經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療肝硬化食管胃靜脈曲張出血再出血風(fēng)險(xiǎn)

蔡森林, 吳少杰, 唐儀, 周艷峰, 方主亭

食管胃靜脈曲張出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)是肝硬化門靜脈高壓嚴(yán)重的并發(fā)癥。靜脈曲張出血后,如果不采取預(yù)防措施,2 a內(nèi)再出血的發(fā)生率高達(dá)60%～70%,病死率達(dá)33%[1-2]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)具有微創(chuàng)的特點(diǎn),可迅速止血且有效降低門靜脈壓力,臨床常用于治療門靜脈高壓并發(fā)癥,且已有大量證據(jù)[3-4]支持TIPS可顯著降低肝硬化EGVB患者死亡和靜脈曲張?jiān)俪鲅娘L(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)TIPS實(shí)踐指南[1]推薦,伴有高危因素的EGVB患者在初次藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療且排除禁忌后,應(yīng)在早期(72 h內(nèi),最佳24 h)行覆膜支架TIPS治療。TIPS術(shù)后仍存在并發(fā)肝功能不全、肝性腦病及支架功能障礙的風(fēng)險(xiǎn),并可能發(fā)生靜脈曲張?jiān)俪鲅猍5]。BOUZBIB等[6]提出,當(dāng)TIPS作為緊急或搶救治療時(shí),雖可達(dá)到迅速止血的效果,但仍伴隨較高的靜脈曲張?jiān)俪鲅娘L(fēng)險(xiǎn)和死亡率。在考慮行TIPS時(shí),與肝臟疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如凝血功能受損、免疫功能障礙以及嚴(yán)重的分流相關(guān)并發(fā)癥等均需納入謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)效益分析。既往研究[7]認(rèn)為,TIPS手術(shù)的相關(guān)因素如支架類型、長(zhǎng)度和功能及分流道的通暢情況均可影響TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)。然而,若能在TIPS術(shù)前利用臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅娘L(fēng)險(xiǎn),早期識(shí)別高?；颊卟?duì)可干預(yù)因素進(jìn)行早期防治,將有助于嚴(yán)格把握TIPS適應(yīng)證,改善TIPS預(yù)后。目前國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)[8-11]對(duì)影響TIPS術(shù)后食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)的探討多集中于手術(shù)相關(guān)因素。本研究基于TIPS術(shù)前指標(biāo),探討影響TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅奈ｋU(xiǎn)因素,同時(shí)構(gòu)建預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型,并評(píng)估其預(yù)測(cè)效能。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性收集2016年3月—2020年12月 共238例在福建省立醫(yī)院確診為肝硬化EGVB并行TIPS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)明確診斷失代償期肝硬化EGVB并行TIPS治療;(2)TIPS 術(shù)中成功植入支架,且造影示支架通暢;門靜脈壓力差(portal venous pressure gradient, PPG)≤12 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa);(3)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重的心、腎和肺功能不全;(2)合并惡性腫瘤預(yù)期壽命<3個(gè)月;(3)資料不完整;(4)失訪。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)排除51例,納入研究對(duì)象187例。其中,男性84例(44.9%),女性103例(55.1%);年齡(55.3±7.2)歲(34～77歲)。研究流程見圖1。本研究經(jīng)福建省立醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(K2022-06-002),患者及其家屬均簽署知情同意書。

EGVB:食管胃靜脈曲張;TIPS:經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)。

1.2 方法 收集患者的一般資料,包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病和肝性腦病病史和失代償性肝硬化病因。體格檢查和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、血小板計(jì)數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、血清白蛋白(albumin, ALB)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR),計(jì)算Child-Pugh評(píng)分。所有隨訪患者住院期間未發(fā)生靜脈曲張?jiān)俪鲅?。出?周及1、3、6個(gè)月,之后每半年門診或電話隨訪。所有納入對(duì)象至少完成1次門診或隨訪,內(nèi)容包括檢查患者的一般情況,如血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)和腹部超聲等,必要時(shí)行腹部增強(qiáng)CT和內(nèi)鏡檢查。若出現(xiàn)支架狹窄、閉塞及再次出現(xiàn)門靜脈高壓并發(fā)癥,如EGVB、腹水等,則進(jìn)行門靜脈造影。隨訪的結(jié)局事件為靜脈曲張?jiān)俪鲅?/p>

