營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)靜脈溶栓治療急性缺血性卒中病人功能預(yù)后的影響

汪文兵，徐鈞，邵凌云，何敏，左健，吳芳草，陳后勤

作者單位：蕪湖市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蕪湖241001

靜脈溶栓治療是指南推薦的急性缺血性卒中（AIS）病人的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1］，在NINDS-Ⅱ、ECASS-Ⅲ、WAKE UP 等研究中［2-4］，經(jīng)靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中病人，改良Rankin 量表（mRS）0～1 分的病人比例為35.4%～53.3%。TIMS-China 研究顯示我國(guó)AIS 靜脈溶栓后90 d mRS 0～1 分的比例為53.8%［5］，但仍有部分病人不能獲益，甚至出現(xiàn)了功能惡化［6］。影響病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素很多，其中營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致心腦血管疾病病人預(yù)后不良的重要因素［7］，營(yíng)養(yǎng)指數(shù)評(píng)分（PNI）、控制性營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)分（CONUT）及綜合營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（GNRI）早期用于腫瘤和∕或手術(shù)病人營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估工具［8-9］，近年來(lái)開(kāi)始拓展到急性心腦血管疾病的研究領(lǐng)域［10-11］。但關(guān)于發(fā)病前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與急性缺血性卒中靜脈溶栓病人預(yù)后的相關(guān)性研究極少［12］，而且使用了單一的評(píng)估工具，本研究探討上述3 種營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)與時(shí)間窗內(nèi)急性缺血性卒中靜脈溶栓病人預(yù)后的相關(guān)性，并進(jìn)一步探討各營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)靜脈溶栓病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集了蕪湖市第一人民醫(yī)院2017 年8 月至2021 年4 月行阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS 病人111 例。其中mRS≤2 分的病人納入預(yù)后良好組（79例），mRS評(píng)分≥3分納入預(yù)后不良組（32 例）。年齡（69.49±11.72）歲，其中男性66 例（59.5%），到院-溶栓時(shí)間（DNT）：（45.86±16.48）min。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性缺血性腦血管病病人（急性腦梗死或短暫腦缺血發(fā)作）；4.5 h 時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲；靜脈溶栓后橋接機(jī)械取栓治療的病人；無(wú)術(shù)后90 d 隨訪記錄；重要數(shù)據(jù)缺失。病人或其近親屬已簽署知情同意書，本研究通過(guò)蕪湖市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)YYLL20210062）。

1.2 方法回顧性分析入組病人基線資料，包括性別、年齡、既往史（原發(fā)性高血壓、糖尿?。?、入院時(shí)血壓、入院美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(yàn)亞型（TOAST）分型、入院-靜脈溶栓（DNT）時(shí)間、發(fā)病-靜脈溶栓（ONT）時(shí)間等。術(shù)后90 d 電話隨訪或門診隨訪，并記錄mRS 評(píng)分。其中本研究采用經(jīng)典TOAST 分型方法（大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性腦栓塞、小動(dòng)脈閉塞型、其他原因型及不明原因型）；良好預(yù)后定義為90 d mRS 分≤2 分；癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化采用SITS-MOST 研究的定義，NIHSS 評(píng)分即較入院24 h 內(nèi)NIHSS 評(píng)分最低點(diǎn)增加≥4 分或病人死亡。

PNI計(jì)算公式：10×血清白蛋白（g∕dL）+0.005×總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（mm3）［7］。GNRI也是一種評(píng)估營(yíng)養(yǎng)水平的指標(biāo)，其計(jì)算公式［11］是：1.489×血清白蛋白（g∕L）+41.7×（當(dāng)前體質(zhì)量∕理想體質(zhì)量），理想體質(zhì)量是根據(jù)體質(zhì)量為22［9］計(jì)算得出的。CONUT 是由Ulibarri 等［13］開(kāi)發(fā)的。2005 年作為住院病人營(yíng)養(yǎng)狀況的篩查工具，它綜合考慮了血清白蛋白、膽固醇和總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，根據(jù)各營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平分別打分，將得分總和后得出CONUT 指數(shù)，PNI、GNRI 和CONUT計(jì)算公式及方法見(jiàn)表1。

