利奈唑胺聯(lián)合HRZE抗結(jié)核方案治療肺結(jié)核的療效及對T淋巴細胞亞群水平的影響

石俊霞 王心宇 史田田 王德翠

1濱州市中心醫(yī)院 濱州市結(jié)核病防治院藥劑科，濱州 251700；2濱州市中心醫(yī)院 濱州市結(jié)核病防治院結(jié)核科一病區(qū)，濱州 251700

肺結(jié)核是一種由結(jié)核分枝桿菌感染引發(fā)的疾病，由于病原體主要侵犯肺部，所以多叫肺結(jié)核。研究顯示，本病發(fā)病因素主要與遺傳因素、生活環(huán)境、營養(yǎng)水平、免疫水平等有關(guān)，患有慢性疾病、免疫缺陷疾病的人群有較高的易感性［1-2］。感染結(jié)核分枝桿菌后患者多表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)相關(guān)癥狀，如咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難等，這是由于結(jié)核分枝桿菌侵襲肺部，造成肺部組織嚴重受損，影像學檢查可見腫塊影、空洞、孤立結(jié)節(jié)等征象。臨床對于肺結(jié)核的治療主要是化學治療，使用一些抗結(jié)核藥物，如異煙肼、利福平等，均具有一定的抗結(jié)核作用［3］。但是近年來，由于免疫缺陷疾病患病率升高、多重耐藥結(jié)核分枝桿菌感染率升高等因素，臨床對肺結(jié)核的治療難度也有所增加，在用藥上常需要聯(lián)合多種抗結(jié)核藥物進行治療，以提高療效［4-5］。HRZE抗結(jié)核方案是臨床常用的治療方案，主要包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇幾類藥物，規(guī)范治療后能夠取得良好的效果。利奈唑胺屬于抗生素，多應(yīng)用于革蘭陽性菌引起的感染，其作用機制在于結(jié)合細菌核糖體RNA上的位點，阻止細菌繁殖［6］。本研究為了探討利奈唑胺聯(lián)合HRZE抗結(jié)核方案的效果，對80例肺結(jié)核患者進行隨機對照試驗，具體內(nèi)容如下。

資料與方法

1.一般資料

選取濱州市中心醫(yī)院2021年5月至2022年11月收治的肺結(jié)核患者80例。納入標準：⑴經(jīng)胸片、X線等影像學檢查及痰培養(yǎng)確診為肺結(jié)核，符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》［7］中相關(guān)診斷標準；⑵近期未經(jīng)抗結(jié)核治療，均為初治；⑶對本研究內(nèi)容知情并同意參與。排除標準：⑴合并原發(fā)肺腫瘤、肺氣腫等疾??；⑵合并肝腎功能不全；⑶妊娠期、哺乳期女性；⑷合并精神、意識障礙。將入選患者按照隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，各40例。研究組男 22例、女 18例，年齡 30～65（45.68±4.15）歲，病程3～20（13.25±3.45）個月。對照組男24例、女16例，年齡32～63（45.50±4.20）歲，病程 5～20（13.40±3.50）個月。兩組一般資料對比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.方法

對照組采用HRZE抗結(jié)核方案治療：異煙肼（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H50020124），口服，0.3 g/次，1次/d；利福平（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022450），口服，0.6 g/次，1次/d；吡嗪酰胺（廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H44020761），口服，15～60 mg（/kg·次），1次/d；乙胺丁醇（廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準字 H44020758），口服，15 mg/（kg·次），1次/d，具體用藥劑量遵醫(yī)囑，隨病情調(diào)整。研究組采用利奈唑胺聯(lián)合HRZE抗結(jié)核方案治療：HRZE抗結(jié)核方案同對照組，利奈唑胺（江蘇豪森藥業(yè)有限公司，國藥準字H20150223），靜脈滴注，600 mg/次，2次/d。兩組均治療2周。

3.觀察指標

⑴T淋巴細胞亞群水平。治療前后采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，離心取上清液（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑10 cm，時間10 min），以流式細胞儀（貝克曼庫爾特）檢測CD3＋、CD4＋、CD8＋，并計算 CD4＋/CD8＋。⑵臨床指標。記錄病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間。⑶實驗室指標。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清干擾素-γ（INF-γ）、白細胞介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物。⑷臨床療效。治療后24 h評估療效。顯效：痰液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，無病原體，肺部空洞閉合完好，未出現(xiàn)新的致病菌；有效：痰液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，無病原體，肺部空洞閉合面積≥70%，未出現(xiàn)新的致病菌；無效：痰液培養(yǎng)依舊陽性，肺部空洞閉合＜70%，和/或出現(xiàn)新的致病菌。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑸不良反應(yīng)。觀察患者出現(xiàn)肝損傷、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)精神癥狀、過敏反應(yīng)、視力減退的情況。

