多囊卵巢綜合征患者泌乳素水平與性激素和糖脂代謝的相關(guān)性

張曉穎, 匡洪影, 侯麗輝, 徐芳, 曲玉芳, 孫淼

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,黑龍江 哈爾濱 150040; 2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科二科,黑龍江 哈爾濱 150040; 3. 齊齊哈爾市中醫(yī)醫(yī)院南區(qū)婦科,黑龍江 齊齊哈爾 161000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)為女性常見的婦科內(nèi)分泌疾病,病因復(fù)雜。大多數(shù)PCOS患者臨床表現(xiàn)為卵巢多囊樣改變、高雄激素血癥、肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)等[1]。泌乳素是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素,分泌方式不同于其他垂體激素,可以直接作用于大腦并廣泛影響其功能[2]。研究表明,PCOS患者血清泌乳素水平較正常女性顯著降低,且導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)和胰島β細胞損傷[3]。研究顯示,泌乳素可以影響胰島素分泌、胰島β細胞的增殖與存活[4]。據(jù)報道,PCOS患者發(fā)生脂代謝異常較健康女性高2.5～5.0倍[5],肥胖、IR、高雄激素血癥是影響脂代謝異常的重要因素。研究表明,泌乳素通過調(diào)節(jié)與IR、高血壓以及冠狀動脈綜合征相關(guān)的關(guān)鍵酶或轉(zhuǎn)運蛋白表達進而影響代謝穩(wěn)態(tài)[6]。目前,關(guān)于PCOS患者血清泌乳素水平對性激素及糖脂代謝功能的影響尚不清楚。因此,本研究擬通過回顧性橫斷面研究分析PCOS患者泌乳素水平及其與性激素及糖脂代謝功能之間的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象

1.1.1 一般資料 病例來源于2015年1月至2018年11月于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科門診確診為PCOS的患者657例(PCOS組),PCOS相關(guān)數(shù)據(jù)來源于臨床科研信息一體化系統(tǒng),另隨機選取同期在本院進行體檢的健康女性60例作為對照組。兩組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.1.2 診斷標準 PCOS診斷參照2003年鹿特丹診斷標準[7]:① 雄激素升高或臨床高雄激素表現(xiàn);② 超聲下卵巢呈多囊狀改變:至少一側(cè)卵巢有直徑2～9 mm的小卵泡≥12個,和(或)卵巢體積≥10 cm3;③ 稀發(fā)排卵或無排卵;④ 以上3項中符合2項并排除其他高雄激素病因,如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤。

1.1.3 排除標準 ① 3個月內(nèi)接受放療、化療導(dǎo)致卵巢功能受損或近1個月內(nèi)服用可能會影響檢測結(jié)果藥物的患者;② 有心、肝、肺、腎等臟器疾病、精神系統(tǒng)疾病、高血壓、糖尿病及垂體微腺瘤患者;③ 患有甲亢、甲減、高泌乳素血癥、垂體性閉經(jīng)等疾病患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床人體量學(xué)指標測定 測量收縮壓、舒張壓、身高、體重、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、腰圍(囑患者站立位,取標準軟尺,測量患者雙側(cè)腋中線第12肋下緣與髂前上棘連線中點的周徑)、臀圍(囑患者站立位,取標準軟尺,測量臀部最突出水平周徑),計算出腰臀比[腰圍(cm)/臀圍(cm)]。

1.2.2 血樣采集及處理 采集受試者空腹肘靜脈血5 mL,置于真空負壓采血管內(nèi),3 000 r/min離心10 min后取血清,置于-80 ℃保存待檢。

1.2.3 性激素指標測定 放射免疫分析法測定黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、催乳素、雌二醇、睪酮、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate,DHEAS)、雄烯二酮(androstenedione,AND)、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG),計算LH/FSH比值。

1.2.4 糖代謝指標測定 口服糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)和胰島素釋放試驗(insulin release test, IRT):囑患者空腹采血后,于5 min內(nèi)將75 g葡萄糖喝完,然后于30、60、120、180 min分別采血,采用日本日立7600全自動生化分析儀及其配套試劑測定葡萄糖及胰島素水平。并計算以下參數(shù),穩(wěn)態(tài)模型評估法(homeostasis model assessment,HOMA)IR指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)。計算公式:HOMA-IR=空腹血糖(FPG,mmol/L)×空腹胰島素(FINS,μIU/mL)/22.5;HOMA-β=20×FINS(μIU/mL)/[FPG(mmol/L)-3.5]。

