膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙的中醫(yī)藥研究進(jìn)展*

王晨燕 孫 鑫 陳 偉

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200030）

根據(jù)最新定義（Sepsis-3），膿毒癥被定義為宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙［1］。該疾病是一種復(fù)雜的綜合征，其發(fā)病率極高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%～70%膿毒癥患者存在凝血功能障礙，而這種障礙會(huì)快速導(dǎo)致多器官功能衰竭，并且與死亡率密切相關(guān)［2］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，導(dǎo)致膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙的主要途徑包括炎癥細(xì)胞的參與、凝血的激活以及血管內(nèi)皮損傷。血小板激活、NETs形成以及內(nèi)皮細(xì)胞功能異常均可導(dǎo)致微血栓形成，從而引起微循環(huán)障礙，并加劇多器官功能衰竭［3］。目前，西醫(yī)藥治療存在出血等風(fēng)險(xiǎn)，且其有效性尚待驗(yàn)證。相比之下，中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙臨床療效極佳，可顯著改善患者的預(yù)后，本文就此做簡(jiǎn)要綜述。

1 中醫(yī)對(duì)膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中西醫(yī)學(xué)對(duì)于膿毒癥的理解存在明顯差異。西醫(yī)學(xué)通常將膿毒癥視為感染性疾病，強(qiáng)調(diào)炎癥反應(yīng)在病理生理中的作用。而在中醫(yī)學(xué)中，膿毒癥一般被歸類為“傷寒”“溫病”“外感熱病”“內(nèi)陷”等范疇［4］。膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙在中醫(yī)學(xué)中尚未有明確病名，2019年發(fā)布的《膿毒性休克中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》認(rèn)為，膿毒癥的發(fā)病機(jī)制與正氣不足、外邪入侵、抗邪能力不足有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致熱毒內(nèi)陷，毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻等病理變化，最終影響血管內(nèi)皮和凝血平衡，導(dǎo)致血瘀的形成［5］。

2 膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙辨證分型

膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙被認(rèn)為是血瘀證階段的表現(xiàn)。一些研究者進(jìn)一步細(xì)分證型，包括毒熱血瘀證、氣虛血瘀證和痰濁血瘀證，其中毒熱血瘀證病情最重，預(yù)后最差，提示毒邪內(nèi)蘊(yùn)是基礎(chǔ)，膿毒癥發(fā)病與毒邪密切相關(guān)［6］。郭楠等從六經(jīng)辨證和衛(wèi)氣營(yíng)血辨證出發(fā)，將膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙分為瘀毒阻滯，氣營(yíng)兩燔證；氣虛陽(yáng)脫，瘀毒損絡(luò)證；氣虛陽(yáng)脫，瘀血損絡(luò)證［7］。這種分類動(dòng)態(tài)展示了病情演變及嚴(yán)重程度分層。雖然各醫(yī)家都對(duì)膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙辨證分型進(jìn)行了探討，但目前仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)一步研究探討。

3 中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙

中醫(yī)藥治療膿毒癥凝血功能障礙具有一定的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念和辨證論治，因此可以根據(jù)不同患者的體質(zhì)和病情，制定個(gè)性化的治療方案。膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙通常是由正氣不足導(dǎo)致邪氣內(nèi)陷、熱毒入血等原因引起，因此治療方法上應(yīng)以益氣扶正，活血化瘀為主。扶正化瘀法可有效地調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）向血內(nèi)釋放，對(duì)抗氧化應(yīng)激和內(nèi)皮凋亡，從而維持內(nèi)皮完整，減緩損傷，通過(guò)抗血小板和抗凝血作用來(lái)解除血液高凝狀態(tài)［8］。

3.1 單味中藥

3.1.1 黃芪及其提取物 黃芪具有補(bǔ)氣健脾、升陽(yáng)舉陷、益衛(wèi)固表、利尿消腫、托毒生肌等功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪的有效成分主要包括黃芪甲苷、黃芪多糖和黃芪總黃酮等，這些成分可以降低血小板的黏附力，從而減少血栓的形成［9］。劉赟等通過(guò)動(dòng)物研究分別在造模后6、12、24 h 測(cè)定膿毒癥幼鼠血清P-選擇素、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）。研究發(fā)現(xiàn)，P-選擇素在12 h 后達(dá)到高峰，隨后開(kāi)始下降，而TAT 則持續(xù)升高，PLT 持續(xù)下降，黃芪注射液干預(yù)后，3 項(xiàng)指標(biāo)均有改善，P-選擇素、TAT 上升幅度明顯降低，PLT下降幅度也有所減緩［10］。