1.3 TIPS手術(shù) 門靜脈穿刺成功后通過導(dǎo)絲引入導(dǎo)管至門靜脈主干,行造影和測(cè)壓,視情況栓塞反流的側(cè)支血管。后予6 mm × 40 mm球囊擴(kuò)張穿刺道,結(jié)合球囊擴(kuò)張時(shí)的切跡及血管造影結(jié)果選擇合適的血管內(nèi)支架,植入8 mm × 80 mm Luminexx裸支架(美國(guó)Bard公司)與8 mm × 60 mm Flucency覆膜支架(美國(guó)Bard公司)組合,或8 mm × 60 mm、8 mm × 70 mm Viatorr支架(美國(guó)Bard公司),遠(yuǎn)心端覆膜部分應(yīng)開始于門靜脈和肝實(shí)質(zhì)的匯合處,近心端應(yīng)到達(dá)肝靜脈下腔靜脈入口處。予8 mm × 40 mm球囊后擴(kuò)張。復(fù)查造影顯示支架內(nèi)血流通暢,側(cè)支血管不再顯影。測(cè)量術(shù)后門靜脈壓力,可見門靜脈壓力明顯下降。術(shù)后予門冬氨酸鳥氨酸降血氨,補(bǔ)充支鏈氨基酸;對(duì)于術(shù)前曾經(jīng)發(fā)生過肝性腦病的患者,使用乳果糖和利福昔明預(yù)防肝性腦病再發(fā);常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染;若分流道內(nèi)血流充盈,且患者未合并高凝狀態(tài),術(shù)后不予常規(guī)抗凝治療。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 截至2021年12月,中位隨訪時(shí)間40個(gè)月(12～68個(gè)月)。隨訪期間食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅?47 例,死亡 10 例(肝衰竭 5 例,感染性休克 3 例,嚴(yán)重凝血功能障礙 1 例,多器官功能衰竭 1 例)。失代償性肝硬化病因?yàn)橐倚筒《拘愿窝?108 例,酒精性肝炎 68 例,自身免疫性肝炎 5 例,遺傳代謝性肝病 3 例,丙型病毒性肝炎 3 例。食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅娜巳耗挲g更大、INR水平及Child-Pugh評(píng)分更高、合并肝性腦病比例高(P<0.001 或<0.05);血清ALB、血紅蛋白、血清鈉、LDL-C和eGFR水平更低,栓塞側(cè)支血管比例低(P<0.05,P<0.001)。2 組人群的性別比例、吸煙、飲酒、高血壓病病史、糖尿病病史、失代償性肝硬化病因、TIPS手術(shù)時(shí)機(jī)與植入支架類型、白細(xì)胞總數(shù)及中性分葉核百分比、血小板計(jì)數(shù)、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、TBIL、TG、TC、HDL-C和血清鉀水平等比較,差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 臨床資料比較

2.2 TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅A(yù)后因素分析 本研究以靜脈曲張?jiān)俪鲅獮榻Y(jié)局事件,建立多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,共線性檢驗(yàn)和等比例風(fēng)險(xiǎn)假定均通過,逐步后退Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型提示,在調(diào)整了年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓病病史、糖尿病病史、ALT、AST、ALB、TBIL后,INR升高[風(fēng)險(xiǎn)比(hazrd ratio, HR)=1.70]、肝性腦病病史(HR=1.79)是TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅莫?dú)立預(yù)測(cè)因素(P=0.016和0.017)。血清鈉每下降1 mmol/L,TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)升高6%(P=0.014);eGFR每下降1 mL/min,再出血風(fēng)險(xiǎn)升高1%(P=0.008,表2)。

