異檸檬酸脫氫酶抑制劑對急性髓性白血病的精準醫(yī)療

劉婉藝 郭健欣

福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液科，泉州 362000

急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，往往是由影響骨髓中血細胞生長和發(fā)育的基因突變引起的，這些突變會導致異常細胞不受控制地增殖并干擾正常血細胞的產(chǎn)生［1］。雖然AML的治療在過去幾十年有了顯著改善，但化療仍然是大多數(shù)AML患者的標準治療，并且正在開發(fā)針對與該疾病相關的特定基因突變的新藥物，例如異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑、FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑、Bcl-2抑制劑等［2-4］。IDH抑制劑在臨床試驗中顯示出巨大的前景，特別是在傳統(tǒng)化療無效的復發(fā)或難治性AML患者中。IDH抑制劑是一類靶向IDH基因突變的藥物，該基因常見于AML患者。這些突變與較差的預后和降低的總生存率有關。IDH抑制劑在臨床試驗中顯示出可喜的結果，特別是對于具有IDH1或IDH2突變的患者。本文就IDH抑制劑對AML的精準醫(yī)療展開論述。

IDH突變和AML

AML是一種復雜的疾病，具有廣泛的基因突變，這可促進其發(fā)展和進展。AML患者常見的一種突變是IDH基因突變［5-6］。在AML中發(fā)現(xiàn)了兩種主要的IDH突變：IDH1突變和IDH2突變。

IDH1突變發(fā)生在6%～10%的AML患者中［7-9］。這些突變涉及IDH1酶中的單個氨基酸取代，導致2-羥基戊二酸（2-HG）產(chǎn)生，這是一種可以促進癌細胞生長和增殖的致癌代謝物。IDH1突變與較差的預后和降低的總生存率相關。IDH2突變發(fā)生在9%～15%的AML患者中［10-11］。這些突變還涉及IDH2酶中的單個氨基酸取代，導致2-HG的產(chǎn)生。與IDH1突變一樣，IDH2突變與較差的預后和降低的總生存率相關。

IDH突變在AML患者中具有重要的診斷和預后意義［12］。IDH突變在AML診斷中的一個重要方面是它們有助于區(qū)分AML與其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的潛力。例如，在慢性粒細胞白血?。–ML）中很少發(fā)現(xiàn)IDH突變，因此，它們在疑似白血病患者中的存在表明該患者可能患有AML。該信息對于確定最適合患者的治療方法至關重要。此外，IDH突變對AML具有預后意義。研究表明，與沒有IDH突變的患者相比，具有IDH突變的患者總體生存率較低。與IDH2突變患者相比，IDH1突變患者的預后更差。此外，特定類型的IDH突變也會對預后產(chǎn)生影響。研究表明，與IDH2 R140突變的患者相比，具有IDH2 R172突變的AML患者的預后更差［13］。

在很大一部分AML患者中發(fā)現(xiàn)IDH突變，并在該病的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用。IDH是一種酶，通常在檸檬酸循環(huán)中催化異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸（α-KG）。IDH1和IDH2基因突變導致癌代謝物2-HG產(chǎn)生，這被認為有助于AML發(fā)病。

2-HG在AML細胞中的積累被認為通過抑制參與表觀遺傳調節(jié)和細胞代謝的α-KG依賴性酶來促進癌細胞的生長和增殖，特別是2-HG抑制十-十一易位酶（TET）的活性，該酶通常催化5-甲基胞嘧啶（5mC）轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）。這會導致全局DNA超甲基化，從而導致基因表達改變并導致白血病發(fā)生。

IDH突變還通過破壞細胞代謝物的平衡來影響AML細胞的代謝。突變的IDH會導致α-KG減少和2-HG水平升高，這會改變其他酶的活性以及參與細胞代謝和能量產(chǎn)生的信號通路。

此外，IDH突變可以與其他基因突變（如DNMT3A基因突變）協(xié)同作用，進一步促進AML發(fā)病。在大約25%的AML患者中發(fā)現(xiàn)了DNMT3A突變，導致DNA高甲基化，類似于IDH突變的影響。IDH和DNMT3A突變的組合可導致更廣泛的DNA高甲基化和白血病發(fā)生。

總之，IDH突變在AML的發(fā)病機制中起著關鍵作用。突變的IDH產(chǎn)生的致癌代謝物2-HG會改變參與表觀遺傳調控和細胞代謝的酶的活性，從而導致基因表達和細胞生長的改變。IDH突變還會破壞細胞代謝物的平衡，從而進一步促進白血病發(fā)生。

