間充質(zhì)干細(xì)胞防治慢性移植物抗宿主?。哼M(jìn)展與挑戰(zhàn)

鮑穎穎 陳小湧

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療血液惡性腫瘤的最佳方式。慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease，cGVHD） 是allo-HSCT 后期的主要并發(fā)癥，發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[1]。HSCT 術(shù)后有30%～50%的患者發(fā)生cGVHD，其中約30%為原發(fā)性[1]。cGVHD 可以局限于單個(gè)器官或組織，也可能廣泛存在，病情常遷延不愈，是導(dǎo)致HSCT 后非復(fù)發(fā)死亡的主要原因。目前臨床一線治療采用糖皮質(zhì)激素（激素）或聯(lián)合免疫抑制藥（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等），但是治療有效率僅約50%，超過(guò)一半的患者在2年內(nèi)仍然需要二線治療，然而對(duì)于二線治療或進(jìn)一步治療的最佳藥物選擇尚無(wú)共識(shí)，且治療效果往往不盡如人意[2]。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)適合cGVHD 治療的新方式已成為當(dāng)務(wù)之急。

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）是一群廣泛存在于機(jī)體多種組織中的多能干細(xì)胞，易于分離擴(kuò)增，具有多向分化潛能、旁分泌效應(yīng)等，決定了其在損傷修復(fù)和組織再生中的廣闊應(yīng)用前景。尤其是MSC 具有多維度、多靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)功能，使其成為治療免疫相關(guān)疾病的重要候選細(xì)胞。目前在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院的臨床試驗(yàn)網(wǎng)站（www.clinicaltrials.gov）注冊(cè)的MSC 相關(guān)的臨床試驗(yàn)超過(guò)1 600 項(xiàng)，其適應(yīng)證主要包括移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、炎癥性腸炎及糖尿病等。作為最早開(kāi)展的臨床試驗(yàn)之一，MSC治療移植物抗宿主病的臨床研究一直備受關(guān)注，大量的臨床前和臨床研究證實(shí)了MSC 可能是cGVHD的有效治療手段。本文重點(diǎn)關(guān)注MSC 防治cGVHD 的研究進(jìn)展、作用機(jī)制及存在的問(wèn)題及挑戰(zhàn)等。

1 MSC 防治cGVHD 的臨床現(xiàn)狀

1.1 cGVHD 及其發(fā)病機(jī)制

cGVHD 的病理生理特征較為復(fù)雜，受累器官多樣化，臨床表現(xiàn)更多變。基于動(dòng)物模型及臨床患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，認(rèn)為cGVHD 的病理生理過(guò)程可分為3 個(gè)階段：（1）組織損傷導(dǎo)致的早期炎癥；（2）慢性炎癥和免疫紊亂；（3）組織纖維化。cGVHD 早期階段因細(xì)胞毒性療法[如放射治療（放療）、化學(xué)藥物治療（化療）等]、感染、急性移植物抗宿主?。╝cute graft-versus-host disease，aGVHD） 等導(dǎo)致組織損傷，釋放的可溶性炎癥介質(zhì)通過(guò)Toll 樣受體和NOD樣受體激活抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC），促進(jìn)組織炎癥反應(yīng)并介導(dǎo)T 細(xì)胞活化。這些炎癥介質(zhì)也會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞非特異性損傷，加快了供者免疫細(xì)胞向靶器官的遷移?；罨腡 細(xì)胞分化為輔助性T 細(xì)胞（helper T cell，Th）1、Th2、Th17，釋放大量炎癥因子加重炎癥反應(yīng)，加速cGVHD 的發(fā)生[3]。此外，T 細(xì)胞介導(dǎo)的組織破壞、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等的毒性效應(yīng)可造成胸腺、骨髓等損傷導(dǎo)致中樞耐受破壞，及其介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）、調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞（regulatory B cell，Breg）減少誘發(fā)外周耐受失調(diào)，均可導(dǎo)致自身反應(yīng)性的T、B 細(xì)胞大量產(chǎn)生，加速cGVHD 的發(fā)生發(fā)展。組織炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞等活化，通過(guò)釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β 和血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）-α 等引起成纖維細(xì)胞活化和增殖，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，加速纖維化。另外，Th1、Th17 分泌的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-13、IL-17 會(huì)導(dǎo)致纖維化；自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致致病性免疫球蛋白沉積，加速器官損傷和纖維化[4-5]；最終表現(xiàn)為累及組織器官的破壞與纖維化（圖1）。