表1 PNI、GNRI和CONUT計(jì)算公式及方法

所有病人各項(xiàng)參數(shù)由神經(jīng)內(nèi)科接診醫(yī)生及參與者記錄，包括患發(fā)病時(shí)間、到院時(shí)間、靜脈溶栓時(shí)間、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、入院時(shí)血壓；床位醫(yī)師記錄出院NIHSS 評(píng)分并通過(guò)電話回訪或門診隨訪采集90 d mRS 評(píng)分，溶栓前后影像資料由2 位高年資副主任醫(yī)師分別閱片，不一致的結(jié)果，通過(guò)協(xié)商決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。其中符合正態(tài)分布定量數(shù)據(jù)選用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（第25、第75 百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示；組間比較采用獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料均采用例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。將單因素分析中P＜0.05 且相互獨(dú)立的變量納入二元logistics 回歸，對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)構(gòu)建受試者操作特征（ROC）曲線來(lái)評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)指數(shù)的判別能力，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體基線數(shù)據(jù)特點(diǎn)111 例病人入院時(shí)中位NIHSS 評(píng)分7（4，13）分，ONT 為（165.62±59.67）min，DNT 為（45.86±16.48）min。所有病人發(fā)病后90 d 左右隨訪mRS 評(píng)分，良好預(yù)后（mRS 評(píng)分≤2 分）病人79 例（71.2%），90 d 死亡病人5 例（4.5%），癥狀性顱內(nèi)出血病人7例（6.3%），見(jiàn)表2。

2.2 組間基線數(shù)據(jù)特點(diǎn)及比較在符合入組標(biāo)準(zhǔn)的111 例病人中，預(yù)后良好組占79 例（71.2%）。預(yù)后不良組入院NIHSS 評(píng)分明顯高于預(yù)后良好組（P＜0.001）。TOAST分型顯示二組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024），預(yù)后不良組心源性腦栓塞病人比例較高，而預(yù)后良好組小血管閉塞型病人比例較高。單因素分析還顯示預(yù)后良好組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、總膽固醇含量較高，而癥狀性顱內(nèi)出血及冠心病史在預(yù)后不良組比例較高，且均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。性別、身高、入院時(shí)血壓、ONT 時(shí)間、DNT 時(shí)間、其他慢性病史等在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

表2 行阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中（AIS）111例基線資料的比較

2.3 多因素分析分別對(duì)PNI、GNRI 和CONUT 進(jìn)行多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PNI和CONUT 指數(shù)與不良預(yù)后有關(guān)，而GNRI 與不良預(yù)后的相關(guān)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表3）。PNI指數(shù)與良好預(yù)后呈正相關(guān)，而CONUT指數(shù)與良好預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)圖1。

表3 三種急性缺血性卒中（AIS）預(yù)后模型的多因素分析

圖1 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)評(píng)分（PNI）和控制性營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)分（CONUT）與90 d改良Rankin量表評(píng)分的關(guān)系

2.4 PNI 和CONUT 對(duì)良好預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值PNI和CONUT 截?cái)嘀捣謩e為43.38 和2.50；曲線下面積（AUC）分別為0.74和0.75。兩種營(yíng)養(yǎng)指數(shù)的預(yù)測(cè)效能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.932）。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PNI 和CONUT 是急性缺血性卒中靜脈溶栓病人90 d功能預(yù)后的危險(xiǎn)因素，GNRI與靜脈溶栓病人預(yù)后的相關(guān)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PNI 和CONUT 指數(shù)對(duì)靜脈溶栓病人預(yù)后的預(yù)測(cè)效能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PNI 指數(shù)≤43、CONUT 指數(shù)＞3 提示預(yù)后不良。PNI、CONUT 及GNRI 早期均用于腫瘤病人和∕或手術(shù)病人的預(yù)后評(píng)估工具，其中PNI最初旨在評(píng)估接受胃腸道手術(shù)的病人的免疫和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，主要包含營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（血漿白蛋白）和免疫狀態(tài)（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）（公式見(jiàn)表1），PNI也反映了系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)［14］。同時(shí)，血清白蛋白濃度和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)也可能受到其他非營(yíng)養(yǎng)因素（包括炎癥和壓力）的影響，是用于評(píng)價(jià)綜合營(yíng)養(yǎng)狀況的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)［14］，可用于預(yù)測(cè)惡性腫瘤手術(shù)病人的存活率。然而，PNI 值在AIS 病人中的臨床和預(yù)后的文獻(xiàn)極少［12］，僅檢索一篇用于評(píng)估靜脈溶栓效果的文章［7］，該研究共納入451例病人，本研究結(jié)論與其相同，即較低的PNI 指數(shù)與AIS 病人靜脈溶栓預(yù)后不良有關(guān)。但該研究?jī)H僅納入PNI指數(shù)，未納入CONUT 指數(shù)及GNRI。