1.2.5 脂代謝指標測定 采用日本日立7600全自動生化分析儀及其配套試劑盒測定受試者血清總膽固醇(cholesterol total,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、載脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 泌乳素與PCOS人體測量學(xué)指標、性激素及糖脂代謝指標的關(guān)系

根據(jù)泌乳素四分位數(shù)值,將PCOS患者由低到高分為Q1(泌乳素≤150.52 mIU/L)、Q2(150.52 mIU/L<泌乳素≤204.80 mIU/L)、Q3(204.80 mIU/L<泌乳素≤271.78 mIU/L)、Q4(泌乳素>271.78 mIU/L)4個亞組;4個亞組間年齡、腰臀比、雌二醇、睪酮、SHBG、TG水平及HOMA-β差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);其中,Q4組患者年齡、腰臀比、雌二醇水平、HOMA-β顯著低于Q1組(P<0.05),睪酮顯著低于其他三組(P<0.05),SHBG水平顯著高于Q3組(P<0.05),TG水平顯著低于Q1及Q2兩組(P<0.05),其余指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 不同組別OGTT與IRT結(jié)果比較

PCOS組與對照組均在口服葡萄糖30 min后血糖水平達到峰值,PCOS組血糖水平整體較對照組高,其中60 min、180 min血糖顯著高于對照組(P<0.05);在180 min時,對照組血糖值回到空腹水平,PCOS組血糖值較空腹水平高。兩組IRT結(jié)果比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

OGTT結(jié)果顯示,4個亞組血糖高峰出現(xiàn)在30 min,Q4組120 min血糖明顯低于Q1、Q2組(P<0.05),其他時間未見明顯差異。IRT實驗顯示4個亞組胰島素水平高峰均出現(xiàn)在60 min,在峰值后4組胰島素分泌水平隨著時間推移呈下降趨勢,Q4組胰島素水平長時間低于Q1、Q2組,且在60、120 min表現(xiàn)明顯(P<0.05或P<0.01);180 min時,Q1～Q4組胰島素值均未回到基線水平。見圖2。

2.3 PCOS患者泌乳素水平與性激素和糖脂代謝指標的回歸分析

多元線性回歸分析結(jié)果顯示,在校正年齡、BMI后,PCOS患者泌乳素水平與LH/FSH比值、睪酮、HOMA-β、TG呈負相關(guān)(P<0.05),與SHBG呈正相關(guān)(P<0.05)。腰臀比、LH、雌二醇、FINS、HOMA-IR、ApoB呈負相關(guān),但無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表1 4個亞組不同泌乳素水平PCOS患者人體測量學(xué)指標和性激素、糖脂代謝水平比較 M(P25～P75)

*:P<0.05,與同時間點對照組比較

*:P<0.05,* *:P<0.01,與同時間點Q4組比較

表2 PCOS患者泌乳素水平與性激素和糖脂代謝的多元線性回歸分析

3 討論

PCOS是育齡女性較常見的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病,IR是其發(fā)生的始動因素和中心環(huán)節(jié)[8]。既往研究已證實,PCOS患者泌乳素水平較健康者偏低[3]。本研究為明確泌乳素水平對PCOS患者的作用機理,對泌乳素水平進行了四分位數(shù)劃分進一步分析二者的相關(guān)性;結(jié)果顯示,泌乳素水平與患者HOMA-β相關(guān),由此表明泌乳素對預(yù)測PCOS患者是否發(fā)生IR有一定的價值。OGTT和IRT有助于完善PCOS患者早期IR診斷,本研究OGTT結(jié)果顯示,PCOS組血糖水平整體較對照組高,其中60 min、180 min血糖差異顯著。此外,高泌乳素水平的Q4組120 min血糖明顯低于低泌乳素水平的Q1、Q2組,且胰島素水平也長時間低于Q1、Q2組,由此表明PCOS患者泌乳素水平影響體內(nèi)胰島素分泌,尤其在180 min時Q1～Q4組胰島素均未回到基線水平,可證實PCOS患者伴隨IR[9]。研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者體內(nèi)泌乳素水平與HOMA-β相關(guān)[10],HOMA的主要作用是評估IR和胰島β細胞功能,HOMA-β指數(shù)是評價機體胰島β細胞功能的指標,值越低表明胰島素敏感性越低。本研究中PCOS患者泌乳素水平與HOMA-β呈負相關(guān),由此表明PCOS患者泌乳素低水平狀態(tài)對引起IR有重要影響。研究顯示,高水平泌乳素患者的胰島素敏感性低于正常泌乳素水平的健康人群[11]。與非PCOS不孕女性相比,PCOS不孕女性HOMA-IR和HOMA-β水平顯著增高[12],由此可以推測PCOS患者的泌乳素水平是預(yù)測IR和胰島β細胞功能減弱的重要因素。