圖1 cGVHD 主要發(fā)病環(huán)節(jié)Figure 1 Overview of cGVHD pathogenesis

1.2 MSC 及其生物學(xué)特性

MSC 最早發(fā)現(xiàn)于豚鼠的骨髓中，可以誘導(dǎo)成骨，并且能夠支持造血。隨后的研究發(fā)現(xiàn)MSC 廣泛存在于骨髓、臍帶血、胎盤、脂肪以及牙髓等組織中。在體外，MSC 以貼壁的形式進(jìn)行增殖，呈成纖維細(xì)胞樣形態(tài)，表達(dá)CD73、CD90、CD105，幾乎不表達(dá)CD34、CD45、CD11b、CD19及人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR。MSC 可以定向分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，同時(shí)還可以調(diào)控造血、促進(jìn)損傷組織修復(fù)與再生、重建免疫穩(wěn)態(tài)等。MSC 具有強(qiáng)大的免疫調(diào)控活性，可以在微環(huán)境中與天然免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)控免疫平衡。既往的研究證實(shí)MSC 主要通過(guò)細(xì)胞間接觸、分泌可溶性因子及胞外囊泡等方式發(fā)揮免疫調(diào)控作用：抑制T 細(xì)胞增殖、抑制Th1 和Th17 的分化，誘導(dǎo)Treg 的產(chǎn)生；調(diào)節(jié)B 細(xì)胞的增殖分化及抗體產(chǎn)生的能力，誘導(dǎo)Breg 產(chǎn)生；下調(diào)自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)M1 型促炎巨噬細(xì)胞向M2 型抗炎巨噬細(xì)胞極化[6-7]。

正是由于MSC 多維度、多靶點(diǎn)的免疫調(diào)控功能，MSC 成為了防治cGVHD 重要候選細(xì)胞。自2004年Le Blanc 團(tuán)隊(duì)首次使用半相合的MSC 成功治療了1 例嚴(yán)重的激素難治性aGVHD[8]，大量的臨床前和臨床研究證實(shí)了MSC 治療移植物抗宿主病（graftversus-host disease，GVHD）的安全性和有效性[9]。目前使用MSC 預(yù)防或治療GVHD 的臨床試驗(yàn)超過(guò)60 項(xiàng)（www.clinicaltrials.gov）；加拿大、新西蘭、日本等國(guó)家先后批準(zhǔn)MSC 作為上市藥物來(lái)治療GVHD。

1.3 MSC 預(yù)防cGVHD

cGVHD 作為難治性疾病，預(yù)防其發(fā)生顯得尤為重要，MSC 是否可以作為cGVHD 預(yù)防策略備受關(guān)注，多項(xiàng)臨床研究應(yīng)運(yùn)而生。2011年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，造血干細(xì)胞移植前24 h 內(nèi)輸注MSC 可以降低cGVHD 的發(fā)生率[10]；隨后兩項(xiàng)兒童cGVHD的臨床研究結(jié)果表明，MSC 與臍帶血共移植組中均無(wú)患者發(fā)生cGVHD，而對(duì)照組中則分別有17%和10%的患者發(fā)展為cGVHD[11-12]。近年3 項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)也證明了MSC 可以安全、有效地降低cGVHD 的發(fā)生率[13-15]。令人興奮的是，2018年至2021年間，4 項(xiàng)meta 分析的結(jié)果都表明，MSC 輸注可以有效降低cGVHD 的發(fā)生率[16-19]。綜上所述，MSC 預(yù)防cGVHD 是可行、有效的，當(dāng)然，目前也存在一些爭(zhēng)議，MSC 預(yù)防cGVHD 的同時(shí)是否影響疾病復(fù)發(fā)率和患者生存率報(bào)道不一（表1）[10,13-15,20]，MSC 來(lái)源、輸注劑量、治療時(shí)機(jī)等是否與cGVHD 的預(yù)防效果有關(guān)仍有待更多的臨床研究來(lái)闡明。