3.1.2 丹參及其提取物 丹參性苦，微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，可活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，除煩安神，主要成分為丹參素、丹酚酸B、丹參酮ⅡA?，F(xiàn)代研究表明，丹參可改變異常血流動(dòng)力學(xué)、抗血小板聚集、抑制凝血功能、激活纖溶系統(tǒng)以發(fā)揮抗血栓作用。徐毅毅對(duì)146例膿毒癥合并休克患兒進(jìn)行治療，對(duì)照組69 例接受常規(guī)治療，觀察組77 例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參多酚酸200 mg，每日1次，24 h后觀察治療結(jié)果，與對(duì)照組相比，觀察組PaO2更高，PaCO2/FiO2、乳酸、CRP、PCT 更低，血氧代謝及炎癥指標(biāo)明顯改善［11］。另外，金水芳等對(duì)40 例膿毒癥患者進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)，觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丹參酮ⅡA 60 mg，每日1次，連續(xù)治療7 d，治療后兩組纖維蛋白原（FIB）、D二聚體（D-D）、APACHEⅡ評(píng)分均有下降，且觀察組下降更為明顯［12］。

3.1.3 川芎及其提取物 川芎性辛、溫，歸肝、膽和心包經(jīng)，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效?，F(xiàn)代研究顯示川芎對(duì)抗血栓作用主要是通過(guò)對(duì)血小板的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的，它可以降低血小板表面的活性并抑制血小板聚集，而川芎嗪則是川芎的主要活性成分之一。近期，古惠文等通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)對(duì)川芎嗪的作用靶點(diǎn)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在與川芎嗪分子親和力最高的5個(gè)靶點(diǎn)蛋白中，包括F10、IL-10、CPB2、THBD 和SERPRINE1，其中F10、CPB2、THBD 和SERPRINE1 都涉及凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)。這些研究結(jié)果證實(shí)了川芎嗪在調(diào)節(jié)凝血功能障礙中的重要作用［13］。

3.1.4 大黃及其提取物 大黃性苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、心經(jīng)，可瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)，是各瘀血經(jīng)方中的常用藥。徐瑾等通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)發(fā)掘評(píng)估大黃治療療效，選擇1、3、5、7 d時(shí)間點(diǎn)觀察80 例膿毒癥凝血功能障礙患者血常規(guī)及凝血參數(shù)，與接受基礎(chǔ)治療的對(duì)照組相比，接受大黃治療的治療組各時(shí)間節(jié)點(diǎn)PLT 及血小板壓積（PCT）改善更明顯，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討［14］。

3.1.5 姜黃及其提取物 姜黃性辛、苦、溫，歸肝、脾經(jīng)，可活血行氣、通經(jīng)止痛。其主要成分姜黃素可抑制血小板聚集，降低血液黏稠度。段金琪等發(fā)現(xiàn)使用姜黃素治療膿毒癥大鼠，HMGB1 表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而下調(diào)TLR4，血清和支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥因子表達(dá)降低，大鼠生存率提高［15］。王文軍等研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可提高膿毒癥小鼠存活率，減輕膿毒癥小鼠肺損傷，是有潛力的治療藥物［16］。雖然目前針對(duì)姜黃素的研究證實(shí)了其良好的治療效果，但研究多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，針對(duì)患者的臨床試驗(yàn)尚有待開(kāi)展。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 經(jīng)典方劑 1）血府逐瘀湯：血府逐瘀湯是一種廣泛應(yīng)用于胸中血瘀證的方劑，最早見(jiàn)于王清任所著《醫(yī)林改錯(cuò)》。該方劑以桃仁和紅花為君，能夠共同發(fā)揮活血祛瘀的功效；赤芍、川芎和牛膝作為臣藥，不僅可以增強(qiáng)君藥的療效，還能促進(jìn)瘀血下行；生地黃、當(dāng)歸和赤芍為佐藥，能夠養(yǎng)血活血；枳殼、桔梗和柴胡為使藥，能夠調(diào)達(dá)氣機(jī)；甘草則能夠協(xié)調(diào)各藥之間的關(guān)系。李蕾等發(fā)現(xiàn)，在缺血模型大鼠中，血府逐瘀湯可促進(jìn)CD106、CD146表達(dá)，提高一氧化氮水平，從而促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞向缺血區(qū)遷移，修復(fù)損傷部位血管，改善循環(huán)［17］。羅凱等給34例膿毒癥凝血功能障礙試驗(yàn)患者口服血府逐瘀湯治療后發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、中醫(yī)證候積分明顯改善，凝血功能得到優(yōu)化，炎癥因子下降［18］。2）當(dāng)歸補(bǔ)血湯：當(dāng)歸補(bǔ)血湯最早見(jiàn)于李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》，內(nèi)含“甘溫除熱”之要義，為補(bǔ)氣生血代表方。其組方簡(jiǎn)單，黃芪五倍于當(dāng)歸，大量黃芪為君，補(bǔ)氣以生血；少量當(dāng)歸為臣，主養(yǎng)血以助生血。王時(shí)光等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠上調(diào)缺氧/復(fù)氧損傷大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）和血管緊張素受體AT1 相關(guān)受體蛋白內(nèi)源性配體-血管形成中一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子（Apelin）的表達(dá)，從而增強(qiáng)血管新生能力，改善CMECs（微血管內(nèi)皮細(xì)胞）增殖活力和遷移能力，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［19］。在修復(fù)損傷內(nèi)皮之外，臨床研究也觀察到當(dāng)歸補(bǔ)血湯可影響患者炎癥和凝血狀態(tài)。高娟等觀察了80 例氣虛血虛型產(chǎn)后發(fā)熱患者，隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組，觀察組在對(duì)照組抗生素治療基礎(chǔ)上輔以當(dāng)歸補(bǔ)血湯。治療7 d后，兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血黏度、FIB明顯減低，觀察組更明顯，表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)炎癥和高凝狀態(tài)改善顯著［20］。3）升降散：升降散首見(jiàn)于《傷寒瘟疫條辨》，方劑簡(jiǎn)單，僅含4味中藥，即僵蠶、蟬蛻、姜黃、生大黃，正如其名，本方旨在條暢氣機(jī)，達(dá)到升降相因的效果。安鵬等觀察了65例膿毒癥瘀毒內(nèi)阻型患者，使用升降散治療組APACHEⅡ評(píng)分、APTT（活化部分凝血活酶時(shí)間）、PT（凝血酶原時(shí)間）等凝血指標(biāo)改善，同時(shí)中醫(yī)證候積分也有所降低，指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組，表明升降散能夠調(diào)節(jié)炎癥因子和凝血因子，從而有效治療膿毒癥凝血功能障礙［21］。

