阿莫西林致Stevens-Johnson綜合征13例分析

張春波，徐曼，段季虹，張勇，薛小榮

作者單位：1西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）藥劑科，陜西 西安 710004；2咸陽彩虹醫(yī)院藥劑科，陜西 咸陽712021

Stevens-Johnson 綜合征（SJS）臨床上是一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變。多發(fā)生在口服某些藥物或某些感染后，臨床表現(xiàn)為多形性紅斑、皮膚輕度水皰性病變，進(jìn)一步發(fā)展可形成毒性表皮壞死溶解，嚴(yán)重可危及生命。該病病因復(fù)雜、起病急，合并嚴(yán)重感染時可進(jìn)展為膿毒癥休克，多器官衰竭，死亡率高［1］。臨床有多種藥物與SJS 的發(fā)生有關(guān)，常見有高度誘發(fā)SJS 風(fēng)險的藥物有：青霉素類藥物、喹諾酮類、頭孢菌素類抗菌藥物及抗驚厥藥、非甾體抗炎藥等［2］。本研究擬通過報道1 例不合理用藥致重癥SJS，經(jīng)靜注人免疫球蛋白治療后好轉(zhuǎn)，將其診治經(jīng)過結(jié)合文獻(xiàn)回顧分析如下，以提高臨床醫(yī)生對阿莫西林的認(rèn)知，關(guān)注用藥安全。

1 臨床資料

1.1 收治病例女，7 歲10 個月，既往無食物、藥物過敏史。于2021年5月12日入當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院，病兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫最高38.5 ℃，熱時伴寒戰(zhàn)，無抽搐，可自行降至正常，易反復(fù)。社區(qū)醫(yī)院診斷為“上呼吸道感染”，給予口服“抗感顆粒5 g，每日3 次、阿莫西林顆粒0.25 g，每日3 次”等治療2 d，無效。使用前青霉素皮試結(jié)果陰性，2 d后顏面部出現(xiàn)散在紅色斑丘疹，漸至全身，雙耳可見皰疹，無癢感，社區(qū)醫(yī)院繼續(xù)給予加服“鹽酸西替利嗪片1 片，每日1次，爐甘石洗劑，外用，每日3次”。

治療2 d，病兒仍反復(fù)發(fā)熱，皮疹較前加重。于2021年5月16日主訴以“發(fā)熱4 d，全身皮疹2 d?！比胱∥靼彩腥嗣襻t(yī)院，體格檢查示：體溫37.8 ℃，心率114 次∕分，呼吸28 次∕分，體質(zhì)量21 kg。神志清，精神反應(yīng)欠佳。全身皮膚可見紅色皮疹，稍高出平面，不伴癢感。淺表淋巴結(jié)無腫大?？诖綗o發(fā)紺，口唇紅腫皸裂，伴皰疹，舌面及頰黏膜可見大小約1.5×1.5 cm 潰瘍面，觸之易出血，咽部充血，扁桃體Ⅰ度腫大，可見白色分泌物覆蓋。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)8.84×109∕L，中性粒細(xì)胞百分比0.860，淋巴細(xì)胞百分比0.074，紅細(xì)胞計數(shù)5.09×1012∕L，血紅蛋白139 g∕L，血小板計數(shù)117×109∕L，C 反應(yīng)蛋白27.60 mg∕L。入院后診斷：全身皮疹待查，（1）4S 綜合征？（2）鏈球菌感染？（3）病毒性皮疹？否認(rèn)藥物及食物過敏史。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

治療經(jīng)過：入院當(dāng)天，青霉素皮試結(jié)果陰性，給予0.9%氯化鈉注射液（50 mL）+注射用阿莫西林克拉維酸鉀0.6 g，靜脈滴注，次∕8 h；5%葡萄糖注射液（150 mL）+維生素C注射液0.3 g，靜脈滴注，1次∕天；莫匹羅星軟膏，外用，每日3次；康復(fù)新液+注射用水10 mL外用，每日3次；碳酸氫鈉，漱口，每日3次。

入院第2 日，測體溫最高38 ℃，無寒戰(zhàn)及抽搐，皮疹較前增多，口周及雙耳部可見燙傷樣皮膚剝脫，觸痛明顯，口唇無發(fā)紺，口唇紅腫皸裂，口腔黏膜可見散在皰疹，舌面及頰黏膜可見大小約1.5 cm×1.5 cm潰瘍面，余正常，治療同前。