IDH抑制劑和AML治療

IDH抑制劑是一類靶向突變IDH的藥物，這些酶存在于多種癌癥中，包括 AML［8，14］。 IDH 抑制劑有兩種類型［15-16］：IDH1抑制劑和 IDH2抑制劑。IDH1抑制劑，如ivosidenib，選擇性靶向 IDH1，而 IDH2抑制劑，如enasidenib，選擇性靶向IDH2。兩種類型的抑制劑都通過與突變IDH的結合導致酶活性位點發(fā)生構象變化，從而阻止其天然底物異檸檬酸鹽的結合。這可以防止突變的IDH催化異檸檬酸轉化為α-KG，這是細胞代謝的關鍵步驟。反過來，這會導致2-HG的產(chǎn)生減少，恢復正常的細胞代謝。

IDH抑制劑在AML細胞系和小鼠模型中的早期臨床前研究表明，這些藥物可以有效抑制IDH突變的AML細胞的生長和增殖［17-18］。此外，這些研究表明，IDH抑制劑可以誘導細胞分化并促進AML細胞凋亡，即程序性細胞死亡。最近的臨床前研究側重于了解IDH抑制劑在AML治療作用中的分子機制。這些研究表明，IDH抑制劑可以促進具有IDH突變的AML細胞恢復正常的細胞代謝和表觀遺傳調控。IDH抑制劑已被證明可以提高AML細胞中α-KG的水平，而α-KG是一種參與細胞代謝和表觀遺傳調控的關鍵代謝物。此外，臨床前研究表明，IDH抑制劑可以增強標準AML療法（例如化學療法和免疫療法）的效果。已有研究證明，將IDH抑制劑與化療相結合可以改善具有IDH突變的AML細胞的治療反應并降低化療耐藥性。

IDH抑制劑在治療具有IDH突變的AML患者方面顯示出可喜的結果。IDH抑制劑已經(jīng)在幾項臨床試驗中進行了評估，包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期研究，目的是評估這些藥物治療AML患者的安全性和有效性。

IDH抑制劑治療AML最早的臨床試驗之一是IDH1的選擇性抑制劑ivosidenib的Ⅰ期研究；該研究招募了患有IDH1突變且復發(fā)或難治性AML的患者；這項研究結果表明，ivosidenib具有良好的耐受性，不良反應可控，且42.4%的患者完全緩解（CR）伴完全緩解伴部分血液學恢復（CRh）（其中CR患者達30%）［19］。

在患有IDH2突變且復發(fā)或難治性AML的患者中進行了enasidenib（一種突變IDH2的選擇性抑制劑）的Ⅰ/Ⅱ期研究；這項研究的結果表明，enasidenib具有良好的耐受性，且63%的患者達到CR伴CRh（其中CR患者達47%）［20］。

基于這些早期研究的有希望的結果，已經(jīng)進行了IDH抑制劑治療AML的更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗。有研究評估了ivosidenib聯(lián)合標準化療治療新診斷的IDH1突變AML患者的效果，結果表明，在標準化療中加入ivosidenib可以改善這些患者的總生存期和無事件生存期［21］。另一項ivosidenib與阿扎胞苷（一種低甲基化劑）聯(lián)合治療IDH1突變的新診斷AML患者的Ⅲ期研究表明，患者總生存期、無事件生存期和反應率顯著改善［22］。

IDH抑制劑與AML中其他療法的比較

AML是一種高度異質性的疾病，治療決策取決于年齡、整體健康狀況和遺傳異常等因素。目前，AML標準治療包括對符合條件的患者進行化療和同種異體干細胞移植（SCT）。然而，這些治療的反應率和結果往往不是最理想的，尤其是在具有某些基因突變（如IDH1/2突變）的患者中。

與化療相比，IDH抑制劑在具有IDH突變的AML患者中顯示出相當或更優(yōu)的療效，且耐受性良好。在臨床試驗中，IDH抑制劑已使相當一部分患者（包括復發(fā)或難治性疾病患者）達到CR或CRh［23］。

同種異體SCT仍然是許多AML患者得到徹底治愈的唯一治療選擇，但它同樣存在著高復發(fā)率和移植相關病死率等問題，并且并非所有患者都有條件或愿意接受這種治療。在有IDH突變的AML患者中，IDH抑制劑提供了一種無創(chuàng)且毒性可能較低的治療選擇，是無法進行SCT患者的一種合適的替代治療［24-25］。