此外,本研究還發(fā)現(xiàn),PCOS患者泌乳素水平與腰臀比呈反比,在泌乳素正常值范圍內(nèi),隨著泌乳素水平升高腰臀比呈一定的下降趨勢。腰臀比是肥胖的指征,而肥胖是導(dǎo)致PCOS的重要因素。PCOS患者的肥胖常表現(xiàn)為腹型肥胖,典型表現(xiàn)就是腰臀比增加。孟小鈺等[13]研究發(fā)現(xiàn),肥胖與腰臀比、HOMA-β呈正相關(guān),在泌乳素正常值范圍內(nèi)通過調(diào)節(jié)泌乳素水平可以改善PCOS患者的體型,從而改善PCOS患者肥胖體征。

SHBG是在肝臟中生成的結(jié)合性激素甾體的球蛋白,SHBG水平可以影響性激素指標和糖脂代謝指標,是IR、代謝綜合征及2型糖尿病的獨立危險因素[14],可作為PCOS臨床改善指標之一。張紅陽等[15]研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者SHBG與BMI、腰臀比呈負相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,PCOS患者泌乳素水平與SHBG呈正相關(guān),由此表明泌乳素可能通過調(diào)節(jié)SHBG水平進而影響腰臀比;此外,本研究結(jié)果顯示,泌乳素水平與睪酮呈負相關(guān)。睪酮是一種由卵巢分泌的重要雄激素,研究表明,血液中60%～65%游離睪酮與SHBG結(jié)合[16]。PCOS患者SHBG通常呈低水平表達,這是導(dǎo)致PCOS患者體內(nèi)游離睪酮水平升高的原因之一,游離睪酮增加易使女性表現(xiàn)為高雄激素狀態(tài)。SHBG可用作診斷PCOS患者的生物標志物和治療靶點[17]。青春期SHBG水平受到胰島素水平的影響比較明顯,SHBG與IR呈負相關(guān)[18]。泌乳素對胰島素的產(chǎn)生和胰腺干細胞的發(fā)育至關(guān)重要。本研究顯示,當泌乳素水平升高的同時,血液中SHBG水平也隨之增高。研究表明[19],SHBG表達與單糖(葡萄糖或果糖)、胰島素和雄激素呈負相關(guān)。泌乳素是維持血糖正常的重要因子[20]。本研究結(jié)果顯示,相同時間段(120 min血糖、60 min胰島素、120 min胰島素)高水平泌乳素組(Q3、Q4組)PCOS患者體內(nèi)血糖、胰島素水平低于低水平泌乳素組(Q1、Q2組),由此表明可通過調(diào)節(jié)泌乳素水平來改善PCOS患者IR及低SHBG狀態(tài)。

PCOS患者合并代謝異常的概率遠高于健康人群,據(jù)報道有70%PCOS患者表現(xiàn)有血脂異常,而血脂代謝異?？蓪?dǎo)致PCOS患者心血管疾病風(fēng)險增加[21]。研究發(fā)現(xiàn),TG水平與心血管疾病以及HOMA-IR呈顯著正相關(guān)[22]。IR是代謝綜合征發(fā)病的中心環(huán)節(jié),由于其致胰島素敏感性降低,導(dǎo)致脂肪限速酶效能下降,從而抑制脂肪分解,最終致TG水平增加[23]。本研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者泌乳素水平與TG呈負相關(guān),提示泌乳素低水平致PCOS患者出現(xiàn)代謝異常風(fēng)險增加,從而可能導(dǎo)致PCOS患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增加。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者泌乳素水平與性激素、糖脂代謝之間密切相關(guān),泌乳素水平較低的PCOS患者表現(xiàn)為明顯的雄激素異常增高、糖脂代謝水平降低,且泌乳素水平與HOMA-β呈一定的負相關(guān)。隨著研究的深入,干預(yù)泌乳素水平可能會成為預(yù)防或改善PCOS患者IR以及糖脂代謝的新方式。