麻杏石甘湯合小陷胸湯加減對(duì)病毒性肺炎合并心肌損傷患者心功能、心肌損傷指標(biāo)及炎癥因子的影響*

張 卓 余奕言 左小波 余春瀾 黃 敏 何容芳△

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)院，四川 瀘州 646000）

病毒性肺炎是上呼吸道感染腺病毒、呼吸道合胞病毒等導(dǎo)致的肺部感染，多發(fā)于冬春季節(jié)［1-2］。心肌損傷是病毒性肺炎常見(jiàn)肺外并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制與炎癥介質(zhì)引起的自身免疫功能變化密切相關(guān)，T 淋巴細(xì)胞亞群識(shí)別外界抗原產(chǎn)生細(xì)胞因子，低水平CD3+表示T 淋巴細(xì)胞活化功能被抑制。CD4+可釋放多種細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞的免疫功能，CD4+和CD8+能夠清除特異性抗原，避免受到損傷，導(dǎo)致Th1、Th2 細(xì)胞因子平衡紊亂［3-5］。病毒性肺炎合并心肌損傷心肌細(xì)胞線粒體功能受損，引起血管容量減小，導(dǎo)致心肌缺血及微循環(huán)功能障礙，炎癥因子大量釋放，毒害心肌細(xì)胞，引起肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CKMB）水平持續(xù)升高，加重心功能受損［6-7］。病毒性肺炎可歸屬于中醫(yī)學(xué)“咳喘”“痰飲”“喘證”等范疇，主要由外受風(fēng)溫病邪內(nèi)傷臟腑所致，以熱、咳、痰、喘為主要表現(xiàn)，調(diào)護(hù)失當(dāng)，外邪從口鼻而入，首當(dāng)襲肺，肺主治節(jié)，肺氣不利則肺失治節(jié)，風(fēng)熱邪氣蘊(yùn)結(jié)于心，則病邪不去，毒熱之邪痹阻心脈、脈道不通，則痰瘀互結(jié)［8-10］。麻杏石甘湯始載于《傷寒論》，主入肺經(jīng)，以調(diào)理肺臟為主，宣發(fā)和肅降協(xié)調(diào)，可緩解急性肺損傷［11］。小陷胸湯出自《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》，為張仲景的經(jīng)典名方，治療胸痹心痛病療效顯著［12］。但麻杏石甘湯合小陷胸湯加減對(duì)痰熱壅肺證之病毒性肺炎合并心肌損傷患者的研究甚少。本研究旨在觀察麻杏石甘湯合小陷胸湯加減對(duì)病毒性肺炎（痰熱壅肺證）合并心肌損傷患者心功能、心肌損傷指標(biāo)及炎癥因子的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合病毒性肺炎合并心肌損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)［13-15］，《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南（2018 修訂版）》［16］痰熱壅肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)新型冠狀病毒核酸或抗原檢測(cè)為陰性；知情同意并簽署知情同意書(shū)；經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（編號(hào)20210218）批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心肝腎功能不全者；合并嚴(yán)重感染者；肺結(jié)核、肺部腫瘤、肺感染性間質(zhì)性疾病、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥、肺血管炎等疾病者；精神疾病或有嚴(yán)重精神疾病史者；合并呼吸衰竭、肺心、肺腦及重癥肺炎者；細(xì)菌類其他病原微生物感染者；其他證型者。

