控制患者的激素水平，但臨床上對這兩種治療方法的療效并沒有達(dá)成一致[9]。因此，本研究探討甲狀腺素替代療法對甲狀腺癌患者術(shù)后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、TSH 水平及免疫功能的影響，并隨訪治療結(jié)束后1年的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況，旨在為臨床激素替代療法提供一定參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月到2021年10月平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院收治的甲狀腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[10]中甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)檢查確診為甲狀腺癌；②符合手術(shù)適應(yīng)證，均第一次接受甲狀腺手術(shù)；③生命體征平穩(wěn)，且神志清楚，能夠配合進(jìn)行相關(guān)治療；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲亢；②合并其他免疫系統(tǒng)疾病或其他臟器功能障礙；③合并精神類疾病或神經(jīng)功能受損[11]。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入114 例甲狀腺癌患者，均已行患側(cè)甲狀腺切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)，依據(jù)術(shù)后治療方案的不同將所有患者分為對照組（n=52）和觀察組（n=62），對照組患者給予TSH 抑制療法，觀察組患者給予甲狀腺素替代療法[12]。兩組患者性別、年齡、病程、TNM 分期、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組采用TSH抑制療法，晨起空腹時(shí)口服左甲狀腺素鈉2.5 μg/kg[常用劑量為1.5～2.5 μg/（kg·d）]，每天1 次，可根據(jù)患者腺體功能檢查的結(jié)果靈活調(diào)整用藥劑量。觀察組患者給予甲狀腺素替代療法，晨起空腹時(shí)口服左甲狀腺素鈉，但劑量為2.0 μg/kg，每天1 次，目的是將血清甲狀腺素含量控制在正常范圍內(nèi)，即TSH 為0.3～5.0 mU/L，F(xiàn)T4為10.3～31.0 pmol/L，游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）為2.16～6.78 pmol/L。兩組患者均治療4 個(gè)月后評估療效。

1.3 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①抽取兩組患者清晨外周靜脈血5 ml，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測兩組患者外周血ALT 水平，采用由美國Ambion 生產(chǎn)的放射免疫試劑盒，檢測兩組患者FT4和TSH 水平，其中ALT 正常范圍為7～40 U/L。②治療前后，采用流式細(xì)胞儀檢測兩組患者的免疫功能指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。③比較兩組患者服藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括心房顫動(dòng)、心率加快、骨質(zhì)疏松、皮疹。④治療后，采用電話隨訪的方式對兩組患者進(jìn)行為期1年的隨訪，記錄兩組患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ALT、FT4、TSH 水平的比較

治療前，兩組患者ALT、FT4、TSH 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者ALT、FT4水平均高于本組治療前，TSH 水平均低于本組治療前，且觀察組患者ALT 水平低于對照組，F(xiàn)T4、TSH 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者ALT、FT4、TSH 水平的比較

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于對照組，CD8+水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.84%（3/62），與對照組患者的5.77%（3/52）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 預(yù)后情況的比較

隨訪1年，兩組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者隨訪1年預(yù)后情況的比較[n（%）]

3 討論

盡管外科手術(shù)可以提高甲狀腺癌患者的5年生存率，但術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移無疑是一個(gè)很嚴(yán)重的問題，此外，手術(shù)需切除大量甚至全部甲狀腺組織，導(dǎo)致甲狀腺功能障礙或喪失，使甲狀腺激素不能分泌，因此，甲狀腺癌患者術(shù)后使用激素類藥物非常有必要[13-14]。激素替代療法主要指在女性更年期之前補(bǔ)充雌激素，減輕因卵巢功能減退、雌激素分泌不足引起的圍絕經(jīng)期綜合征，或用于防治老年癡呆、骨質(zhì)疏松等。近年來，甲狀腺癌手術(shù)后，激素替代療法已逐步用于調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平[15]。甲狀腺癌的術(shù)后激素治療，根據(jù)劑量不同，可以分為抑制和替代兩種，TSH 抑制療法能完全控制垂體分泌TSH，減少腫瘤細(xì)胞增殖；甲狀腺素替代療法是通過激素類藥物來替代人體自身的甲狀腺激素，從而維持人體正常的甲狀腺激素水平[16-17]。

