從《傷寒論》合病并病理論探討膿毒癥多臟器功能障礙*

邵旭鵬 任圓圓 謝 娜 盧 偉 范開亮△

（1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355）

膿毒癥指宿主對感染反應紊亂而引起臟器功能障礙而危及生命［1］，其特點是高費用、高發(fā)病率、高死亡率［2-3］。膿毒癥已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)導致死亡及危重疾病發(fā)生的重要疾病之一，全世界每年有3 000多萬人被診斷為敗血癥，其中有500 萬人死亡，幸存者有長期的后遺癥［4］。出現(xiàn)多臟器功能障礙（MODS）是膿毒癥的主要臨床事件，與膿毒癥患者病死率及致殘率有直接聯(lián)系。盡管膿毒癥在2016 年新定義中明確了這個理念，但是我們對于膿毒癥致臟器功能障礙機制認識還不夠全面［5］。故進一步探討膿毒癥MODS 的發(fā)生機制，減少病死率及致殘率，是現(xiàn)今臨床治療的關鍵。

《傷寒論》為外感熱病經(jīng)典專著，歷經(jīng)千余年實踐檢驗，它的理論指導臨床至今歷久彌新，盡管在《傷寒論》中沒有膿毒癥MODS 這一直接記錄，但膿毒癥和傷寒在臨床上具有類似特征［6］。MODS 類似本書所載的合病并病，故本文以《傷寒論》合病并病的理論為切入點，闡明了合病并病和膿毒癥MODS 之間的聯(lián)系，從合病并病探討中醫(yī)對膿毒癥MODS 治療，以期提供新思路和新途徑，從而指導臨床治療，減少病死率及致殘率。

1 傷寒論合病、并病概述

《傷寒論》有關合病、并病的論述有12 條，其中合病7 條，并病5 條。結(jié)合對原文的理解，“合病”指兩經(jīng)或者三經(jīng)同時發(fā)病，所謂“并病”，就是一經(jīng)之病未除，又出現(xiàn)另一經(jīng)之證，然而，對它的詮釋卻眾說紛紜、莫衷一是?！秱摗穬H陽經(jīng)中的合病并病有條文，而陽經(jīng)與陰經(jīng)、陰經(jīng)與陰經(jīng)沒有合病并病的條文?！秱ㄒ吩啤昂喜≌撸瑑申柦?jīng)，或三陽經(jīng)齊病，不傳者也。并病者，一陽經(jīng)先病未盡，又過一經(jīng)，而傳者也”。藤平?。?］認為第91、301、302 條為太陽和少陰的并病，并病不只二陽間有，二陰乃至跨越陰陽，皆可生成。那么仲景合病并病這一概念從廣義角度就可理解了，不可把“六經(jīng)病”徹底割裂開來，需彼此聯(lián)系緊密，可合而治之，可分而治之，當辨證論治。治療不再拘泥于單一經(jīng)，“同時”“先后”，突出輕重緩急，內(nèi)在聯(lián)系?，F(xiàn)代醫(yī)學膿毒癥MODS可與合病并病理念相對應。

2 膿毒癥MODS與合病并病之間的聯(lián)系

2.1 病因 引起MODS 的病因很多，而重癥感染是其最常見的病因。重癥感染的危險因素包括以下幾個方面［8-9］。1）一般情況：營養(yǎng)差、長時間臥床、年齡。2）病史：糖尿病、血液疾病、慢性阻塞性肺疾病、中性粒細胞缺乏、惡性腫瘤、肝/腎衰竭、器官移植等。3）屏障破壞：中心靜脈導管置入、血液凈化、氣管內(nèi)插管、ECMO、血管介入治療、尿管等。4）免疫抑制劑及抗生素長期大量使用。以上病因可以總結(jié)為體質(zhì)虛弱，免疫屏障下降或者破壞，病菌入侵，引起感染，病情進展，引發(fā)各個臟器功能障礙。

中醫(yī)學認為，疾病的產(chǎn)生需具備正虛和邪盛兩個條件。機體正氣充足，則病邪不容易侵襲機體導致病變，故邪之所在，皆為不足。通常認為疾病的產(chǎn)生，即正氣不足，邪后湊之，繼而發(fā)病。合病并病是機體正氣繼續(xù)不足，邪氣傳變?nèi)肜?。清代醫(yī)家柯韻伯《傷寒來蘇集·合并啟微》指出：外邪可分別引起六經(jīng)病變，邪氣一旦有變遷或者累及其他經(jīng)，就形成合病并病。國醫(yī)大師周仲英［10］提出了“復合病機”的概念，由于外感六淫、臟腑功能失調(diào)等引起的風、寒、濕、熱、痰、火、氣、瘀、水、飲、毒等病理因素相互交織，從而導致發(fā)病錯綜復雜。