1.2 臨床資料 選取2021 年10 月至2022 年10 月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的病毒性肺炎（痰熱壅肺證）合并心肌損傷患者64 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各32 例。研究過(guò)程中無(wú)脫落或失訪病例。對(duì)照組男性18 例，女性14 例；年齡21～58 歲，平均（41.03±8.56）歲；病程3 d 至3 周，平均（1.86±0.81）周；體溫37.5～41.2 ℃，平均（39.03±0.61）℃。觀察組男性20 例，女性12 例；年齡20～59 歲，平均（41.56±9.04）歲；病程2 d至3周，平均（1.91±0.85）周；體溫37.6～41.3 ℃，平均（39.12±0.73）℃。兩組性別、年齡、病程等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予心電監(jiān)護(hù)、機(jī)械通氣、抗感染、祛痰、營(yíng)養(yǎng)心肌、維持水/電解質(zhì)及酸堿平衡等常規(guī)治療，包括1）鹽酸莫西沙星片（北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183096，0.4 g/片）每次1 片，每日1 次；2）利巴韋林分散片（國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020317，0.1 g/片）每次1.5 片，每日3次；注射用鹽酸氨溴索（蘇州第壹制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20060154，規(guī)格：15 mg）每日3 次，每次15 mg，緩慢靜脈滴注。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服麻杏石甘湯合小陷胸湯加減：麻黃6 g，杏仁9 g，生石膏24 g，甘草6 g，黃連6 g，法半夏12 g，瓜蔞20 g，柴胡9 g，桔梗9 g，郁金9 g，赤芍9 g，川貝母6 g。水煎煮2次取600 mL，去渣再煎至400 mL，早晚各1 次溫服，兩組均連續(xù)治療10 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候評(píng)分：參照《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南（2018 修訂版）》［16］對(duì)咳嗽痰多、發(fā)熱、胃脘痞滿、食欲不振、頭暈肢乏進(jìn)行評(píng)價(jià)，無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6 分。2）比較兩組發(fā)熱消退、濕性啰音消失、乏力緩解、喘憋和咳嗽消失時(shí)間等。3）心功能指標(biāo)檢測(cè)：治療前后采用EPIQ7C 超聲心動(dòng)圖（荷蘭飛利浦公司）檢測(cè)測(cè)定心輸出量（CO）、心臟排血指數(shù)（CI）、每搏輸出量（SV）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平。4）心肌損傷指標(biāo)：取靜脈血3 mL，離心，取上清，采用Fusion51 全自動(dòng)生化儀（美國(guó)強(qiáng)生公司）檢測(cè)CKMB、肌酸激酶（CK）及乳酸脫氫酶（LDH）水平，試劑盒（泉州市睿信生物科技有限公司，批號(hào)分別為20201027、20200823 和20201124）；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)cTnI 水平，試劑盒購(gòu)于江蘇晶美生物科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)為20200207，按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。5）炎癥因子測(cè)定：采用ELISA 法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，試劑盒為武漢華美有限公司（批號(hào)分別為20201023、20201104）。免疫擴(kuò)散檢測(cè)血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP），試劑盒為上海臻科生物科技有限公司（批號(hào)20200124）。6）免疫功能指標(biāo)：取靜脈血1 mL，離心，取上清，CytoFLEX 型流式細(xì)胞儀（貝克曼庫(kù)爾特公司）檢測(cè)T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+），試劑盒購(gòu)于BD公司，批號(hào)分別為J20200341、J20200722、J20203317，輔助性T 淋巴細(xì)胞（Th1、Th2、Th17）和調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞（Treg）（試劑盒購(gòu)于BD公司，批號(hào)分別為J20200522、J20201103、J20200914、J20201027）。7）統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：癥狀、肺部啰音和炎性浸潤(rùn)均消失。顯效：癥狀、肺部啰音和炎性浸潤(rùn)明顯改善。有效：癥狀、肺部啰音改善，炎性浸潤(rùn)縮小。無(wú)效：未改善［14］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用軟件SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或“n、%”表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組臨床癥狀改善情況比較 見(jiàn)表2。觀察組各臨床癥狀改善時(shí)間均短于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較（d，±s）

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較（d，±s）

組別觀察組對(duì)照組n 32 32發(fā)熱消退時(shí)間3.47±1.32△5.24±1.14濕性啰音消失時(shí)間2.17±1.17△4.75±1.05乏力緩解時(shí)間4.03±0.92△5.69±0.78喘憋和咳嗽消失時(shí)間3.02±1.27△4.87±1.19

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表3。兩組治療后咳嗽痰多、發(fā)熱等評(píng)分均明顯降低（P＜0.05）；且觀察組評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組 別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=32）時(shí)間治療前治療后治療前治療后咳嗽痰多5.04±0.71 1.12±0.53*△5.01±0.65 3.12±0.57*發(fā)熱4.71±1.02 1.17±0.51*△4.69±1.23 3.02±0.65*胃脘痞滿4.65±0.82 0.98±0.43*△4.61±0.78 2.56±0.71*食欲不振3.99±0.77 0.83±0.38*△4.02±0.74 1.84±0.66*頭暈肢乏5.31±0.61 1.34±0.61*△5.27±0.57 2.96±0.48*

2.4 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。兩組治療后CO、CI、SV 和LVEF 水平與治療前比較均升高，且觀察組均高于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表4 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