CONUT 指數(shù)由血清白蛋白、總膽固醇濃度和總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)三個(gè)參數(shù)計(jì)算得出（公式見(jiàn)表1），血清白蛋白的權(quán)重是其他參數(shù)的兩倍［15］。takao 等［16］發(fā)現(xiàn)較高的CONUT 指數(shù)與急性心力衰竭死亡率增高有關(guān)。Naitoa 等［17］的研究表明較高的CONUT 是心源性卒中或其他病因的卒中病人的不良預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前還沒(méi)有檢索到CONUT 指數(shù)用于預(yù)測(cè)AIS病人靜脈溶栓前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與預(yù)后相關(guān)的文獻(xiàn)，但本研究表明CONUT 指數(shù)同樣可以預(yù)測(cè)AIS 病人靜脈溶栓后的預(yù)后。

GNRI 包括了白蛋白含量、體質(zhì)量及理想體質(zhì)量（公式見(jiàn)表1），一項(xiàng)納入5 062 名急性冠脈綜合征病人的研究［7］表明較低的GNRI 與急性冠脈綜合征不良預(yù)后有關(guān)，一項(xiàng)1 518例AIS病人的研究［17］發(fā)現(xiàn)單因素分析中GNRI與AIS病人90 d不良預(yù)后有關(guān)，但在排除混雜因素后未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.065），與本研究類似（P=0.058），但本研究?jī)H針對(duì)AIS中的靜脈溶栓病人。

本研究發(fā)現(xiàn)CONUT 指數(shù)和PNI 指數(shù)預(yù)測(cè)價(jià)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.931），提示兩種指數(shù)的預(yù)測(cè)效能相似，CONUT 指數(shù)未顯示優(yōu)于PNI 指數(shù)，兩者的截?cái)嘀捣謩e為2.5 和43.4，提示當(dāng)PNI 指數(shù)≤43 或CONUT指數(shù)＞3時(shí)提示預(yù)后不良。

營(yíng)養(yǎng)干預(yù)強(qiáng)烈建議用于吞咽困難的卒中病人，可以顯著改善該類病人預(yù)后［18］，有研究表明入院一周內(nèi)給予營(yíng)養(yǎng)支持可以改善卒中病人的ADL（日常生活活動(dòng)能力）和降低并發(fā)癥發(fā)生率［19］。結(jié)合本研究結(jié)果，對(duì)于PNI 指數(shù)≤43 或CONUT 指數(shù)＞3 的病人給予適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施可能是合理的。必須指出，本研究也存在一定的局限性。①本研究為小樣本的回顧性研究，結(jié)果還需多中心大樣本前瞻性研究證實(shí)；②僅討論溶栓的病人發(fā)病前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與預(yù)后的關(guān)系，沒(méi)有分析營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是否會(huì)改善該類病人的預(yù)后；③本研究因?yàn)闃颖玖枯^小，可能影響了營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能，但一定程度上回答一些臨床問(wèn)題。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PNI 和CONUT 指數(shù)可作為時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓AIS 的功能預(yù)后的評(píng)估工具，低PNI 指數(shù)和高CONUT 指數(shù)是病人90 d 功能預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而且兩種評(píng)估工具的檢驗(yàn)效能相似。住院期間，根據(jù)評(píng)估的結(jié)果選擇相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施可能改善該類病人的預(yù)后。

（本文圖1見(jiàn)插圖6-6）