3.2.2 自擬方劑 近年來(lái)，隨著臨床實(shí)踐的發(fā)展，臨床應(yīng)用已不僅局限于經(jīng)典方劑，許多自擬方劑已在臨床廣泛應(yīng)用。周智恩等通過(guò)自擬清源生化湯治療膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙，采用黃芪、水牛角、生地黃、牡丹皮、赤芍、川芎、莪術(shù)等多種藥物共奏益氣扶正化瘀之效，治療后患者中醫(yī)證候積分、凝血指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分下降，PLT 上升，治療組各項(xiàng)指標(biāo)均表現(xiàn)出優(yōu)于對(duì)照組的改善情況。同時(shí)，清源生化湯治療組的平均住院時(shí)間也短于對(duì)照組，其在臨床實(shí)用性上顯示出良好表現(xiàn)［22］。金水芳等自擬行氣活血方劑治療氣虛血瘀型膿毒癥，治療1 周后治療組有效率（82%）高于對(duì)照組（60%），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為臨床應(yīng)用提供了寶貴的借鑒思路［23］。

3.3 中成藥

相較于口服煎劑，中成藥因保存周期長(zhǎng)、臨床使用方便而受到臨床醫(yī)生的青睞［24］。在重癥監(jiān)護(hù)室中，血必凈注射液和丹紅注射液廣泛應(yīng)用。研究表明，血必凈注射液能顯著改善膿毒癥患者凝血指數(shù)，提高治療有效率，其作用機(jī)制可能涉及抑制炎癥和凝血雙通路［25］。此外，張芷毓等研究結(jié)果顯示，丹紅注射液治療急性呼吸窘迫綜合征的效果良好，患者的中醫(yī)癥狀評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、血?dú)庵笜?biāo)、血氧飽和度和炎癥因子變化均優(yōu)于對(duì)照組，表明患者的炎癥狀態(tài)及低灌注缺氧代謝得到改善［26］。但是，兩組研究的樣本量均較少，說(shuō)服力不夠，仍需大樣本研究加以驗(yàn)證。

