1例老年天皰瘡患者合并耶氏肺孢子菌肺炎的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

楊 潔，沈 娟（南通市海門區(qū)人民醫(yī)院，江蘇 南通 226000）

耶氏肺孢子菌（Pneumocystisjirovecii，PJ）是一種機(jī)會(huì)致病真菌，能引起耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystisjiroveciipneumonia，PJP）。PJP常見于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者。近年來，PJP在非HIV免疫功能受損患者中的發(fā)病率逐年升高，常見于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GCS）、細(xì)胞毒藥物、免疫抑制劑治療的患者[1]。研究[2]顯示，非HIV感染的PJP患者不易診斷，疾病進(jìn)展快，預(yù)后差，病死率高。天皰瘡是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，主要損害皮膚及黏膜的屏障功能。天皰瘡患者由于長時(shí)間使用高劑量糖皮質(zhì)激素，顯著增加感染PJ的機(jī)會(huì)。本文通過報(bào)道臨床藥師參與1例老年天皰瘡患者合并PJP的診療實(shí)踐，從PJP的發(fā)病機(jī)制與診斷、抗感染方案的調(diào)整、激素給藥的調(diào)整、免疫治療的選擇、藥品不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)等方面進(jìn)行分析，旨為藥師對于此類患者如何進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，64 歲，2022 年3 月4 日因“乏力1周，發(fā)熱伴呼吸困難半日”入我院ICU?；颊呒韧疤彀挴彙辈∈? 月余，現(xiàn)口服潑尼松30 mg，qd 維持治療。患者1周前無明顯誘因出現(xiàn)頭部不適，伴乏力納差，3 d前有畏寒、寒戰(zhàn)伴咳嗽，未測體溫，未予重視，半天前患者發(fā)熱，伴呼吸困難，腹瀉3 次，水樣便，送入我院急診，入院查體：T 39.5 ℃，血?dú)夥治觯簆H 7.546，氧分壓51.7 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），二氧化碳分壓32.1 mm Hg，氧飽和度89.70%，鉀3.10 mmol·L-1，鈉127.0 mmol·L-1，離子鈣1.07 mmol·L-1，氯93.0 mmol·L-1，葡萄糖7.50 mmol·L-1，堿剩余（BE）5.3 mmol·L-1，實(shí)際碳酸氫根29.4 mmol·L-1。血常規(guī)：WBC 8.3×109·L-1，N% 93.1%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.45×109·L-1，淋巴細(xì)胞百分率5.4%；CRP 195.18 mg·L-1，PCT 4.13 ng·mL-1，LDH 779 U·L-1。胸部CT：兩肺炎癥、部分間質(zhì)性改變。入院診斷：呼吸衰竭、重癥肺炎、天皰瘡。

2 主要治療經(jīng)過

患者3 月4 日入ICU 后予以高流量氧療，俯臥位通氣改善氧合，物理降溫，留取痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)。初始采用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt），鹽酸左氧氟沙星注射液（0.75 g，qd，ivgtt）抗感染治療，同時(shí)予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，once，ivgtt）抗炎治療。3月5日患者送檢血液mNGS檢測，同時(shí)加用醋酸卡泊芬凈（首劑70 mg，維持劑量50 mg，qd，ivgtt）抗真菌治療，西維來司他鈉（0.3 g，q 24 h，ivvp）治療急性呼吸窘迫綜合征，另懷疑患者PJP可能，加用復(fù)方磺胺甲唑片（2片，q 8 h）?；颊呱瘷z查白蛋白24.6 g·L-1，予人血白蛋白（20 g，qd，ivgtt），注射用胸腺法新（1.6 g，qd，ih）加強(qiáng)免疫功能。3月7日檢查提示CD4+T淋巴細(xì)胞61.8個(gè)·μL-1，CD8+T淋巴細(xì)胞 34.66個(gè)·μL-1，G實(shí)驗(yàn)213.6 pg·mL-1，血液mNGS報(bào)告提示耶氏肺孢子菌，序列數(shù)1533；人類β皰疹病毒5 型（CMV），序列數(shù)10；人類α皰疹病毒1 型（HSV1），序列數(shù)9。PJP 診斷明確，停用鹽酸左氧氟沙星注射液、醋酸卡泊芬凈，復(fù)方磺胺甲唑劑量調(diào)整為3 片，q 6 h 抗感染治療，甲潑尼龍琥珀酸鈉調(diào)整為40 mg，q 12 h 抗炎治療。胸部CT：兩肺間質(zhì)性炎癥，建議治療后復(fù)查。3 月8 日，血常規(guī)：WBC 11.37×109·L-1，N% 96.3%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.29×109·L-1，淋巴細(xì)胞百分率2.6%，CRP 50.70 mg·L-1，PCT 0.703 ng·mL-1，痰培養(yǎng)報(bào)金黃色葡萄球菌，菌落計(jì)數(shù)（+++），考慮定植。3 月9 日報(bào)CD4+T淋巴細(xì)胞 153.85個(gè)·μL-1，CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)66.33個(gè)·μL-1，復(fù)查胸部CT顯示較3月4日明顯吸收。3月10日報(bào)痰培養(yǎng)未生長致病菌，G實(shí)驗(yàn)206.7 pg·mL-1。3月11日患者鼻導(dǎo)管高流量吸氧，氧流量50 mL·min-1，F(xiàn)iO240%，復(fù)查血?dú)夥治觯簆H 7.473，二氧化碳分壓33 mm Hg，氧分壓76.9 mm Hg，氧飽和度96.40%，鉀4.66 mmol·L-1，鈉137 mmol·L-1，BE 1.9 mmol·L-1，實(shí)際碳酸氫根24.4 mmol·L-1，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉（60 mg，qd，ivgtt）減量治療。3 月12 日患者神志較前清楚，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無氣喘、呼吸困難。復(fù)查血常規(guī)：WBC 8.83×109·L-1，N% 86.3%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.91×109·L-1，淋巴細(xì)胞百分率10.3%，CRP 5.16 mg·L-1，PCT 0.154 ng·mL-1。患者病情較前穩(wěn)定，轉(zhuǎn)入呼吸科繼續(xù)治療。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 耶氏肺孢子菌肺炎的發(fā)病機(jī)制與診斷