此外，IDH抑制劑已顯示出克服對其他AML療法（例如FLT3抑制劑）的耐藥性的潛力。臨床前研究表明，IDH和FLT3抑制劑聯(lián)合治療可產(chǎn)生協(xié)同效應并提高療效。

總之，可能從IDH抑制劑中獲益最多的患者群體包括具有特定基因突變、預后不良的患者以及對其他癌癥療法反應不佳的患者。然而，在確定合適的治療候選者時，仔細考慮這些藥物的安全性和耐受性也很重要。這一領域正在進行的研究將幫助我們了解哪些患者群體最有可能從IDH抑制劑中受益，以及這些藥物如何最有效地用于AML的治療。

IDH抑制劑的安全性和耐受性

IDH抑制劑作為一類相對較新的靶向癌癥療法，在治療多種癌癥（包括AML、神經(jīng)膠質瘤和膽管癌）方面顯示出巨大潛力，但在臨床實踐中使用它們時，它們的安全性是一個重要的考慮因素。

IDH抑制劑的主要問題之一是它們可能引起肝毒性。在臨床試驗中，一些接受這些藥物治療的患者肝酶水平升高，這表明肝臟可能受損［26］。在已有肝病或正在服用其他可能影響肝功能的藥物的患者中，這種風險較高。因此，建議接受IDH抑制劑治療的患者定期監(jiān)測肝功能，如果肝酶升高，可能需要調整劑量或停止治療。

IDH抑制劑的另一個潛在不良反應是分化綜合征［27-28］。這是一種可能危及生命的疾病，可能發(fā)生在接受這些藥物治療的AML患者身上。分化綜合征以發(fā)熱、呼吸窘迫和腫脹為特征，被認為是白血病細胞快速分化所致。出現(xiàn)分化綜合征癥狀的患者可能需要住院治療并接受高劑量類固醇或其他支持措施。

IDH抑制劑的其他常見不良反應包括惡心、疲勞和食欲下降。這些不良反應的嚴重程度通常為輕度至中度，通常可以通過支持性護理或調整藥物劑量來控制［29］。此外，一些患者在服 IDH抑制劑時可能會有心電圖（ECG）的變化，盡管這些變化通常沒有臨床意義。

盡管存在這些潛在風險，但IDH抑制劑在臨床試驗中的耐受性普遍良好，其安全性優(yōu)于許多傳統(tǒng)化療藥物。然而，為了確保在臨床實踐中安全有效地使用這些藥物，對潛在不良反應的持續(xù)監(jiān)測和管理非常重要。

IDH抑制劑未來的方向

盡管IDH抑制劑已顯示出作為AML新靶向療法的前景，但仍有許多研究領域需要探索以推進其在AML治療中的應用［30］。以下是未來需要研究的一些關鍵領域。

1.生物標志物的鑒定

目前，IDH抑制劑僅被批準用于具有IDH1或IDH2突變的AML患者。但是，并非所有具有這些突變的患者都對IDH抑制劑有反應，而且一些沒有這些突變的患者仍可能從治療中獲益。識別可以預測治療反應或識別可能從治療中獲益最多的患者群體的生物標志物是未來研究的一個關鍵領域。

2.聯(lián)合治療

雖然IDH抑制劑在臨床試驗中顯示出可喜的結果，但是它們作為單一藥物可能并非對所有患者都有效。將IDH抑制劑與針對白血病細胞不同通路的其他藥物聯(lián)合使用可能會改善一些患者的預后。確定最有效的聯(lián)合療法和這些藥物的最佳順序是未來研究的一個重要領域。

3.耐藥機制

IDH抑制劑的耐藥性會隨著時間的推移而發(fā)展，有些患者可能對治療根本沒有反應。了解對IDH抑制劑的耐藥機制并制定克服它的策略是未來研究的一個重要領域。

4.安全性

雖然IDH抑制劑在臨床試驗中顯示出可喜的結果，但它們也會引起不良反應，影響患者的生活質量和治療耐受性。需要進一步研究以確定最小化這些不良反應并提高IDH抑制劑整體安全性的策略。

5.新型IDH抑制劑的開發(fā)

目前僅有少數(shù)IDH抑制劑可供臨床使用。開發(fā)具有更高療效和安全性的新型IDH抑制劑是未來研究的一個重要領域。

總之，雖然IDH抑制劑已經(jīng)成為AML的新靶向療法，但仍有許多研究領域需要探索以推進其在臨床實踐中的應用。生物標志物的鑒定、聯(lián)合治療、耐藥機制、安全性以及新型IDH抑制劑的開發(fā)都是未來研究的關鍵領域，它們將有助于改善AML患者的預后。