乳鐵蛋白膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療小兒幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性胃炎的療效

袁媛, 王薈, 許智華

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)與慢性胃炎、消化性潰瘍等胃疾病密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1-2],我國(guó)兒童Hp感染率高于發(fā)達(dá)國(guó)家,且與年齡呈正相關(guān),需給予重視。目前,臨床針對(duì)小兒Hp相關(guān)性胃炎多以抗菌藥物為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)或四聯(lián)療法作為首選治療手段,整體根除率較高。但隨著抗菌藥物的不合理應(yīng)用,Hp耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重,成為根除失敗的主要原因之一,導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)或四聯(lián)療法療效受限[3-4]。相關(guān)研究[5]表明,Hp相關(guān)性胃炎患兒機(jī)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)-免疫狀態(tài)紊亂。乳鐵蛋白屬于具有廣泛生物活性的鐵結(jié)合性糖蛋白,不僅具有良好的抗菌作用,還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)、控制炎癥反應(yīng),成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[6]。本研究擬探討乳鐵蛋白膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療小兒Hp相關(guān)性胃炎的療效,旨在為臨床提供證據(jù)支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 前瞻性選取筆者醫(yī)院2018年6月—2021年12月小兒Hp相關(guān)性胃炎患兒94例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組(各47例)。研究組男童27例,女童20例,年齡(9.48±1.53)歲(6～13歲),病程(1.39±0.30) a (0.6～3 a)。對(duì)照組男童30例,女童17例,年齡(9.12±1.27)歲(5～13歲),病程(1.32±0.28) a (0.5～3 a)。2組患兒的年齡、性別、病程比較,差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)14C呼氣試驗(yàn)檢查顯示Hp陽(yáng)性,且符合《兒童幽門(mén)螺桿菌感染診治專(zhuān)家共識(shí)》中的小兒Hp相關(guān)性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有全身代謝性疾病、嚴(yán)重感染性疾病;存在自身免疫性疾病;伴有上消化道出血、幽門(mén)梗阻、潰瘍穿孔等其他胃腸道疾病;對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏或存在藥物禁忌;中途中斷治療。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào):H18056S21),患兒家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予鉍劑四聯(lián)療法,奧美拉唑腸溶片(辰欣藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20083815,規(guī)格:20 mg)0.3～0.4 mg/(kg·次),餐前30 min口服,2次/d,用藥4周;果膠鉍(浙江昂利康制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20056517,規(guī)格:0.1 g)3～4 mg/(kg·次),餐前30 min口服,2次/d,用藥1周;克拉霉素(江蘇祥瑞藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20065091,規(guī)格:0.25 g)7.5～10 mg/(kg·次),口服,2次/d,用藥2周;阿莫西林(?？谌罩刑熘扑幱邢薰?國(guó)藥準(zhǔn)字H46020311,規(guī)格:0.25 g)25 mg/(kg·次),口服,2次/d,用藥2周。

1.2.2 研究組 采取乳鐵蛋白膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法,鉍劑四聯(lián)療法同對(duì)照組。乳鐵蛋白膠囊(江蘇科俐文生物工程有限公司,國(guó)食健字G20050899,0.3 g/粒)1.2 g/次,頓服,1次/d。乳鐵蛋白膠囊用法、劑量參考文獻(xiàn)[8],持續(xù)治療4周。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療4周后評(píng)估療效和Hp清除情況。臨床癥狀全部消失,電子胃鏡檢查顯示胃黏膜復(fù)常,14C呼氣試驗(yàn)檢查顯示Hp陰性為治愈;臨床癥狀有所減輕,電子胃鏡檢查顯示胃黏膜明顯好轉(zhuǎn),14C呼氣試驗(yàn)檢查顯示Hp陰性為有效;未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。將治愈、有效納入總有效率。Hp清除標(biāo)準(zhǔn):14C呼氣試驗(yàn)檢查顯示Hp陰性。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療效果 統(tǒng)計(jì)2組患兒的治療結(jié)果Hp清除率。