組 別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=32）時(shí)間治療前治療后治療前治療后CO（L/min）5.26±1.29 6.54±1.08*△5.24±1.24 5.83±1.17*CI 1.61±0.34 2.96±0.37*△1.59±0.32 2.12±0.37*SV（mL）55.98±9.56 69.25±8.11*△56.02±9.53 62.37±8.39*LVEF（%）54.84±8.59 67.52±7.15*△54.78±8.62 60.87±7.53*

2.5 兩組治療前后心肌損傷指標(biāo)比較 見(jiàn)表5。兩組治療后CKMB、CK、LDH 和cTnI 水平與治療前比較均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表5 兩組治療前后心肌損傷指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組治療前后心肌損傷指標(biāo)比較（±s）

組 別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=32）時(shí)間治療前治療后治療前治療后CKMB（U/L）39.26±10.49 25.46±8.36*△39.25±10.25 32.67±9.17*CK（U/L）189.07±24.33 86.14±13.57*△188.67±24.61 110.37±18.37*qLDH（U/L）494.22±45.46 186.37±30.55*△492.07±46.02 354.19±35.29*cTnI（ng/L）2.51±0.81 0.48±0.29*△2.48±0.86 1.12±0.58*

2.6 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 見(jiàn)表6。兩組治療后TNF-α、IL-6 和hs-CRP 水平與治療前比較均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表6 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表6 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

組 別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=32）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（pg/mL）80.97±6.78 24.05±6.03*△81.22±7.02 43.17±6.25*IL-6（pg/mL）66.14±7.03 30.04±5.78*△65.78±5.29 40.11±6.12*hs-CRP（mg/mL）23.01±2.53 11.37±1.48*△22.81±2.14 18.14±1.82*

2.7 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表7。兩組治療后CD8+、Th1 和Th17 水平與治療前比較均降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th2 和Treg 水平則升高，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表7 兩組治療前后免疫功能指數(shù)比較（±s）

表7 兩組治療前后免疫功能指數(shù)比較（±s）

組 別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=32）時(shí)間治療前治療后治療前治療后CD3+（%）45.11±4.75 61.47±5.07*△44.85±5.02 50.12±5.07*CD4+（%）24.76±4.07 36.58±4.67*△25.04±3.24 29.89±3.74*CD8+（%）38.01±5.09 28.13±2.96*△37.79±4.23 33.15±3.78*CD4+/CD8+1.01±0.29 1.44±0.31△1.02±0.27 1.21±0.26*Th1（%）19.30±4.72 13.05±4.07*△19.25±4.53 15.02±4.12*Th2（%）1.32±0.33 2.15±0.37*△1.31±0.29 1.82±0.31*Th17（%）19.01±2.29 8.69±1.86*△18.89±2.34 13.47±2.11*Treg（%）2.09±0.35 3.51±0.47*△2.07±0.38 2.81±0.42*

2.8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組胃腸道反應(yīng)1 例，皮疹1 例；觀察組胃腸道反應(yīng)2 例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

病毒性肺炎為呼吸道病毒感染后引起的肺部急性炎性滲出性改變，發(fā)病與機(jī)體免疫功能、病毒強(qiáng)度、感染途徑等具有密切關(guān)系，一旦發(fā)生心肌損害，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后［17］。體內(nèi)免疫炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、hs-CRP等可使局部炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，促進(jìn)B細(xì)胞增殖，加劇局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫應(yīng)答障礙［18］。T淋巴細(xì)胞亞群在細(xì)胞免疫中的作用明顯，CD4+和CD8+能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能［19］。機(jī)體免疫調(diào)節(jié)失衡后Th1向Th2漂移，炎性損傷明顯，Th17可加劇機(jī)體炎性反應(yīng)，Th17/Treg比例平衡對(duì)于免疫功能的發(fā)揮起重要作用，改善Th1/Th2和Th17/Treg水平有助于病毒性肺炎的治療［20］。