表2 TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅A(yù)后因素分析

2.3 TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖建立 基于多因素Cox回歸分析結(jié)果,構(gòu)建TIPS術(shù)后1、3和5 a的靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖(圖2)。繪制ROC曲線,計(jì)算ROC曲線下面積為0.724;Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)計(jì)算得出χ2=11.84,P=0.287,提示預(yù)測(cè)列線圖模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度均理想(圖3,圖4)。

TIPS:經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)。

ROC:受試者工作特征曲線;TIPS:經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)。

TIPS:經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)。

3 討 論

對(duì)于門靜脈高壓EGVB的高危患者,指南[1]推薦TIPS為一線治療方案。TIPS能有效降低門靜脈壓力,并迅速止血;但TIPS術(shù)后仍存在較高的食管靜脈曲張?jiān)俪鲅退劳鲲L(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究依托回顧性人群隊(duì)列,通過納入肝硬化EGVB患者分析了TIPS術(shù)前可能影響術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅奈ｋU(xiǎn)因素,并構(gòu)建再出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型。

本研究結(jié)果表明:調(diào)整了年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓病病史、糖尿病病史、肝功能和ALB等因素后,血清鈉、INR、肝性腦病病史和eGFR是TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅莫?dú)立預(yù)測(cè)因素。既往文獻(xiàn)[12-13]報(bào)道,高TBIL、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和低血清ALB是肝硬化食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅奈ｋU(xiǎn)因素,本研究結(jié)果與此相符。因此,TIPS術(shù)前應(yīng)嚴(yán)密檢測(cè)肝功能和凝血功能,若INR明顯延長(zhǎng)或呈現(xiàn)延長(zhǎng)趨勢(shì),術(shù)前應(yīng)輸注血漿并補(bǔ)充凝血因子,術(shù)后減少抗凝藥物的使用;TIPS術(shù)后存在應(yīng)激性潰瘍、急性胃黏膜病變等非靜脈曲張出血的可能,應(yīng)同時(shí)加強(qiáng)胃黏膜保護(hù)。BIGGINS等[14]在MELD模型基礎(chǔ)上將血清鈉水平結(jié)合到MELD公式中,提出了MELD-Na評(píng)分系統(tǒng)。研究[15]已證實(shí),MELD-Na評(píng)分系統(tǒng)可預(yù)測(cè)肝硬化EGVB患者死亡和再出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。RUF等[16]提出,在門靜脈高壓患者合并難治性腹水和肝腎綜合征的級(jí)聯(lián)事件中,低鈉血癥可能是比血清肌酐升高更早或更敏感的病理生理標(biāo)志。本研究模型采用eGFR代替肌酐作為預(yù)測(cè)因素,進(jìn)一步考慮了年齡和性別對(duì)再出血風(fēng)險(xiǎn)的影響。同時(shí),血鈉降低、INR延長(zhǎng)、肝性腦病病史和低eGFR也說明嚴(yán)重肝病導(dǎo)致多系統(tǒng)功能障礙,提示TIPS術(shù)后發(fā)生靜脈曲張?jiān)俪鲅娘L(fēng)險(xiǎn)高。新近研究[17]提出的FIPS評(píng)分和MOTS評(píng)分系統(tǒng)均提示TBIL水平與TIPS預(yù)后的相關(guān)性。本研究未發(fā)現(xiàn)膽紅素與TIPS術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián),可能與納入人群基線的膽紅素水平無明顯升高有關(guān)。