1.4.2 臨床癥狀改善情況 采用4級(jí)計(jì)分法(0～3分)比較2組患兒治療前、治療4周后上腹部疼痛、反酸、上腹部脹氣和噯氣評(píng)分(無(wú)為0分,輕度為1分,中度為2分,重度為3分),癥狀總評(píng)分為0～12分,分值越高,提示臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.4.3 治療前、治療4周營(yíng)養(yǎng)指標(biāo) 血清白蛋白(blood serum albumin, ALB)、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、鐵蛋白(serum ferritin, SF)水平,采用放射免疫法檢測(cè)。血清ALB、Hb和SF的正常范圍分別為40～55 g/L、110～140 g/L和35～55 μg/L。

1.4.4 治療前、治療4周后免疫指標(biāo) T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平,采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

1.4.5 治療前、治療4周后炎癥反應(yīng)指標(biāo) 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè),TNF-α、hs-CRP和IL-6正常范圍分別為0.74～1.54 μg/mL、1～10 mg/L和 37.30～46.30 ng/mL。

1.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察2組患兒納差乏力、惡心嘔吐和腹瀉便秘等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果 2組患兒治療期間均無(wú)失訪。研究組的總有效率、Hp清除率高于對(duì)照組,差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 2組患兒的治療效果比較

2.2 臨床癥狀改善情況 2組患兒治療前上腹部疼痛、反酸、上腹部脹氣、噯氣評(píng)分和癥狀總評(píng)分比較,差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療 4 周后上腹部疼痛、反酸、上腹部脹氣、噯氣評(píng)分和癥狀總評(píng)分較治療前降低,研究組低于對(duì)照組,差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 2組患兒的臨床癥狀改善情況比較

2.3 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平 2組患兒治療前血清ALB、Hb和SF水平比較,差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療 4 周后血清ALB、Hb和SF水平高于治療前,研究組高于對(duì)照組,差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

表3 2組患兒治療前、后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平比較

2.4 治療前、后免疫指標(biāo)水平 2組患兒治療前CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療 4 周后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于治療前,研究組高于對(duì)照組,差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);CD8+低于治療前,研究組低于對(duì)照組,差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表4)。

表4 2組患兒治療前、后免疫指標(biāo)水平比較

2.5 治療前、后炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平 2組患兒治療前血清TNF-α、hs-CRP和IL-6水平比較,差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4周后血清TNF-α、hs-CRP 和IL-6水平低于治療前,研究組低于對(duì)照組,差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表5)。

表5 2組患兒治療前、后炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平比較

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表6)。

表6 2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討 論

Hp是導(dǎo)致胃腸道系統(tǒng)感染的最常見(jiàn)病原菌之一,被認(rèn)為是小兒慢性胃炎的重要發(fā)病因素。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示,兒童為Hp感染主要人群,而Hp感染引發(fā)胃炎與十二指腸潰瘍的概率高達(dá)90%以上。若Hp完全根除,相關(guān)胃炎即能取得較為顯著的治療效果[9-10]。但Hp無(wú)法自動(dòng)消退,故積極探索較為可靠、安全的治療方案,清除Hp、減輕臨床癥狀、控制腸上皮化生和改善胃黏膜萎縮成為臨床研究課題。