入院第4 日，轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)室，體溫最高37.9 ℃，全身皮膚可見紅色皮疹，突出皮膚表面，可見燙傷樣大皰及表皮剝脫，部分水皰已破潰，輕微觸痛，無癢感?？诖綗o發(fā)紺；扁桃體Ⅰ度腫大，可見少許白色分泌物覆蓋。水泡穿刺液常規(guī)：顏色淡黃色，透明度微渾，李凡他實驗+，凝固性±，細(xì)胞總數(shù)2 560×106∕L，白細(xì)胞910，單個核細(xì)胞0.700，多個核細(xì)胞0.300。修正診斷：“SJS”。需警惕單純皰疹病毒感染，皮膚表面潰破感染等，詢問病人既往使用過頭孢曲松，未發(fā)生不良反應(yīng)，頭孢曲松皮試結(jié)果陰性。故停用注射用阿莫西林克拉維酸鉀，更換為0.9%氯化鈉注射液（50 mL）+注射用頭孢曲松鈉1.5 g，1次∕天；5%葡萄糖注射液（50 mL）+注射用阿昔洛韋0.21 g，1次∕8 h。

入院第5日：體溫最高37.9 ℃，全身皮膚皮疹明顯，部分水皰已破潰，口唇紅腫、皸裂及結(jié)痂，口腔黏膜可見皰疹、潰瘍面及白色分泌物覆蓋，觸之易出血，雙下肢可見數(shù)個新發(fā)皰疹，大便未解，小便尚可，會陰部及肛門部可見燙傷樣大皰。治療：加用1次靜脈滴注人免疫球蛋白17.5 g，復(fù)方氯己定含漱液10 mL∕次，3次∕天，聚維酮碘溶液5 mL，3次∕天，康復(fù)新液5 mL+注射用水10 mL外用，微波治療。

入院第9日：全身皮膚皮疹明顯，雙下肢可見少許新發(fā)皮疹，原有皮疹較前好轉(zhuǎn)；水皰較前減少，部分已結(jié)痂，伴觸痛?？诖郊t腫、皸裂及結(jié)痂，口腔黏膜可見皰疹、潰瘍面及白色分泌物覆蓋，觸之易出血。輔助檢查：尿常規(guī)：潛血3+偏高，紅細(xì)胞149 μL偏高。電解質(zhì)：鈉130.1 mmol∕L偏低，氯93.7 mmol∕L偏低。加用硝酸咪康唑乳膏外用，每日3次，鹽酸西替利嗪滴劑28滴，每日1次。

入院第11 日，全身皮膚皮疹較前好轉(zhuǎn)，無燙傷樣大皰，可見表皮剝脫，原水皰破潰所暴露皮膚基底面已結(jié)痂。出院診斷：SJS。出院醫(yī)囑：聚維酮碘溶液5 毫升∕次，口腔護(hù)理，3 次∕日；復(fù)方氯己定含漱液10 毫升∕次，漱口，3 次∕日；碘甘油0.1 毫升∕次，外用，3次∕日。

1.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以“阿莫西林”和“Stevens-Johnson綜合征”為主題詞檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，以“Amoxicillin”和“Stevens-Johnson”檢索pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2022 年2 月。中文數(shù)據(jù)庫檢索15 篇文獻(xiàn)及pubmed 數(shù)據(jù)庫均檢索81 篇文獻(xiàn)，總計96篇，逐篇閱讀文獻(xiàn)篩選出阿莫西林致SJS不良反應(yīng)的文獻(xiàn)共11 篇，包括11 篇案例報道，總計病例12例。

2 結(jié)果

2.1 收治病例本例病人既往無食物、藥物過敏史，青霉素皮試結(jié)果陰性，病人服用阿莫西林顆粒和抗感顆粒，2 d 后顏面部出現(xiàn)散在紅色斑丘疹，漸至全身，雙耳可見皰疹?？垢蓄w粒說明書中，不良反應(yīng)尚不明確，查閱中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，均未發(fā)現(xiàn)抗感顆粒引起不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)。第二次入院后給予注射用阿莫西林克拉維酸鉀，病兒皮疹較前增多，癥狀加重，符合藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價的時間順序。入院第4日轉(zhuǎn)入我院兒童重癥監(jiān)護(hù)室，停用注射用阿莫西林克拉維酸鉀，給予頭孢曲松鈉抗感染、阿昔洛韋抗病毒，丙種球蛋白抑制免疫反應(yīng)等對癥支持治療，癥狀明顯緩解。對重癥多形紅斑型藥疹與阿莫西林的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行判定，采用諾氏評估表，將整個過程有序地納入到不良反應(yīng)（ADR）評估體系中，最終評分值為9分，可明確判斷該病兒發(fā)生SJS與阿莫西林肯定有關(guān)，見表1。