病毒性肺炎多屬熱毒之邪，易耗傷氣陰，陰傷則熱盛，加之肺失宣降、津液輸布異常而生痰濁。單純使用西醫(yī)抗生素會(huì)破壞機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)能力，致衛(wèi)氣不足，營(yíng)衛(wèi)失和，腠理疏松，營(yíng)陰外泄，無(wú)力推痰外出，阻塞氣道，氣虛則無(wú)力行血而生瘀，感受熱毒之邪，耗傷肺陰，熱邪灼傷津液，病機(jī)是風(fēng)熱首犯肺衛(wèi)，繼而邪熱搏結(jié)于氣分營(yíng)分［21］。近年來(lái)中醫(yī)藥治療病毒性肺炎的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，麻杏石甘湯中麻黃宣肺而泄邪熱為君，石膏宣肺而不助熱，清肺而不留邪為臣藥，杏仁降肺氣為佐藥，甘草既能益氣和中，又與石膏合而生津止渴，更能調(diào)和于寒溫宣降之間，為佐使藥［22］。小陷胸湯中瓜蔞甘寒，清熱滌痰，寬胸散結(jié)，黃連苦寒泄熱除痞，半夏辛溫化痰散結(jié)，柴胡、桔梗、郁金、赤芍等以行氣活血止痛，貝母清潤(rùn)化痰［23］。麻杏石甘湯合小陷胸湯加減通過(guò)辛涼宣泄、清肺平喘、寬胸散結(jié)發(fā)揮對(duì)痰熱壅肺證之病毒性肺炎合并心肌損傷患者的治療作用。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)心肌損傷記載，相關(guān)論述分散在胸痹等篇中，病機(jī)包括氣虛、血瘀、痰飲等，血對(duì)于氣，具有濡養(yǎng)和運(yùn)載等作用，血栓阻塞氣血，邪正交爭(zhēng)，正氣損傷，邪氣劇烈，邪正交爭(zhēng)更劇烈，正氣耗損會(huì)更加嚴(yán)重，更加耗傷心氣，氣化功能減弱，不能完成氣、血、津液的相互轉(zhuǎn)化，心氣無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，微循環(huán)障礙，形成“痰飲”［24-25］。胸痹的傳統(tǒng)中醫(yī)治療常采取活血化瘀、疏肝理氣、益氣養(yǎng)陰等治法，治宜采取補(bǔ)虛瀉實(shí)、標(biāo)本兼治的綜合治療?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，心肌cTnI能反映心臟微小損傷，具有高敏感性和高特異性，心肌損傷時(shí)cTnI水平升高，游離型cTnI 釋放入血，引起CKMB、CK 等升高，cTnI 從細(xì)胞中持續(xù)性釋放入血，進(jìn)一步加重心肌損傷［26］。

本研究發(fā)現(xiàn)，麻杏石甘湯通過(guò)宣散祛邪以消除病因，并宣降肺氣，以通調(diào)水道，抑制肺部的炎癥、對(duì)免疫器官的保護(hù)、對(duì)細(xì)胞因子平衡的調(diào)節(jié)發(fā)揮治療作用，小陷胸湯加減既清熱化痰，又開(kāi)郁除痞，增強(qiáng)臨床療效。觀察組CO、CI、SV 和LVEF 水平高于對(duì)照組，而CKMB、CK、LDH 和cTnI 水平低于對(duì)照組，提示麻杏石甘湯合小陷胸湯加減對(duì)痰熱壅肺證病毒性肺炎合并心肌損傷可改善心功能，降低心肌損傷。此外還發(fā)現(xiàn)，觀察組TNF-α、IL-6 和hs-CRP 顯著降低，CD8+、Th1 和Th17 水平降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th2 和Treg水平升高，提示麻杏石甘湯合小陷胸湯加減對(duì)痰熱壅肺證之病毒性肺炎合并心肌損傷可減輕炎癥反應(yīng)，提高免疫功能。研究顯示，麻杏石甘湯對(duì)肺損傷的保護(hù)機(jī)制可能是通過(guò)TLR4-MyD88-TRAF6 等信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮作用，瓜蔞能使骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員增強(qiáng)，黃連能夠使心肌細(xì)胞增殖受抑制，進(jìn)而使心肌肥厚延緩，改善心肌重構(gòu)，小陷胸湯加味能夠調(diào)節(jié)NO、ET 失衡，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能，改善心肌損傷調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞水平減少炎性滲出等有關(guān)［27-28］。

綜上所述，麻杏石甘湯合小陷胸湯加減對(duì)痰熱壅肺證之病毒性肺炎合并心肌損傷具有較好的臨床療效，可改善中醫(yī)證候和臨床癥狀，其機(jī)制與改善心功能、減輕心肌損傷和炎癥反應(yīng)，提高免疫功能有關(guān)，具有較好的安全性。