表1 MSC 預(yù)防cGVHD 的臨床現(xiàn)狀Table 1 The clinical status of MSC in prevention of cGVHD

1.4 MSC 治療cGVHD

由于cGVHD 現(xiàn)有治療手段的療效差強(qiáng)人意，MSC 作為cGVHD 新型細(xì)胞治療方式備受期待，隨著MSC 在治療aGVHD 獲得成功，MSC 也陸續(xù)被運(yùn)用于cGVHD 的治療。MSC 治療cGVHD 最早被報(bào)道于Müller 等[21]的研究，該研究共入組3 例cGVHD 兒童患者，MSC治療后僅1例有輕微改善。隨后，Weng等[22]在MSC 治療難治性cGVHD 的研究中發(fā)現(xiàn)，73.7%的患者對(duì)MSC 反應(yīng)良好，14 例存活患者中有5 例可逐漸減少免疫抑制藥的用量，5 例可停用免疫抑制藥，且2年生存率達(dá)到77.7%。Jurado 等[23]在2017年報(bào)道了使用脂肪來(lái)源的MSC 治療cGVHD，結(jié)果顯示入組患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，整體生存率達(dá)71.4%，大部分患者在治療后完全緩解。Le Blanc 團(tuán)隊(duì)在2020年報(bào)道了11 例MSC 治療嚴(yán)重難治性cGVHD 的案例，其中，6 例患者癥狀及生活質(zhì)量得到了持續(xù)性改善，2 例患者停用了免疫抑制藥，另外2 例患者停用了激素，并且逐漸減少了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量[24]。2022年的一項(xiàng)MSC 治療激素難治性cGVHD臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有65.5%的cGVHD 患者對(duì)MSC 有反應(yīng)，2年生存率為70%；其中兒童患者的反應(yīng)更好，75%對(duì)MSC 有反應(yīng)[9]。meta 分析結(jié)果表明MSC 治療后cGVHD 患者的生存率為64%，但因?yàn)榕R床試驗(yàn)較少，多數(shù)研究中缺乏對(duì)照組，療效的系統(tǒng)性評(píng)估仍有賴于大型的多中心對(duì)照研究的開(kāi)展[17]。此外，MSC也被報(bào)道在治療cGVHD 相關(guān)的干眼癥、閉塞性細(xì)支氣管炎等取得較好的效果[25-26]。目前關(guān)于MSC 治療cGVHD 的臨床應(yīng)用見(jiàn)表2[9,22-24,27-29]。

表2 MSC 治療cGVHD 的臨床現(xiàn)狀Table 2 The clinical status of MSC treatment for cGVHD

2 MSC 防治cGVHD 的作用機(jī)制

盡管大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)MSC 預(yù)防及治療cGVHD 的安全性和有效性，但MSC 防治cGVHD 的作用機(jī)制仍知之甚少。結(jié)合cGVHD 的發(fā)病機(jī)制以及MSC 治療cGVHD 相關(guān)研究結(jié)果，MSC 防治cGVHD的作用可以歸納為以下3 個(gè)方面。