近幾十年宿主內(nèi)潛伏性PJ 感染重新激活的理論一直很流行[3]，該理論認(rèn)為PJ潛伏在人體內(nèi)，并在人免疫系統(tǒng)受損時(shí)引起疾病。PJ可附著在Ⅰ型肺泡上皮上生長，但PJ黏附于肺泡并不是PJP彌漫性肺泡損傷的單一原因，而是宿主的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致顯著的肺損傷和氣體交換受損，繼而導(dǎo)致宿主缺氧和呼吸衰竭[4]。

PJP 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是通過染色技術(shù)直接在肺組織或下呼吸道分泌物中發(fā)現(xiàn)PJ 的包囊或滋養(yǎng)體。六胺銀染色最為常用，但陽性率偏低[5]。一些血清標(biāo)志物如乳酸脫氫酶在大多數(shù)PJP患者中會(huì)升高，特別是HIV 陽性PJP 患者中，但其作為PJP 診斷價(jià)值特異度較低。一項(xiàng)關(guān)于G 實(shí)驗(yàn)對PJP 診斷準(zhǔn)確性的系統(tǒng)回顧和薈萃分析[6]顯示，HIV陽性患者的敏感性優(yōu)于非HIV患者，G實(shí)驗(yàn)陽性不能診斷為PJP。PJP的高分辨CT 表現(xiàn)包括磨玻璃影、小葉間隔增厚、支氣管血管束周圍間質(zhì)增厚、牽引性支氣管擴(kuò)張、馬賽克表現(xiàn)、碎石路征等征像。免疫力低下患者CT掃描見前述間質(zhì)性改變、對稱性磨玻璃影、新發(fā)肺氣囊及馬賽克表現(xiàn)應(yīng)高度警惕PJP[7]?？赏ㄟ^典型的影像學(xué)改變來指導(dǎo)PJP 高危患者的初始治療，但不能作為診斷依據(jù)。mNGS 技術(shù)直接對臨床樣本中的核酸進(jìn)行高通量測序，具有簡便、高效、精確等優(yōu)點(diǎn)，對于PJP感染的急危重癥病例的診斷有明顯優(yōu)勢[8]。

