環(huán)孢素A滴眼液在眼表疾病的應(yīng)用研究進(jìn)展

曾興明 高娜,2* 黃秀蓉,2

環(huán)孢素是一種源自真菌由 11 個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽,具有免疫抑制作用,能抑制T淋巴細(xì)胞的活化、分化, 從而抑制炎癥反應(yīng)[1],環(huán)孢素 A 具有特異性高及作用強(qiáng)的特點(diǎn),最開(kāi)始廣泛應(yīng)用于異體器官移植術(shù)后的輔助治療,后來(lái)因其出色的免疫抑制作用,作為眼用滴眼液用于治療角膜移植后的免疫排斥反應(yīng)[2],經(jīng)過(guò)多年的臨床試驗(yàn)及實(shí)踐,由于其良好的局部和全身耐受性,環(huán)孢素A滴眼液應(yīng)用范圍擴(kuò)大到多種眼表炎性疾病及眼表術(shù)后局部用藥,本文就近年來(lái)環(huán)孢素A滴眼液在干眼癥、過(guò)敏性結(jié)膜炎、角膜病、葡萄膜炎等多種眼表炎性疾病及眼表術(shù)后局部用藥的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述,為臨床運(yùn)用CsA滴眼液治療眼表疾病提供借鑒。

1 干眼癥

干眼是一種多因素疾病,其特征是持續(xù)不穩(wěn)定和或缺陷的淚膜引起不適和或視力障礙,并伴有不同程度的眼表上皮病、炎癥和神經(jīng)感覺(jué)異常,其核心病理機(jī)制在于炎癥反應(yīng)[3]。在T細(xì)胞內(nèi),環(huán)孢素與親環(huán)素A結(jié)合形成復(fù)合物,即CsA-親環(huán)素A復(fù)合物,一方面能夠抑制鈣調(diào)磷酸酶活性,從而抑制T細(xì)胞活化并減少炎癥因子[4],發(fā)揮抗炎作用,另一方面該復(fù)合物可抑制淚腺腺泡細(xì)胞、角膜上皮細(xì)胞及結(jié)膜杯狀細(xì)胞的凋亡、可以有效增加細(xì)胞內(nèi)黏蛋白儲(chǔ)備并且直接刺激杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白,從而增加黏蛋白分泌量,同時(shí)還可以促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放并改善淚液神經(jīng)反饋,增加淚液分泌[5],陳迪等[6]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A滴眼液能有效控制干燥綜合征相關(guān)中重度干眼的眼表炎癥;改善淚液分泌量及脂質(zhì)層厚度(lipid layer thickness ,LLT);提高淚膜破裂時(shí)間,顯著降低角膜評(píng)分、眼表疾病指數(shù)(Ocular Surface Disease Index,OSDI)及SPEED問(wèn)卷評(píng)分。 Yeon Ji Jo等[7]應(yīng)用0.05%環(huán)孢素滴眼液治療瞼板腺功能障礙性相關(guān)干眼后,角膜染色、結(jié)膜充血、淚液分泌、LLT、OSDI比透明質(zhì)酸改善更為明顯。在白內(nèi)障術(shù)后干眼中,Samer Hamada等[8]發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素滴眼液能有效改善淚膜穩(wěn)定性和眼表?yè)p傷且普遍優(yōu)于潤(rùn)滑組,一月后CSA組淚膜滲透壓更加接近正常、角膜感覺(jué)恢復(fù)更快,且無(wú)不良反應(yīng),CsA滴眼液在白內(nèi)障手術(shù)后干眼癥狀態(tài)的管理中是有效和安全的。

環(huán)孢素滴眼液不僅可以治療各種類型的干眼,對(duì)各種程度的干眼也有著很大的積極作用。陳景[9]使用0.05%環(huán)孢素滴眼液治療輕中度干眼患者,發(fā)現(xiàn)可以有效改善眼表指數(shù),因此環(huán)孢素滴眼液對(duì)輕中重度干眼均有明確效果,有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2 過(guò)敏性結(jié)膜炎

2.1 春季性角結(jié)膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)

春季角膜結(jié)膜炎(VKC)是一種慢性,雙側(cè),不對(duì)稱,眼表過(guò)敏性炎癥,局部類固醇可有效控制VKC的體征和癥狀,但鑒于它們通常具有顯著的不良反應(yīng),不能長(zhǎng)時(shí)間使用,常有其他藥物替代。局部環(huán)孢素A可有效控制VKC的眼表炎癥,并被認(rèn)為通過(guò)抑制Th2增殖和白細(xì)胞介素2的產(chǎn)生以及降低作用于眼表和結(jié)膜的免疫細(xì)胞和介質(zhì)的水平而起作用[10]。在臨床研究中,CsA已被證明可以減少VKC的體征和癥狀,同時(shí)提供類固醇作用,Andrea Leonardi等[11]對(duì)0.1%環(huán)孢素滴眼液治療小兒春季角膜結(jié)膜炎進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),該試驗(yàn)分為高劑量組、低劑量和對(duì)照組,高劑量組及低劑量組環(huán)孢素滴眼液均能改善眼表過(guò)敏性炎癥損傷的體征,使畏光、灼熱和疼痛得到減輕,結(jié)膜充血、結(jié)膜分泌物、角膜緣浸潤(rùn)和結(jié)膜積液明顯好轉(zhuǎn),而高劑量組效果更佳,且安全性較高。Kumudini Subedi等[12]使用0.05%環(huán)孢素滴眼液治療中度、重度至極重度春季角結(jié)膜炎患者,最初癥狀和體征評(píng)分有顯著改善。研究表明環(huán)孢素A是治療中、重度和極重度春季角結(jié)膜炎的一種安全有效的治療方法。