本研究分別對兩組患者使用同一種藥物的不同劑量進(jìn)行治療，結(jié)果表明，兩種方法治療甲狀腺癌術(shù)后患者的療效均較好，肝功能、內(nèi)分泌指標(biāo)及免疫功能指標(biāo)也均有較明顯的改善。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者ALT 水平均高于本組治療前，表明激素替代治療可以減少對甲狀腺癌患者肝功能的損傷。有研究表明，甲狀腺癌患者術(shù)后甲狀腺功能減退較常見，此時(shí)機(jī)體內(nèi)的胰島素呈現(xiàn)低水平狀態(tài)，易導(dǎo)致肝損傷[18]。肝臟是甲狀腺激素代謝的重要器官，對維持機(jī)體甲狀腺激素水平平衡發(fā)揮重要作用。因此，甲狀腺病變與肝損傷是互相影響的[19]，生理狀態(tài)下，甲狀腺激素可以調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)的能量代謝。甲狀腺激素替代療法是以外源性甲狀腺激素來維持機(jī)體的激素水平，使之處于穩(wěn)定狀態(tài)，保證了肝臟的能量供應(yīng)和代謝，減少了對肝臟的損害。但本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者ALT 水平低于對照組，表明替代治療仍具有一定的局限性。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者FT4水平均高于本組治療前，TSH 水平均低于本組治療前，且觀察組患者FT4、TSH 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明激素替代療法可以改善甲狀腺癌患者的FT4和TSH 水平。FT4是一種比較常見的內(nèi)分泌代謝指標(biāo)，是反映甲狀腺功能的敏感指標(biāo)，可對甲狀腺功能進(jìn)行全面評估，即使在病理?xiàng)l件下，也能準(zhǔn)確反映甲狀腺的功能[20]。左甲狀腺素鈉片口服后，其中含有的甲狀腺激素能夠直接補(bǔ)充FT4，有助于機(jī)體的正常代謝。有研究認(rèn)為，甲狀腺癌術(shù)后患者機(jī)體甲狀腺激素分泌異常，需給予內(nèi)分泌治療，同時(shí)，控制TSH 水平可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[21]。激素替代療法將機(jī)體的甲狀腺激素水平控制在合理范圍內(nèi)，糾正了激素分泌不足的情況，可有效改善甲狀腺癌患者的激素水平。但本研究發(fā)現(xiàn)，與觀察組比較，對照組患者的FT4和TSH 處于正常水平，表明替代療法的療效劣于TSH 抑制療法。

研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)甲狀腺癌患者會(huì)出現(xiàn)免疫功能異常[22]。T 淋巴細(xì)胞亞群是反映機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)，CD3+表示機(jī)體內(nèi)成熟的T 淋巴細(xì)胞，CD4+對上調(diào)免疫功能具有重要作用，而CD8+則是一種抑制型的T 淋巴細(xì)胞，當(dāng)CD3+、CD4+水平降低及CD8+水平升高，則表明機(jī)體免疫功能下降。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，觀察組CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于對照組，CD8+水平高于對照組。表明激素替代療法和TSH 抑制療法均可以改善甲狀腺癌患者的免疫功能，但激素替代療法對免疫功能的改善效果劣于TSH 抑制療法。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，TSH 抑制療法和甲狀腺激素替代療法不良反應(yīng)總發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率均無明顯差異，但朱建明和陳立兵[23]的研究結(jié)果顯示，采用激素替代療法的患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，但稍高于TSH 抑制療法，與本研究的結(jié)果存在一定的差異，這可能與本研究的樣本量較少、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

綜上所述，激素替代療法可提高甲狀腺癌手術(shù)患者的ALT 水平，改善FT4、TSH 水平和免疫功能指標(biāo)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但其治療效果仍劣于TSH 抑制療法，臨床可根據(jù)患者自身情況選擇治療方案。由于本研究未對替代療法對骨骼、腎臟等的作用進(jìn)行進(jìn)一步觀察，且樣本量少、對患者術(shù)后隨訪的時(shí)間較短，未來仍需進(jìn)一步大樣本、前瞻性的研究加以驗(yàn)證。