3.2 抗感染方案的調(diào)整

有報(bào)道[9]顯示感染性間質(zhì)性肺炎病原體以革蘭陰性菌多見，如銅綠假單胞菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌及流感嗜血桿菌等，其次為肺炎支原體，革蘭陽性菌（以肺炎鏈球菌為主）、真菌、巨細(xì)胞病毒等。患者入住ICU后，經(jīng)驗(yàn)性予以哌拉西林鈉他唑巴坦鈉聯(lián)合左氧氟沙星覆蓋大部分革蘭陰性菌、陽性菌以及支原體等非典型病原體?；颊哐Ｒ?guī)檢查示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分率偏低，提示患者存在免疫功能缺陷，不排除真菌感染的可能，予以加用卡泊芬凈抗真菌治療。有文獻(xiàn)[10]總結(jié)絕對外周血淋巴細(xì)胞減少、高劑量皮質(zhì)類固醇以及免疫抑制劑的使用、伴隨肺部疾病是自身免疫性疾病患者PJP發(fā)展的強(qiáng)有力的預(yù)測因子。CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)少于200個(gè)·μL-1就可能引起PJP 感染，且常常發(fā)生在激素治療3 個(gè)月內(nèi)或激素減量期，如減量期間出現(xiàn)如干咳、發(fā)熱、進(jìn)行性呼吸困難，CT 檢查符合間質(zhì)性肺炎時(shí)，應(yīng)高度懷疑PJP[11]。

患者有天皰瘡病史，血常規(guī)檢查示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分率低，服用糖皮質(zhì)激素3 個(gè)月，發(fā)病前處于激素減量過程。生化檢查中患者LDH升高，結(jié)合患者肺部影像學(xué)肺部彌漫性毛玻璃影，高度懷疑患者為PJP。因此需要盡快使用經(jīng)驗(yàn)性治療，臨床藥師建議先予復(fù)方磺胺甲唑片（2片，q 8 h）。2016 年歐洲非HIV 感染血液病患者的PJP 治療指南[12]推薦對于血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體器官移植、腫瘤以及自身免疫性疾病患者，一線治療方案首選靜脈注射復(fù)方磺胺甲唑（TMP-SMZ，TMP 15～20 mg·kg-1，SMZ 75～100 mg·kg-1）。TMP-SMZ 是甲氧芐啶與磺胺甲唑的復(fù)方制劑，作用于PJ 菌體的二氫葉酸還原酶和合成酶，通過阻斷葉酸合成，干擾菌體蛋白質(zhì)合成，起到殺菌作用。其優(yōu)點(diǎn)是成本低，臨床療效好，靜脈應(yīng)用和口服生物利用度高[13]。推薦卡泊芬凈聯(lián)合TMP-SMZ為治療PJP的二線治療方案。宋賢等[14]研究顯示TMP-SMZ 聯(lián)合卡泊芬凈治療卡氏肺孢子菌肺炎（無論是否并發(fā)HIV），療效優(yōu)于單純使用TMP-SMZ，安全性良好。陳苗妙[15]報(bào)道卡泊芬凈聯(lián)合TMP-SMZ能夠提高重度非HIV的PJP患者的陽性反應(yīng)率，特別是需要機(jī)械通氣的病人。丁玲等[16]研究TMP-SMZ單藥或聯(lián)合卡泊芬凈治療PJP患者的療效與安全性分析顯示，對于非HIV 的PJP 患者，采用TMP-SMZ 聯(lián)合卡泊芬凈治療可改善氧分壓，療效無差異于單純使用 TMP-SMZ。

因我國目前無TMP-SMZ 的注射劑劑型，本例患者明確PJP 診斷后，臨床藥師建議單用TMP-SMZ口服治療?；颊唧w質(zhì)量60 kg，肌酐清除率89.91 mL·min-1，腎功能正常，給予正常劑量TMP-SMZ（1440 mg，qid）給藥。2016年歐洲非HIV感染血液病患者的PJP治療指南[12]建議對于實(shí)體腫瘤、血液腫瘤以及其他原因引起免疫功能低下的非艾滋病肺孢子菌肺炎患者，療程為至少2周。美國移植協(xié)會(huì)建議對于實(shí)體器官移植后的PJP 患者，療程為至少2 周，重癥患者可延長療程至3周[13]。臨床醫(yī)師通常根據(jù)患者的臨床癥狀和胸部影像學(xué)改善情況確定PJP的治療療程。本例患者在ICU 抗PJP 治療5 d 后胸部影像學(xué)較前明顯好轉(zhuǎn)，8 d后患者氧合也恢復(fù)正常，后轉(zhuǎn)至呼吸科進(jìn)行治療，病情穩(wěn)定后準(zhǔn)予出院。

28%～71%的PJP患者存在合并感染[13]，有多種可能涉及的病原體，如金黃色葡萄球菌、革蘭陰性菌、曲霉菌或巨細(xì)胞病毒。其中巨細(xì)胞病毒和PJP是最常見的混合感染病原體組合。本例患者血液mNGS檢出少量巨細(xì)胞病毒，臨床藥師考慮到該患者屬于免疫缺陷人群，不排除其作為致病菌引起肺炎可能，建議給予更昔洛韋抗巨細(xì)胞病毒治療。但臨床醫(yī)師考慮巨細(xì)胞病毒序列數(shù)較少，故未在抗PJP基礎(chǔ)上加用更昔洛韋治療。