3.4 特色療法

3.4.1 針刺療法 中醫(yī)除了口服中藥，還包括很多特色治療，其中針刺治療一直深受患者喜愛(ài)。作為中醫(yī)學(xué)的瑰寶，針刺治療不僅操作方便，而且療效顯著。多項(xiàng)研究證實(shí)，針刺治療可顯著改善患者凝血功能。高江寶等發(fā)現(xiàn)，針刺治療聯(lián)合臍膏能顯著改善膿毒血癥患者SOFA 評(píng)分、白細(xì)胞、CRP、PCT、NTproBNP、PT、APTT 等指標(biāo)，改善患者預(yù)后［27］。張佶瑋等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)卒中后偏癱患者采用醒神開(kāi)竅法針灸聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練，患者PT、APTT、TT 等指標(biāo)均較治療前改善，且生活質(zhì)量提高［28］。周之棟等研究發(fā)現(xiàn)，溫針灸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎可以改善患者的血瘀狀態(tài)，延長(zhǎng)PT、APTT、TT等指標(biāo)［29］。分析針刺治療影響凝血指標(biāo)原因，可能與下調(diào)炎癥因子以抑制凝血功能有關(guān)［30］。

3.4.2 灌腸療法 中藥灌腸療法最早見(jiàn)于張仲景所著《傷寒論》［31］。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的深入，對(duì)于這一療法的科學(xué)性有了更清晰的認(rèn)識(shí)，并且在臨床上獲得了良好的應(yīng)用效果，引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。從中醫(yī)三因制宜理論出發(fā)，因人制宜，根據(jù)患者體質(zhì)特點(diǎn)給予不同的治療劑量，體質(zhì)較弱者每次給予80 mL，體質(zhì)較強(qiáng)者每次給予100 mL，治療時(shí)長(zhǎng)通常為7 d。一項(xiàng)大承氣湯化裁保留灌腸對(duì)膿毒血癥相關(guān)凝血功能障礙進(jìn)行干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，相比于傳統(tǒng)的溫清水灌腸對(duì)照組，大承氣湯灌腸治療組治療后凝血指標(biāo)改善更為優(yōu)異，患者的昏迷時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間也更短，且患者滿意率更高，表明灌腸療法可有效調(diào)節(jié)凝血纖溶和免疫炎癥反應(yīng)［32］。

4 討論與展望

膿毒癥患者易出現(xiàn)凝血功能障礙，其中輕癥患者僅表現(xiàn)為凝血指標(biāo)紊亂，而重癥患者則會(huì)出現(xiàn)DIC。目前，膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙的發(fā)病機(jī)制主要包括炎癥系統(tǒng)的激活，促凝系統(tǒng)上調(diào)，抗凝系統(tǒng)下調(diào)，纖溶抑制等。同時(shí)，炎癥反應(yīng)和凝血激活二者可相互促進(jìn)，引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)應(yīng)，加重病情。然而，全球還未出現(xiàn)一種統(tǒng)一的治療方案。由于患者的異質(zhì)性，西藥治療在不同研究中取得的效果各不相同，且存在出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，研究主要集中在重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（rhsTM）和抗凝血酶的治療上，雖然日本已批準(zhǔn)使用rhsTM和抗凝血酶治療膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙，但其有效性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。相對(duì)而言，中醫(yī)中藥治療本病臨床療效頗佳，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，藥物治療基礎(chǔ)上更有針灸等特色治療可供選擇，具有顯著優(yōu)勢(shì)。但是，各醫(yī)家尚未就本病的辨證分型得出統(tǒng)一結(jié)論；同時(shí)，對(duì)于本病多數(shù)研究停留在單中心小樣本臨床試驗(yàn)階段，可信度差，說(shuō)服力不夠；此外，針對(duì)本病的基礎(chǔ)研究也較少。究其原因，中醫(yī)本身存在多種辨證體系，各醫(yī)家對(duì)于本病更有自己的獨(dú)特理解，得出統(tǒng)一的結(jié)論較難。另一方面，多年來(lái)中藥治療本病一直未受到臨床重視，導(dǎo)致研究相對(duì)較少。針對(duì)目前存在的問(wèn)題，接下來(lái)應(yīng)增加關(guān)于中醫(yī)中藥的基礎(chǔ)研究；與此同時(shí)，各醫(yī)家應(yīng)團(tuán)結(jié)起來(lái)，組織召開(kāi)具有代表性的會(huì)議，討論綜合意見(jiàn)，建立統(tǒng)一的辨證分型。此外，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和院校間可加強(qiáng)合作，共同開(kāi)展大型多中心合作研究，從抗血小板聚集、減輕炎癥反應(yīng)、恢復(fù)內(nèi)皮損傷等角度出發(fā)，結(jié)合中藥多成分、多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢(shì)以及特色中醫(yī)治療方面，為中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)提供科學(xué)依據(jù)，增加中醫(yī)藥的國(guó)際認(rèn)可度，以期讓全球患者獲益。綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙是未來(lái)的必然趨勢(shì)，期待未來(lái)中醫(yī)藥治療能使更多患者獲益。