2.1 調(diào)控免疫耐受

免疫耐受的失衡與cGVHD 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其是胸腺、骨髓等損傷導(dǎo)致中樞免疫耐受和外周免疫耐受破壞加速了cGVHD 的進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)MSC治療可以恢復(fù)中樞、外周免疫耐受。黃曉軍團(tuán)隊(duì)在2011年報(bào)道MSC 治療后患者血漿中基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（stromal-derived factor，SDF）-1α、促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、IL-11 升高，提示MSC 可能通過(guò)分泌這些造血刺激因子促進(jìn)血小板存活，從而招募CD34+造血干細(xì)胞，提供支持造血的微環(huán)境，促進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)育[10]。小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)CCR9+MSC 可以促進(jìn)小鼠胸腺上皮細(xì)胞的增殖及成熟，減少其凋亡，同時(shí)也增加了胸腺CD4+CD8+T細(xì)胞及Treg 的比例，提示MSC 可以促進(jìn)胸腺結(jié)構(gòu)及功能的恢復(fù)，減少cGVHD 的發(fā)生[30]。MSC 來(lái)源的外泌體能夠抑制CD4+T 細(xì)胞向肺部遷移和浸潤(rùn)，降低脾臟及淋巴結(jié)Th17 的比例，誘導(dǎo)Treg 產(chǎn)生，減少IL-17A、IL-21、IL-2 等炎癥因子的釋放，延長(zhǎng)cGVHD 小鼠的生存期，改善其病理?yè)p傷[31]。臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)MSC 治療后CD4+CD25+CD127-Treg 數(shù)量顯著增加，NK 細(xì)胞減少[13]，提示MSC 能夠通過(guò)抑制效應(yīng)T 細(xì)胞，誘導(dǎo)Treg 恢復(fù)外周免疫耐受。

2.2 恢復(fù)B 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡

越來(lái)越多的研究表明B 細(xì)胞在cGVHD 的免疫病理與組織損傷中具有至關(guān)重要的作用。多項(xiàng)報(bào)道顯示，cGVHD 患者骨髓中前體B 細(xì)胞減少；外周血B細(xì)胞亞群組成異常，如CD21lowB 細(xì)胞顯著增加，過(guò)渡期B 細(xì)胞、初始B 細(xì)胞減少[32]，Breg 減少[33]；次級(jí)淋巴器官中前生發(fā)中心（pre-germinal center，pre-GC）B 細(xì)胞、CD27+B 細(xì)胞及漿細(xì)胞樣的B 細(xì)胞比例增加[34]；此外，cGVHD 患者血漿B 細(xì)胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）水平異常升高，促進(jìn)自身反應(yīng)性B 細(xì)胞的存活及分化[35]，導(dǎo)致B 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡。近年的臨床試驗(yàn)提示B 細(xì)胞可能是MSC治療cGVHD 的關(guān)鍵細(xì)胞靶點(diǎn)。MSC 治療cGVHD后，血漿BAFF 水平降低，BAFF/B 細(xì)胞比值明顯下降，記憶性B 細(xì)胞、pre-GC B 細(xì)胞[13,27]、表達(dá)IL-10的CD5+Breg 的比例顯著增加[28]，此外，MSC 治療cGVHD 的持續(xù)性療效也與初始B 細(xì)胞等的增加有關(guān)[24]，提示MSC 治療可以通過(guò)影響B(tài)AFF 水平等減少自身反應(yīng)性B 細(xì)胞的產(chǎn)生、促進(jìn)正常B 細(xì)胞的發(fā)育（初始B 細(xì)胞、記憶性B 細(xì)胞等增加）和誘導(dǎo)Breg 等方式恢復(fù)B 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡，抑制cGVHD 的發(fā)生發(fā)展。

2.3 抑制纖維化進(jìn)程

組織纖維化主要是由長(zhǎng)期反復(fù)的炎癥、細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)及膠原蛋白的異常沉積所形成，也是cGVHD 患者器官損傷或衰竭的重要原因。臨床試驗(yàn)顯示，MSC的治療能夠增加Th1/Th2 的比例，而Th2 的比例增加被認(rèn)為是纖維化發(fā)展的重要因素[36]，提示MSC 可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2 的平衡來(lái)抑制纖維化。MSC 來(lái)源的外泌體也可以通過(guò)抑制皮膚巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、TGF-β 及Smad2 的產(chǎn)生來(lái)緩解皮膚纖維化，進(jìn)一步緩解硬皮病cGVHD 小鼠的癥狀[37]。炎癥和免疫反應(yīng)是纖維化的基礎(chǔ)，固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞都有參與?；贛SC 廣泛的調(diào)控能力，MSC 可能通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞、效應(yīng)性T 細(xì)胞分泌炎癥因子，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、干擾素（interferon，IFN）-γ、IL-13 和IL-17 等，抑制B細(xì)胞分泌抗體等來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)纖維化的緩解[38]。