2.2 發(fā)病機制 現(xiàn)在普遍認為，膿毒癥MODS 的發(fā)病機制是炎癥反應失控［11］，感染、創(chuàng)傷和缺血/再灌注損傷等不同因素，通過激活機體的免疫系統(tǒng)，大量炎癥細胞活化，內(nèi)源性炎癥介質(zhì)過度釋放，結(jié)果炎性反應失控，導致組織器官的致命性損傷。機體促炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)，隨著炎癥反應（SIRS）逐漸加重，機體的抗炎反應（CARS）也隨之加強，抗炎會引起免疫麻痹，促進感染的擴散或增加對感染的敏感性。從整個病程看，早中期SIRS 大于CARS 導致MODS，中后期CARS 大于SIRS導致MODS，最后混合性拮抗反應綜合征（MARS），SIRS與CARS平衡導致MODS。

膿毒癥類似于中醫(yī)的“傷寒”溫毒”“外感熱病”等疾病［12］?！陡邿幔摱景Y）中醫(yī)診療專家共識意見》［13］指出：六淫、疫癘是導致人體外感發(fā)熱的主要病因，當外邪戰(zhàn)勝人體時，就會致病。正氣與邪氣相互爭斗，暑、熱、燥等陽邪與引起陽氣亢奮而發(fā)熱;而陰邪濕、寒也是高熱不容忽視的主要矛盾。高麥倉等［14］中認為瘀促膿毒癥進展的要素之一，瘀毒侵入人體內(nèi)，耗損人的正氣而氣虛，日久化熱，阻滯經(jīng)絡，瘀毒在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程中一直存在。岳瑞珍等［15］認為膿毒癥的病機因起病緩急而異，發(fā)病急，多為外邪侵襲所致，正邪激烈相爭，發(fā)而為?。话l(fā)病較緩的患者多是因為正氣不足，容易引起外邪侵襲，入里后日久化熱，傷津耗氣，正氣更加虛弱，毒邪內(nèi)陷瘀阻脈絡，則各臟受邪；也有外傷，水火燙傷、手術等致正氣虛損，毒邪內(nèi)侵者，身體無力反抗而致病。任清竹等［16］提出傷寒之邪，自表入里，邪氣起于足太陽膀胱經(jīng)，終于足厥陰肝經(jīng)，以人體表里而言，邪氣最先犯皮膚，從皮膚而入肌肉，經(jīng)半表半里最終進入臟腑，并隨經(jīng)傳變，病情發(fā)展越來越嚴重。梅漫雪等［17］認為膿毒癥為本虛標實的證候，“虛”為膿毒癥的病機之本，“瘀”為膿毒癥進展中有形實邪，“毒”為膿毒癥的致病因素，病變可以累及許多臟腑。

2.3 從傳變規(guī)律認識膿毒癥MODS 因炎癥介質(zhì)的過多生成、組織缺氧和代謝異常，膿毒癥MODS可發(fā)生在肺、肝、心臟、腎臟、胃腸道、免疫系統(tǒng)、凝血及抗凝、腦和其他器官功能障礙。然而，膿毒癥MODS 也存在著一些規(guī)律：肺臟往往首先出現(xiàn)功能衰竭，肝臟出現(xiàn)功能障礙的時間也相對較早，在肺之后，研究顯示腎衰竭及肝衰竭的死亡率較高。

肺臟常常作為首個衰竭的器官，其發(fā)生率高達83%～100%。一般在感染的24～72 h 內(nèi)出現(xiàn)以呼吸窘迫、發(fā)紺、動脈血氧分壓進行性下降為特點的急性呼吸功能障礙，進一步發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。肺容易受損傷的原因有：肺循環(huán)接受來自全身各組織器官的靜脈血，其中也包括大量細菌、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)和代謝廢物，這些有害物質(zhì)作用于肺臟，引起肺臟炎癥反應?！秱摗返?3 條云“太陽與陽明合病，不下利，但嘔者，葛根加半夏湯主之”。風寒外襲侵犯體表，引起太陽病，太陽病病位為足太陽膀胱經(jīng)、足太陽肺經(jīng)。邪氣過盛時，可同時侵襲太陽與陽明經(jīng)，涉及肺、膀胱、胃等多個臟器。