3.3 糖皮質(zhì)激素方案的調(diào)整

對于HIV陽性重度PJP患者，2016 ECIL指南[13]推薦早期使用糖皮質(zhì)激素，有益于提高患者生存率。但在非HIV 患者中，糖皮質(zhì)激素的使用還存在爭議。指南不推薦在非HIV 感染的PJP 患者以及呼吸衰竭的患者中把糖皮質(zhì)激素作為常規(guī)輔助用藥。但對于在PJP發(fā)病前就接受了糖皮質(zhì)激素治療的患者沒有提出明確的方案?？紤]到非HIV感染的中至重度PJP患者具有暴發(fā)性病程和高病死率，有專家建議對于動(dòng)脈血氧分壓≤70 mm Hg的患者，應(yīng)在抗感染治療的同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素能抑制中性粒細(xì)胞游走和多種炎性介質(zhì)的釋放，保護(hù)肺泡細(xì)胞，促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的釋放，能夠提高氧合作用，減少肺間質(zhì)水腫。糖皮質(zhì)激素的最佳劑量尚未明確，一般參照HIV 合并PJP患者的治療劑量。本例患者入住ICU時(shí)氧分壓51.7 mm Hg，小于70 mm Hg，給予1次甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg）減少肺間質(zhì)滲出，提高氧合作用，緩解呼吸窘迫癥狀。3月7日確診PJP后予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，q 12 h，ivgtt，患者氧合和肺部影像學(xué)也較前明顯好轉(zhuǎn)，后甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至60 mg，qd，減量過程中，患者無明顯不適。后患者病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)至呼吸科。

3.4 免疫治療

PJP急性期應(yīng)強(qiáng)調(diào)提高機(jī)體的免疫力[17]。本例患者長期使用糖皮質(zhì)激素，自身免疫功能低下，使用胸腺法新進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。胸腺法新可促使外周血淋巴細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞成熟，增加T淋巴細(xì)胞上的淋巴因子受體水平，通過對CD4+T淋巴細(xì)胞的激活作用來增強(qiáng)異體和自體的人類混合的淋巴細(xì)胞反應(yīng)?；颊呤褂眯叵俜ㄐ轮驝D4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)明顯上升，免疫功能較前好轉(zhuǎn)。

3.5 藥品不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

TMP-SMZ 的常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、皮膚過敏反應(yīng)以及血清肌酐升高等。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少、剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥[18]等。臨床藥師在用藥過程中觀察患者是否出現(xiàn)磺胺類藥物過敏現(xiàn)象，如有磺胺類過敏史，參照以往報(bào)道[19-20]進(jìn)行TMP-SMZ脫敏治療。重癥PJP患者治療期間監(jiān)測TMP-SMZ血藥濃度水平可以改善患者的臨床結(jié)局和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，Cmax盡可能維持在100～150 mg·L-1范圍內(nèi)[21]。本例患者在治療過程中未發(fā)現(xiàn)皮膚過敏現(xiàn)象，肝腎功能未出現(xiàn)異常，治療效果較好。臨床藥師監(jiān)護(hù)糖皮質(zhì)激素用藥過程中是否出現(xiàn)血糖升高、消化道潰瘍等相關(guān)不良反應(yīng)。病程中患者血糖穩(wěn)定，未出現(xiàn)明顯波動(dòng)，無血尿、黑便等發(fā)生。糖皮質(zhì)激素減量過程中患者天皰瘡未有新發(fā)。

綜上，免疫功能低下患者是發(fā)生PJP 的高危人群，天皰瘡患者在糖皮質(zhì)激素減量過程中更要警惕，有研究建議自身免疫性疾病患者使用復(fù)方磺胺甲唑預(yù)防PJP[22]。PJP治療首選TMP-SMZ，聯(lián)合卡泊芬凈可改善動(dòng)脈氧分壓，有益于需要機(jī)械通氣的患者。對于中重度PJP，推薦早期糖皮質(zhì)激素輔助治療，可改善氧合，降低病死率。PJP 的治療包括改善患者免疫狀態(tài)，可使用胸腺法新、胸腺肽提高患者免疫力。臨床藥師在患者治療過程中，協(xié)助醫(yī)生制定個(gè)體化給藥方案，并進(jìn)行不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)，體現(xiàn)臨床藥師參與臨床治療價(jià)值，保障患者用藥安全有效。