4.統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.T淋巴細胞亞群水平

治療前，兩組CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋對比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療后，研究組 CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋均高于對照組（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肺結(jié)核患者治療前后T淋巴細胞亞群水平對比（）

表1 兩組肺結(jié)核患者治療前后T淋巴細胞亞群水平對比（）

注：研究組采用利奈唑胺聯(lián)合HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗結(jié)核方案治療，對照組采用HRZE抗結(jié)核方案治療。與同組治療前比較，aP＜0.05

治療后1.87±0.40a 1.55±0.39a 3.623 0.001組別研究組對照組t值P值例數(shù)40 40 CD3＋（%）治療前46.55±4.20 46.38±4.31 0.179 0.859治療后55.16±5.46a 50.41±5.11a 4.017＜0.001 CD4＋（%）治療前30.22±3.18 30.18±3.34 0.055 0.956治療后39.64±4.55a 33.26±4.12a 6.574＜0.001 CD4＋/CD8＋治療前1.35±0.39 1.32±0.37 0.353 0.725

2.病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間

研究組病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間均短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肺結(jié)核患者病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間對比（d，）

表2 兩組肺結(jié)核患者病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間對比（d，）

注：研究組采用利奈唑胺聯(lián)合HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗結(jié)核方案治療，對照組采用HRZE抗結(jié)核方案治療

痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間45.22±5.41 52.02±5.69 5.478＜0.001組別研究組對照組t值P值例數(shù)40 40病灶吸收縮小時間42.55±5.68 56.36±7.10 9.606＜0.001空洞閉合時間89.65±6.38 116.20±8.12 16.261＜0.001

3.INF-γ、IL-6、TGF-β水平

治療前，兩組INF-γ、IL-6、TGF-β水平對比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療后，研究組INF-γ水平高于對照組，IL-6、TGF-β 水平均低于對照組（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肺結(jié)核患者治療前后INF-γ、IL-6、TGF-β水平對比（）

表3 兩組肺結(jié)核患者治療前后INF-γ、IL-6、TGF-β水平對比（）

注：研究組采用利奈唑胺聯(lián)合HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗結(jié)核方案治療，對照組采用HRZE抗結(jié)核方案治療。INF-γ為干擾素-γ，IL-6為白細胞介素-6，TGF-β為轉(zhuǎn)化生長因子-β。與同組治療前比較，aP＜0.05

治療后33.16±4.14a 45.25±5.31a 11.370＜0.001組別研究組對照組t值P值例數(shù)40 40 INF-γ（ng/L）治療前18.12±2.42 18.25±2.50 0.236 0.814治療后40.13±5.22a 31.05±4.68a 8.191＜0.001 IL-6（ng/L）治療前50.28±5.14 50.36±5.24 0.069 0.945治療后25.16±2.24a 33.20±2.66a 14.622＜0.001 TGF-β（μg/L）治療前63.16±7.45 62.89±7.30 0.164 0.870

4.臨床療效

研究組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組肺結(jié)核患者臨床療效對比[例（%）]

5.不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組肺結(jié)核患者不良反應(yīng)對比[例（%）]

討 論

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染引發(fā)的一種傳染病，病原菌通常破壞肺部以及淋巴系統(tǒng)，并且對腦部、中樞系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等也可感染，但90%以上為肺部感染［8］。當機體感染結(jié)核分枝桿菌后并不一定發(fā)病，只有在免疫系統(tǒng)功能較低或細胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)增高時才會引起臨床病變。對于肺結(jié)核的治療，臨床常用治療方法是化學藥物抗結(jié)核治療，原則上遵從早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合用藥等，在選擇藥物時應(yīng)選擇高效、敏感、低毒性的藥物，治療方案多為聯(lián)合用藥，至少包括3種殺菌藥物。研究顯示，臨床對肺結(jié)核的化學治療難度越來越大，其原因在于結(jié)核分枝桿菌的耐藥性、藥物因素及個體差異［9-10］。結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)主要寄生于干酪病灶、結(jié)核結(jié)節(jié)和空洞內(nèi)，應(yīng)用抗結(jié)核藥物能夠發(fā)揮殺滅效果，但菌群數(shù)量多、代謝繁殖速度快導(dǎo)致治療上具有一定困難，若聯(lián)合用藥方案不當則會導(dǎo)致菌群選擇性繁殖，出現(xiàn)耐藥性，患者病情就會反復(fù)遷延，難以控制。對于其他代謝繁殖速度較慢的菌群，相應(yīng)的抗結(jié)核藥物發(fā)揮作用也較慢，治療周期延長，臨床效果不佳。此外，從患者角度上，治療依從性差、不遵從醫(yī)囑服藥等因素也會導(dǎo)致治療效果不佳，從而使病情難以控制，導(dǎo)致病原菌產(chǎn)生耐藥性。研究顯示，HRZE方案臨床應(yīng)用普遍，但是隨著結(jié)核分枝桿菌耐藥性的增加，此方案的抗結(jié)核效果并不能達到理想水平［11-12］。因此，臨床迫切需要尋找新的聯(lián)合用藥方案，以提高抗結(jié)核效果。利奈唑胺是一種細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑藥物，主要作用于革蘭陽性球菌引發(fā)的各種感染性疾病中，發(fā)揮著較顯著的抑制效果。與其他同類抗生素相比，利奈唑胺主要針對細菌復(fù)制繁殖的翻譯階段，與細菌50s亞基上核糖體RNA的23s位點結(jié)合，從而阻止70s始動復(fù)合物形成，通過抑制起始復(fù)合物的生成來抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，也是由于這種獨特的作用機制，很少與其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥［13］。因此，本研究將其與HRZE方案聯(lián)合應(yīng)用，觀察其在肺結(jié)核治療中的效果。