肝功能障礙在膿毒癥MODS 中僅次于肺功能障礙發(fā)生，臨床表現(xiàn)為黃疸、白蛋白、凝血功能和肝功能指標異常。肝臟容易受影響的原因有：大量腸道細菌及毒素通過腸道進入肝臟，這些有害物質(zhì)通過直接或間接激活Kupffer 細胞產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，從而損傷肝臟組織及肝內(nèi)血管內(nèi)皮細胞。在膿毒癥MODS中出現(xiàn)肝功能障礙，預后不良，病死率高?！秱摗返?38 條云“傷寒脈微而厥，至七八日膚冷，其人躁無暫安時者，此為臟厥，非蛔厥也”。厥陰病的病變部位涉及足厥陰肝經(jīng)和肝、手厥陰心包經(jīng)和心包；少陰病病變部位涉及手、足少陰心、腎經(jīng)及其經(jīng)脈。此條文中厥陰由少陰傳入，外感病發(fā)展至少陰真陽衰微出現(xiàn)手足厥逆，七八日后又發(fā)展至厥陰肝與心包相火衰竭，從而導致全身皮膚發(fā)涼，此時五臟六腑的陽氣都已衰竭。

急性腎功能損傷（AKI）是膿毒癥MODS 常見的器官功能衰竭，據(jù)統(tǒng)計，AKI患者中有50%的發(fā)生與膿毒癥有關，而膿毒癥有60%的患者存在AKI，所以膿毒癥與AKI的發(fā)生是相關的［18］。如果危重癥患者合并AKI死亡率可達40%～60%，而且呈上升趨勢［19］。《傷寒論》第301 條云“少陰病，始得之，反發(fā)熱，脈沉者，麻黃附子細辛湯主之”。《傷寒論》第302 條云“少陰病，得之二三日，麻黃附子甘草湯，發(fā)微汗。以二三日無證，故微發(fā)汗也”。太陽和少陰同時感受寒邪而發(fā)病，太陽在于表風寒不解，少陰里又陽虛，用附子溫少陽里，細辛散里寒同時散表寒，共奏溫經(jīng)發(fā)汗之功效，二三日后若陽虛更嚴重，改用麻黃附子甘草湯小發(fā)汗，若出現(xiàn)了下利清谷，完谷不化，四肢厥冷，脈微細，須先四逆湯救逆恢復里陽，之后再解表。

2.4 從病情評估認識膿毒癥MODS 膿毒癥多臟器功能障礙是ICU 患者死亡的主要原因［20］，死亡的主要危險因素包括：合并癥多、院內(nèi)獲得性感染、嚴重程度高、組織器官功能不全評分高、出現(xiàn)ARDS 等。器官功能衰竭的數(shù)量增加死亡率增加，MODS 的預后與器官功能衰竭的數(shù)量和衰竭的程度有關［21］，如果出現(xiàn)2 個器官障礙，死亡率大約50%～60%；如果出現(xiàn)3 個器官障礙，死亡率約80%；如果累及4 個器官，死亡率為100%。2016 年專家共識［22］推薦根據(jù)器官功能受損程度和數(shù)量來分期。功能受損期是MODS發(fā)生與降低死亡率的關鍵時期。也有指南推薦使用SOFA 評分、APACHE Ⅱ評分、MODS 評分用于MODS 患者的預后評估［23］。

從合病并病角度評估病情，合病急、重，涉及器官多，并病相對緩、輕，器官少。藤平?。?］認為，在陰證和陽證同時存在的時候，通常陰證較重，預后差，需要優(yōu)先處理。成無己主張“合病者，邪氣盛也”，也是說明合病感受外邪程度重。李顯忠［24］認為，合病多因宿疾、邪氣盛或是體質(zhì)虛弱，一旦外邪侵入，病勢急，病情變化快，很快出現(xiàn)多個經(jīng)絡的癥狀，所以合病具有病情重、病勢急的特點；而并病則由于失治、誤治、治療不當或病重藥輕后，同時出現(xiàn)兩經(jīng)的癥狀，相比合病，病情較輕，病勢較緩。綜上，合病強調(diào)病情重、病勢急，具有受邪病位廣、感受邪氣多的特點，并病則病情輕，強調(diào)時間上的病情動態(tài)演變過程。