3 MSC 防治cGVHD 的挑戰(zhàn)

目前MSC防治cGVHD展現(xiàn)巨大的臨床應(yīng)用前景，MSC 有望成為cGVHD，特別是難治性cGVHD 的有效治療手段，當(dāng)然，我們也不能忽視在cGVHD 防治中MSC 的療效存在不穩(wěn)定的現(xiàn)象，究其原因，可能與MSC 的選擇、輸注劑量和時(shí)機(jī)、患者的特征等密切相關(guān)[39]。

3.1 MSC 的功能異質(zhì)性

MSC 是一群異質(zhì)性的細(xì)胞，存在功能的差異，可以表現(xiàn)為不同個(gè)體來(lái)源的MSC 存在功能差異，同一個(gè)體不同組織來(lái)源MSC 的功能不同，同一組織來(lái)源MSC 存在不同的功能亞群，這些均可以導(dǎo)致MSC治療效果參差不齊[40]。如有研究報(bào)道來(lái)源于10 歲以下供者的MSC 治療aGVHD 后1年存活率顯著高于10 歲以上供者的MSC 治療組[41]，目前cGVHD臨床防治中骨髓MSC、臍血MSC 和脂肪MSC 等也存在療效的差異[9,16,23]。Tago 等[42]近來(lái)發(fā)現(xiàn)人羊膜來(lái)源的MSC 也能夠抑制T 細(xì)胞的活化與增殖，延緩aGVHD 的疾病進(jìn)程。因此，獲得適合cGVHD 防治MSC 顯得尤為重要，基于MSC 防治cGVHD 的作用機(jī)制，具備較強(qiáng)免疫調(diào)控能力的MSC 亞群可能更適合cGVHD 的防治。相關(guān)研究顯示次級(jí)淋巴器官來(lái)源的MSC 具有更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能，且在腸道炎癥疾病治療中展現(xiàn)更好的療效[43]。CD146highMSC 能更有效地抑制T 細(xì)胞的活化，增強(qiáng)CD11bhigh髓系細(xì)胞的吞噬作用，改善小鼠aGVHD[44]。低表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Twist1 的MSC 抑制T 細(xì)胞增殖的能力更強(qiáng)，對(duì)于博來(lái)霉素誘導(dǎo)的損傷保護(hù)效果更好[45]。上述研究成果將為后續(xù)獲得適合cGVHD 防治的MSC 亞群提供重要基礎(chǔ)。此外，可以基于MSC 防治cGVHD 的作用機(jī)制，針對(duì)性改造MSC，獲得適合cGVHD 防治的功能增強(qiáng)型MSC。

3.2 MSC 輸注的劑量與時(shí)機(jī)

MSC 防治cGVHD 的臨床研究中，MSC 的使用劑量范圍較大[（0.01～65.00）×106/kg]，注射次數(shù)及間隔時(shí)間也各不相同，這可能也是MSC 治療效果存在差異的主要原因之一。Stenger 等[29]對(duì)比了3 種輸注方案（2×106/kg，1 周1 次、1 周2 次、1 周4 次）MSC 的治療效果，發(fā)現(xiàn)3 種輸注方案的MSC 均耐受性良好，未發(fā)生劑量限制性毒性，且外周血淋巴細(xì)胞亞群差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。meta 分析中，Wang 等[16]認(rèn)為高劑量、晚輸注能更有效地預(yù)防cGVHD 的發(fā)生，但是Morata-Tarifa 等[17]則認(rèn)為GVHD 的預(yù)防與MSC 的劑量無(wú)顯著相關(guān)性。此外，同一來(lái)源的MSC在不同患者間也存在療效差異，兒童患者的預(yù)防及治療效果優(yōu)于成年患者[9,16]；皮膚GVHD 的治療總生存率及總反應(yīng)率高于胃腸道及肝臟GVHD[17]，也有研究認(rèn)為肺部cGVHD 預(yù)防效果更好[13]；且中度比重度cGVHD 治療效果好[46]。因此，未來(lái)仍需大量的臨床試驗(yàn)來(lái)分層研究MSC 的最佳使用劑量、介入時(shí)間、給藥頻率及cGVHD 適應(yīng)證，在避免不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上最大程度發(fā)揮MSC 的治療效果。