列線圖是一種建立在多因素回歸模型的基礎(chǔ)上,將多個(gè)臨床指標(biāo)整合后繪制而成的可視化圖形,可用于預(yù)測(cè)某一臨床事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并直觀表達(dá)出統(tǒng)計(jì)模型分析結(jié)果,在量化風(fēng)險(xiǎn)方面更為簡(jiǎn)潔、有效[18]。目前TIPS預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型多集中于死亡率的預(yù)測(cè),有CLIF-C AD評(píng)分、MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、ALBI評(píng)分和PALBI評(píng)分等[19-20],而TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)模型研究較少。有研究[13]顯示,ALBI評(píng)分、PALBI評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、門靜脈主干直徑、胃靜脈曲張和門靜脈血栓形成是1 a靜脈曲張?jiān)俪鲅莫?dú)立危險(xiǎn)因素,基于這些獨(dú)立危險(xiǎn)因素分別建立了ALBI、PALBI、Child-Pugh和MELD列線圖,在用列線圖和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural networks, ANNs)進(jìn)行驗(yàn)證和比較后,得出ALBI評(píng)分、PALBI評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分或MELD評(píng)分均不是預(yù)測(cè) 1 a靜脈曲張?jiān)俪鲅怕实淖罴堰x擇。MELD 評(píng)分主要針對(duì)終末期肝硬化患者,而 Child-Pugh 分級(jí)存在 2 個(gè)高度主觀的變量(腹水分級(jí)和腦病分級(jí))。由于ALBI評(píng)分和PALBI評(píng)分的易用性和客觀性,更有可能作為TIPS治療肝硬化EGVB患者肝功能評(píng)估的替代工具,但也需要通過長(zhǎng)期隨訪來驗(yàn)證。本研究基于多因素Cox回歸分析結(jié)果,在血清鈉、INR、肝性腦病病史及eGFR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上,構(gòu)建了TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型,其中也包含了腦病分級(jí)主觀變量。經(jīng)過檢驗(yàn),該模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度較為理想,但也需要進(jìn)一步的前瞻性試驗(yàn)來驗(yàn)證。TIPS術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)臨床預(yù)測(cè)模型的建立,有利于在臨床實(shí)踐中采取更有針對(duì)性的防治策略,如提高TIPS術(shù)前危險(xiǎn)因素的篩查意識(shí),關(guān)注肝性腦病的發(fā)生、肝腎功能的進(jìn)展、維持電解質(zhì)平衡并防治低鈉血癥、定期復(fù)查凝血指標(biāo)等。對(duì)于列線圖評(píng)估TIPS術(shù)后再出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,在TIPS術(shù)中和術(shù)后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)臟器功能和并發(fā)癥的發(fā)生,以獲得更好的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存。

本研究中非出血和再出血組在使用支架類型方面未見明顯差異。在TIPS術(shù)中支架的選用方面,Viatorr支架較裸支架與覆膜支架組合在解決支架狹窄、閉塞方面有著重要優(yōu)勢(shì),有更高的分流道通暢率[21-22]。目前,對(duì)于TIPS術(shù)中是否栓塞門靜脈側(cè)支血管仍存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示,再出血患者中術(shù)中栓塞門靜脈側(cè)支血管的比例低于未發(fā)生再出血患者,提示TIPS術(shù)中聯(lián)合側(cè)支血管栓塞可能是術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅挠绊懸蛩?。有研究[23]表明,TIPS聯(lián)合側(cè)支血管栓塞在降低門靜脈高壓的同時(shí)可直接栓塞出血血管,減輕了靜脈曲張程度,使分流道狹窄和閉塞的風(fēng)險(xiǎn)下降,從而降低再出血發(fā)生率。

本研究可在一定程度上補(bǔ)充提供有關(guān)肝硬化EGVB患者TIPS術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù);同時(shí),通過易于獲取的臨床指標(biāo)在TIPS術(shù)前計(jì)算出TIPS術(shù)后1、3和5 a靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn),以便及時(shí)糾正、控制危險(xiǎn)因素,改善TIPS預(yù)后。本研究仍存在一定局限性。本研究為回顧性單中心研究,且樣本量較小,可能存在選擇和回憶偏倚;隨訪過程中對(duì)支架功能、術(shù)后臟器功能和門靜脈壓力變化的評(píng)估等仍待完善,以上因素對(duì)術(shù)后再出血的風(fēng)險(xiǎn)可能存在影響,今后將進(jìn)一步開展大樣本、前瞻性隊(duì)列研究以獲得TIPS預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)更為可靠的預(yù)測(cè)模型。