表1 阿莫西林引起重癥多形紅斑型藥疹的諾氏評估結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)檢索數(shù)據(jù)庫獲得11 篇案例報道共涉及12 個病例，對于阿莫西林致SJS 的不良反應(yīng)，1例判定肯定，其他11 例均判定為可能。SJS 表現(xiàn)為嘴唇腫脹，口腔潰瘍，手、四肢、胸部、下腹部皮疹伴大皰性病變。出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間為用藥后6 h 至30 d，病人停用阿莫西林或阿莫西林克拉維酸鉀，7例靜脈滴注甲潑尼龍后逐漸緩解；1 例靜脈注射地塞米松后逐漸緩解；2 例口服潑尼松后病情好轉(zhuǎn)，10例病人預(yù)后均良好。1 例病人既往無基礎(chǔ)疾病，大劑量激素沖擊，70 d 后，死于肝腎衰竭和SJS；1 例病人既往有自身免疫性多腺綜合征Ⅰ型，因支氣管肺炎用阿莫西林克拉維酸鉀30 d 后，全身廣泛片狀表皮脫落，氫化可的松琥珀酸鈉100 mg，2 次∕天，10 d后病人死亡。見表2。

表2 阿莫西林致Stevens-Johnson綜合征（SJS）不良反應(yīng)的案例報道

3 討論

3.1 阿莫西林引起重癥多形紅斑型藥疹的機制病人在服用阿莫西林前，青霉素皮試結(jié)果陰性，只能說明該病人不良反應(yīng)不是速發(fā)型的。根據(jù)Coombs 法，通常把過敏反應(yīng)分為速發(fā)型、遲發(fā)型反應(yīng)。遲發(fā)型過敏反應(yīng)，也稱Ⅳ型過敏反應(yīng)，是由于致敏的T 淋巴細(xì)胞與相應(yīng)的抗原結(jié)合而引起，如過敏性皮炎等，一般要經(jīng)過48～72 h 或更長時間后才出現(xiàn)［14］。該病人在服藥2 d 后全身皮膚可見紅色皮疹，稍高出平面，不伴癢感。靜脈滴注阿莫西林克拉維酸鉀1 d 后，皮疹較前增多，癥狀加重，符合Ⅳ型不良反應(yīng)的特征。常見的Ⅳ型不良反應(yīng)包括斑疹、斑丘疹、多形性紅斑、剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解綜合征（Lyell 綜合征）、SJS 等。根據(jù)該病人的臨床表現(xiàn)和檢驗結(jié)果可診斷為SJS綜合征。

SJS 是一種皮膚黏膜特異性免疫反應(yīng)，發(fā)病急遽，全身癥狀重，嚴(yán)重可危及生命。病因復(fù)雜，食物、藥物、感染及物理因素（如寒冷、外傷、放射線日光、等）均可引起本?。?5］。一般在用藥后3 d 左右出現(xiàn)，可誘發(fā)藥物有多種，青霉素類藥物、喹諾酮類、頭孢菌素類抗菌藥物及抗驚厥藥、非甾體抗炎藥等［16］。目前認(rèn)為，SJS 是由藥物再激活引發(fā)的免疫過敏反應(yīng)［17］?？股胤肿恿啃儆谛》肿铀幬铮环Q為半抗原，其具有活性的藥物代謝產(chǎn)物才能作為T 淋巴細(xì)胞活化抗原產(chǎn)生反應(yīng)。該病人使用阿莫西林克拉維酸鉀靜脈進(jìn)入機體，與蛋白結(jié)合后形成半抗原-載體復(fù)合物，并由半抗原轉(zhuǎn)換為具備免疫原性與抗原性的完全抗原，激活人體的細(xì)胞免疫系統(tǒng)［16］。CD8+細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，CD4+T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）是主要的效應(yīng)細(xì)胞，參與重癥藥疹的發(fā)生和發(fā)展。Shiohara 等［18］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞不僅參與SJS病人水皰的形成，而且細(xì)胞數(shù)量還與病情的嚴(yán)重程度密切有關(guān)，發(fā)現(xiàn)在藥物超敏反應(yīng)綜合征病人的外周血中CD8+細(xì)胞毒性T 細(xì)胞增多。CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化后，早期殺傷機制，產(chǎn)生穿孔素／顆粒酶B 以及粒溶素等導(dǎo)致SJS 病人大面積的組織損傷。而后期則通過細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞激活Fas∕Fas配體途徑介導(dǎo)的表皮細(xì)胞凋亡，從而引起SJS。在SJS皮損中，CD4+T細(xì)胞浸潤表皮，且能夠表達(dá)穿孔素、顆粒酶B，提示存在潛在的細(xì)胞毒性。Le等［19］發(fā)現(xiàn)NK 細(xì)胞存在于SJS病人皰液中，并且產(chǎn)生粒溶素，表明NK 細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞毒性分子與SJS的發(fā)病密切相關(guān)。