鉍劑四聯(lián)療法是臨床治療小兒Hp相關(guān)性胃炎的常規(guī)方案。阿莫西林是一種廣譜抗菌藥物,具有良好的抗菌消炎作用,且其抗Hp作用較強(qiáng)[11];奧美拉唑?qū)儆谫|(zhì)子泵抑制劑,可抑制胃酸分泌,且作用時(shí)間持久,能夠在短時(shí)間內(nèi)緩解臨床癥狀,還可降低尿素酶活性,達(dá)到抗Hp的目的[12];克拉霉素是紅霉素衍生物,對(duì)Hp形成具有較好的抵抗作用[13];果膠鉍屬于鉍劑,能夠殺菌、刺激上皮細(xì)胞分泌黏液保護(hù)胃黏膜、加快胃炎病變部位愈合[14]。近年來(lái),隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用,耐藥菌增多,從而導(dǎo)致治療效果不同程度下降,加之患兒個(gè)體差異較大,進(jìn)一步影響療效。袁渝萍等[15]報(bào)道經(jīng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí),在三聯(lián)療法基礎(chǔ)上給予重組人乳鐵蛋白可提高Hp根除率,強(qiáng)化治療效果。在此基礎(chǔ)上,本研究發(fā)現(xiàn),乳鐵蛋白膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療小兒Hp相關(guān)性胃炎,不僅能提高療效和Hp清除率,還可加快臨床癥狀消失,與上述結(jié)果相符。乳鐵蛋白膠囊是一種非血紅素鐵整合糖蛋白,參與機(jī)體多種重要生理過(guò)程,可調(diào)節(jié)鐵平衡、免疫功能,還能在一定程度上調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞產(chǎn)生,加快細(xì)胞生長(zhǎng),增強(qiáng)身體抵抗力,且具有廣譜抗菌生物活性,在聯(lián)合抗菌藥物應(yīng)用時(shí)具有協(xié)同作用[16]。乳鐵蛋白膠囊清除Hp的主要作用機(jī)制是通過(guò)不同程度抑制Hp毒力因子Caga、Urem RNA及蛋白表達(dá),促使其致病性下降,并抑制Hp生長(zhǎng)、增殖,從而加快清除Hp,促進(jìn)臨床癥狀改善,增強(qiáng)治療效果[17]。本研究還顯示,治療 4周后2組患兒的血清TNF-α、hs-CRP和IL-6水平低于治療前,研究組低于對(duì)照組,說(shuō)明乳鐵蛋白膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法應(yīng)用的抗炎作用強(qiáng)于鉍劑四聯(lián)療法單獨(dú)應(yīng)用,主要是由于乳鐵蛋白膠囊能抑制Hp在胃黏膜上皮定植、生長(zhǎng)、增殖,減輕胃黏膜炎癥損耗程度,從而緩解Hp相關(guān)性胃黏膜反應(yīng),促使TNF-α、hs-CRP 和IL-6等炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平大幅度降低[18]。

兒童感染Hp后會(huì)導(dǎo)致胃黏膜上皮功能紊亂,導(dǎo)致體內(nèi)含鐵蛋白質(zhì)、鐵元素流失、鐵儲(chǔ)備能力減弱,造成胃液中抗壞血酸、胃酸分泌水平下降,從而引發(fā)隱性消化道疾病,對(duì)患兒微量元素吸收及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)造成嚴(yán)重影響[19]。同時(shí),除Hp毒力因子、黏附特性損傷胃黏膜外,宿主免疫應(yīng)答也是小兒Hp相關(guān)性胃炎的發(fā)病機(jī)制之一[20]。因此,本研究嘗試探究乳鐵蛋白膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法對(duì)此類(lèi)患兒營(yíng)養(yǎng)-免疫狀態(tài)的影響。本研究結(jié)果顯示,治療 4 周后2組患兒的血清ALB、Hb、SF、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前,研究組高于對(duì)照組;CD8+低于治療前,研究組低于對(duì)照組,說(shuō)明兩者聯(lián)合能更有效地改善營(yíng)養(yǎng)-免疫狀態(tài),這可能與乳鐵蛋白膠囊具有促進(jìn)胃腸道免疫屏障功能恢復(fù)、抑制胃黏膜炎癥反應(yīng)、加快胃黏膜上皮再生、促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收等作用有關(guān)。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),兩者聯(lián)合不增加藥物不良反應(yīng),安全性良好。但本研究屬于單中心、小樣本分析,可能造成數(shù)據(jù)偏倚,且未對(duì)該治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析,在臨床決策的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面無(wú)法提供有效信息,需進(jìn)一步采取多中心、大樣本的探討,以獲取更為全面、可靠的數(shù)據(jù)支持。