3.3 MSC 療效評(píng)估體系

目前cGVHD 的診斷與療效評(píng)估主要是根據(jù)2014年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的cGVHD 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，很大程度是依賴于組織器官損傷的表現(xiàn)，因此不能在早期發(fā)現(xiàn)cGVHD 或預(yù)判治療效果，而生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有助于cGVHD 的診斷，預(yù)測(cè)或評(píng)估其治療效果，甚至更深刻地理解臨床現(xiàn)象背后的病理生理過(guò)程。目前，cGVHD 預(yù)測(cè)及診斷的生物標(biāo)志物主要包括細(xì)胞和可溶性分子兩大類。其中，血漿腫瘤發(fā)生抑制因子（suppression of tumorigenicity，ST）2、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-3、CXC趨化因子配體（CXC chemokine ligand，CXCL）9和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）可以作為一組因子來(lái)預(yù)測(cè)HSCT 100 d 后3 個(gè)月內(nèi)cGVHD 的發(fā)生；CD19+CD21lowB 細(xì)胞的升高、CD56bright調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞的減少、血漿BAFF 水平及BAFF/B 細(xì)胞比例的增加、CXCL9、CXCL10 的水平升高等被認(rèn)為與cGVHD 的發(fā)生密切相關(guān)，是潛在的cGVHD 診斷標(biāo)志物的候選指標(biāo)，同時(shí)，血漿BAFF 水平及BAFF/B細(xì)胞比例也可以用作cGVHD 預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[47-48]。然而，這些cGVHD 相關(guān)的生物標(biāo)志物是否適合用于評(píng)價(jià)MSC 療效仍不清楚，僅有個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)MSC 治療后患者血漿CXCL9、CXCL10 及BAFF 的水平顯著降低，認(rèn)為這三者可以作為MSC 預(yù)后有效性的生物標(biāo)志物[24,27]。MSC療效評(píng)價(jià)的生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，不僅有助于早期預(yù)測(cè)MSC 療效、及時(shí)調(diào)整治療策略，也可以根據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物選擇合適的MSC、優(yōu)化治療效果，甚至是根據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物建立篩選體系，對(duì)患者進(jìn)行分層治療，提高治療效果。因此，探索高質(zhì)量的反映MSC 治療有效性的cGVHD 生物標(biāo)志物迫在眉睫。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，MSC 是一種預(yù)防及治療cGVHD 安全且有效的方式，但如何實(shí)現(xiàn)MSC 精準(zhǔn)防治cGVHD、提高治療效果仍是亟待解決的科學(xué)問(wèn)題。為了能更好地發(fā)揮MSC 的治療效果，仍然有必要繼續(xù)進(jìn)行基礎(chǔ)研究及大型、多中心的臨床試驗(yàn)，從MSC 的異質(zhì)性、患者狀況、治療方案以及療效評(píng)估體系等方向出發(fā)進(jìn)一步優(yōu)化MSC 的治療效果。如探索MSC 的供者、組織來(lái)源及體外培養(yǎng)方式對(duì)MSC 免疫調(diào)節(jié)功能的影響；篩選適合cGVHD 防治的MSC 優(yōu)勢(shì)亞群；增強(qiáng)MSC 的靶向性；規(guī)范臨床應(yīng)用中MSC 的介入時(shí)間、注射劑量、次數(shù)及間隔時(shí)間；尋找可以預(yù)測(cè)或者調(diào)控MSC 治療有效的生物標(biāo)志物等，為建立MSC 防治cGVHD 精準(zhǔn)策略奠定基礎(chǔ)。