在機體感染結(jié)核分枝桿菌后，初次接觸抗原，T細胞轉(zhuǎn)化為致敏淋巴細胞，引發(fā)機體過敏反應(yīng)，當相同的致病菌再次侵入時，致敏T細胞有效識別后進行分化、增殖，并釋放淋巴因子，形成以單核細胞浸潤為主的炎性反應(yīng)，由此引發(fā)肺部組織壞死、空洞，過程中無抗體或補體的參與。本研究觀察了治療前后患者的T淋巴細胞水平，結(jié)果顯示，治療后，研究組 CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋均高于對照組（均P＜0.05），提示聯(lián)合利奈唑胺治療能夠促進細胞免疫水平，提高T淋巴細胞效能。利奈唑胺屬于人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥，臨床常將其用于金黃色葡萄球菌或鏈球菌所致肺炎的治療中，能夠抑制細菌的合成，有效抗擊肺炎。研究認為，利奈唑胺能夠通過減少機體能量消耗，減輕炎性反應(yīng)，顯著改善機體免疫功能［14］。治療后，研究組INF-γ水平高于對照組，IL-6、TGF-β水平均低于對照組（均P＜0.05），提示聯(lián)合利奈唑胺能夠控制炎癥水平。INF-γ是調(diào)節(jié)Th細胞極化的細胞因子，由激活的T細胞和NK細胞產(chǎn)生，是細胞免疫過程中的重要作用因子。IFN-γ水平升高代表著機體對細胞內(nèi)的病原菌產(chǎn)生了有效的防御。TGF-β可調(diào)節(jié)細胞生長和分化，能夠調(diào)節(jié)粒細胞，促進炎性反應(yīng)中的細胞產(chǎn)生趨化作用。IL-6是常見的炎性因子，用于監(jiān)測機體炎癥水平。利奈唑胺可促進機體免疫，增強機體對抗結(jié)核桿菌的能力，從而降低了炎性反應(yīng)水平。

研究組病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間均短于對照組（均P＜0.05），提示研究組患者病情恢復(fù)情況優(yōu)于對照組。肺結(jié)核患者的病理改變主要是干酪樣壞死、液化和空洞形成、病原菌播散等。因此，臨床通過對病灶、空洞及痰培養(yǎng)監(jiān)測來評估患者病情是否轉(zhuǎn)歸，從而評估臨床治療效果。滲出和增殖是肺結(jié)核的基本病理改變。肺部CT、病理組織可看到肺組織充血水腫、肺泡腔內(nèi)有炎性細胞浸潤、纖維蛋白滲出等，經(jīng)過抗酸染色能夠發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，而滲出性病變則累及肺泡、肺小葉等組織［15］。通過有效的殺菌作用、改善免疫、降低炎性水平等作用，利奈唑胺與HRZE抗結(jié)核方案聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著促進病情控制。研究組總有效率高于對照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示利奈唑胺的聯(lián)用能夠提高抗結(jié)核療效，且不良反應(yīng)輕微。相關(guān)臨床研究還表明，85%以上的患者應(yīng)用利奈唑胺后出現(xiàn)輕中度不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、視神經(jīng)病變等［16］。因此，在用藥中需密切關(guān)注患者用藥反應(yīng)，根據(jù)聯(lián)合用藥方案給予合適的用藥劑量，避免不必要的不良反應(yīng)。

綜上所述，利奈唑胺聯(lián)合HRZE抗結(jié)核方案治療肺結(jié)核能夠調(diào)節(jié)患者機體免疫水平，抑制炎性浸潤，改善臨床療效，且用藥安全性高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突