3 基于合病并病理論指導膿毒癥MODS的治療

《傷寒論》強調(diào)病因病機的認識，這思想也始終貫穿在合病、并病理論中。合病、并病篇中“二條又以下利不下利。辨別合病主風主寒之不同也。風者陽也。陽性上行。故合陽明胃中之水飲而上逆”。合病是在各受累經(jīng)證候同時出現(xiàn)，不同經(jīng)的病變都不同的證候和特定的性質(zhì)，合病的證候相合是六經(jīng)的主證相合，體現(xiàn)了合病在不同經(jīng)的寒熱虛實，在治療上選取六經(jīng)病的主方合用，有其病則用其方［25］。并病的治療原則：先表后里、先外后內(nèi)、先急后緩、合方等。并病治療強調(diào)疾病時間上循經(jīng)發(fā)生發(fā)展的過程，當主癥還在，他癥病情輕，仍以主癥為主方加減。如果出現(xiàn)陰證和陽證并存的情況，就要遵循先治療危急之里證，待里急緩解后，再處理表證。

膿毒癥MODS 的治療原則主要是病因治療和器官功能支持，包括：1）積極消除膿毒癥MODS的病因和誘因；2）提高氧代謝，改善組織缺氧；3）免疫修復；4）代謝支持與恢復；5）救治過程強調(diào)整體觀。從整體觀念出發(fā)，是說明針對膿毒癥MODS 的治療理念不僅僅是給予功能損傷器官充分的支持，更重要的是能夠修復機體被破壞、已經(jīng)紊亂的內(nèi)在環(huán)境，恢復其正常的生理功能，這與中醫(yī)的整體觀不謀而合，構(gòu)成人體的細胞、組織、器官、系統(tǒng)，密切聯(lián)系，協(xié)調(diào)互用，病理相互影響。

合病并病理論對膿毒癥MODS 的診斷、治療、禁忌均具有指導意義，合病中《傷寒論》第36 條：太陽與陽明合病，喘而胸滿者，不可下，宜麻黃湯。條文中指出了邪氣犯肺，影響肺的宣降功能失常而喘，肺與大腸相表里，可能影響大腸的氣機不利，導致大便不通，這時不能瀉下，宜解表散邪?！秱摗返?19 條云“三陽合病，腹?jié)M身重，難以轉(zhuǎn)側(cè)，口不仁，面垢，譫語，遺尿。發(fā)汗則譫語，下之則額上生汗，手足逆冷。若自汗出者，白虎湯主之”。本條文中陽明熱盛居多，熱邪壅滯于氣機，氣機不利而致腹?jié)M，邪氣充斥三陽，三陽經(jīng)氣不暢，致身沉重，熱邪循經(jīng)擾于上則譫語、口不仁、面垢，膀胱失約引起遺尿，故用白虎湯清陽明熱。禁用汗法和下法，汗出之后耗傷津液，譫語更甚。

并病中《傷寒論》第220 條云“二陽并病，太陽證罷，但發(fā)潮熱，手足漐漐汗出，大便難而譫語者，下之則愈，宜大承氣湯”。條文中指出，太陽與陽明并病，太陽病已不存，陽明燥熱迫使津液外越而手足汗出，陽明燥熱上擾心神而譫語，可大承氣湯下之。

《傷寒論》第338 條云“傷寒脈微而厥，至七八日膚冷，其人躁無暫安時者，此為臟厥，非蛔厥也”。文中雖無合病并病之名，但符合廣義概念中的合病并病，傷寒后少陰真陽衰微，陽虛而陰盛，導致手足厥逆，發(fā)展至七八日，傳變至厥陰，厥陰肝與心包相火衰竭，出現(xiàn)全身皮膚發(fā)涼，這時五臟六腑的陽氣都已衰竭，《傷寒論》中雖沒有標明治法，后世醫(yī)學家提出使用大劑通脈四逆湯或者參附湯的觀點。

4 結(jié) 語

隨著現(xiàn)代醫(yī)學不斷地更新，我們對膿毒癥MODS認識仍存在不足，臨床療效不盡人意。《傷寒論》中合病并病理論與膿毒癥MODS類似，本文通過分析病因、病機、傳變規(guī)律、病情從而了解膿毒癥MODS與合病并病的關系，從而探討合病并病理論對膿毒癥MODS診斷、治療、禁忌的指導意義。一方面，膿毒癥MODS現(xiàn)代醫(yī)學理論可以更多地借鑒中醫(yī)學理論，為臨床進一步研究提供新的思路；另一方面，有利于合病并病中醫(yī)學理論的擴充和進步，更深刻地理解古人的思想和智慧，讓中醫(yī)學理論更好地為臨床服務，指導臨床治療，減少病死率及致殘率。