3.2 阿莫西林引起重癥多形紅斑型藥疹的干預(yù)措施SJS 確診后，我院兒童重癥監(jiān)護(hù)室立即停用可疑致敏藥物阿莫西林克拉維酸鉀，給予頭孢曲松鈉抗感染、阿昔洛韋抗病毒、靜注人免疫球蛋白（17.5 g，1 次∕天，靜脈滴注）抑制免疫反應(yīng)，局部對癥支持治療等，未使用激素治療，該方案治療1 周后，病人全身無新出皮疹，全身皮膚皮疹較前好轉(zhuǎn)，無燙傷樣大皰，原水皰破潰所暴露皮膚基底面已結(jié)痂。

對于病情嚴(yán)重者靜脈輸注免疫球蛋白治療，可取得良好效果［20］。糖皮質(zhì)激素治療尚有爭議。本病例未使用激素治療。贊成者認(rèn)為早期及時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可以有效控制病情發(fā)展以及緩解癥狀，待病情好轉(zhuǎn)后可撤掉或減停激素，推薦短程治療［21］。反對者認(rèn)為系統(tǒng)應(yīng)用激素有增加繼發(fā)感染的機會，以及延緩表皮愈合，并且會出現(xiàn)糖尿病、高血壓等副作用［20］。若有繼發(fā)感染的病人可根據(jù)藥敏情況，選擇敏感抗生素治療?？蓱?yīng)用免疫抑制劑，如：環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、沙利度胺等治療及血漿置換等。若皮損局部應(yīng)用保護(hù)劑、消炎劑，如氧化鋅油劑、爐甘石洗劑、糖皮質(zhì)激素軟膏、硅油霜等，有糜爛、腫脹和滲出液時可用生理鹽水冷濕敷?？谇火つび煤菏?，糜爛、潰瘍疼痛妨礙進(jìn)食時，外涂黏膜麻醉劑，緩解疼痛。眼部損害及時請眼科專家會診，積極采取措施，防止產(chǎn)生眼部后遺癥。肛門、外生殖器病變要保持局部清潔，可外用0.05%氯己定液清潔，繼發(fā)感染時及時外用抗生素。對咽、喉、呼吸道黏膜病變和消化道黏膜病變，及時請相關(guān)科室會診，共同治療。

3.3 臨床建議本例SJS 是由不適宜的用藥所誘發(fā)。入院后青霉素皮試結(jié)果陰性，根據(jù)《β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則》，應(yīng)用抗組胺藥物可能影響皮試結(jié)果，皮試前應(yīng)停用二代抗組胺藥（西替利嗪、氯雷他定）至少3～7 d［22］。因此，青霉素皮試結(jié)果可能是假陰性。本病例提醒醫(yī)務(wù)人員皮試前應(yīng)詢問近期用藥史，并在病情允許時停用可能干擾皮試結(jié)果的藥物。應(yīng)以磷酸組胺作為陽性對照，明確皮膚反應(yīng)性是否受抑制而導(dǎo)致假陰性［22］。青霉素皮內(nèi)試驗陰性者，要警惕隨時有遲發(fā)型過敏反應(yīng)的可能，正確掌握青霉素遲發(fā)型過敏反應(yīng)的辨認(rèn)及搶救治療。