2.2 特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎(atopic keratoconjunctivitis,AKC)

特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎(AKC)是過(guò)敏性結(jié)膜炎最嚴(yán)重的類型,該病常常在春季角膜結(jié)膜炎的基礎(chǔ)上伴有濕疹性眼瞼改變和全身皮疹等特應(yīng)性皮炎的表現(xiàn),臨床研究發(fā)現(xiàn),在使用0.05%環(huán)孢素A滴眼液治療重度、類固醇依賴性、耐藥性慢性活動(dòng)性AKC患者2月后,有效降低了CD4、人類白細(xì)胞抗原HLA-DR和IL-17的表達(dá),改善了結(jié)膜炎癥,減輕了AKC的臨床表現(xiàn)[13],Annegret H Dahlmann-Noor等[14]使用0.1%環(huán)孢素A滴眼液治療3.4～18歲之間的兒童和青少年AKC患者后,臨床癥狀顯著減輕,患者復(fù)發(fā)次數(shù)明顯減少,并且減少了對(duì)皮質(zhì)類固醇的依賴。

總之,過(guò)敏性結(jié)膜炎類型很多,然而對(duì)于重度過(guò)敏性結(jié)膜炎,尤其不耐受糖皮質(zhì)激素藥物的患者,環(huán)孢素滴眼液可以作為考慮選擇的藥物。

3 角膜病

3.1 感染性角膜炎

感染性角膜炎是常見(jiàn)的致盲眼病之一,感染性角膜炎可分為微生物角膜炎(細(xì)菌、真菌或寄生蟲(chóng))或病毒性角膜炎,該病由于各種病原體對(duì)角膜產(chǎn)生直接損害和誘導(dǎo)炎性反應(yīng)對(duì)角膜組織產(chǎn)生損害,因此應(yīng)在抗感染的基礎(chǔ)上予以抗炎治療,環(huán)孢素滴眼液屬于免疫抑制劑,可以通過(guò)抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、炎性因子分泌減輕炎癥反應(yīng),胡曉丹等[15]使用1%環(huán)孢素滴眼液聯(lián)合抗感染治療中重度化膿性角膜炎,其中包括細(xì)菌性角膜炎及真菌性角膜炎,經(jīng)治療后,患者角膜水腫及炎癥反應(yīng)明顯減輕,角膜潰瘍明顯愈合、前房積膿吸收,視力得到提高,這可能是由于環(huán)孢素滴眼液可發(fā)揮免疫抑制及抗炎作用,減輕所受的免疫攻擊及炎性反應(yīng),并有利于減輕角膜基質(zhì)的瘢痕化程度。Alireza Peyman等[16]應(yīng)用2%環(huán)孢素滴眼液(CsA)與治療皰疹間質(zhì)性角膜炎,結(jié)果顯示總角膜光密度均有顯著改善、最佳矯正視力明顯提高,且沒(méi)有嚴(yán)重副作用,因此2%環(huán)孢素滴眼液可有效治療皰疹間質(zhì)性角膜炎。

3.2 蠶食性角膜潰瘍

蠶食性角膜潰瘍是一種慢性、進(jìn)行性、疼痛性角膜病,該病好發(fā)于角鞏膜緣及周邊角膜,病情持續(xù)進(jìn)展、反復(fù)發(fā)作,造成角膜組織的破壞,并構(gòu)成其穿孔的風(fēng)險(xiǎn),這是一種自身免疫性疾病,由自身細(xì)胞免疫和體液免疫參與[17],環(huán)孢素滴眼液是一種常用的免疫治療藥物,李一曼等[18]對(duì)環(huán)孢素滴眼液治療蠶食性角膜潰瘍進(jìn)行了有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)CsA滴眼液治療蠶食性角膜潰瘍效果確切,安全性較好。張桐[19]應(yīng)用1%環(huán)孢素滴眼液聯(lián)合激素治療蠶食性角膜潰瘍并觀察療效,研究發(fā)現(xiàn),環(huán)孢素滴眼液聯(lián)合激素能明顯減短眼痛恢復(fù)時(shí)間、結(jié)膜充血消失時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間,且有效率明顯高于單純激素組,復(fù)發(fā)率也明顯低于激素組。因此環(huán)孢素滴眼液對(duì)治療蠶食性角膜潰瘍、改善患者臨床癥狀,降低炎癥反應(yīng),提高患者生活質(zhì)量,減少?gòu)?fù)發(fā)有一定臨床使用價(jià)值。

4 葡萄膜炎

葡萄膜炎是一種常見(jiàn)的視覺(jué)威脅炎癥性眼病,可因反復(fù)發(fā)作或治療不當(dāng)導(dǎo)致嚴(yán)重視力損害,糖皮質(zhì)激素憑借其顯著的抗炎能力、免疫抑制在該病治療上得到廣泛應(yīng)用,但其雖然可以暫時(shí)緩解臨床癥狀,但無(wú)法達(dá)到徹底根治,因此如何預(yù)防葡萄膜炎復(fù)發(fā)也成為臨床要考慮的重點(diǎn)。Shreya S Prabhu等[20]通過(guò)回顧性研究評(píng)估0.05%環(huán)孢素A滴眼液治療復(fù)發(fā)性前葡萄膜炎患者降低復(fù)發(fā)頻率和嚴(yán)重程度的有效性,發(fā)現(xiàn)0.05%的局部環(huán)孢素在減少前葡萄膜炎的頻率和持續(xù)時(shí)間方面是有效的,前葡萄膜炎的主要炎癥部位被認(rèn)為是虹膜和睫狀體。此外,發(fā)現(xiàn)角膜和虹膜-睫狀體中的環(huán)孢素A具有長(zhǎng)的消除半衰期,單次給藥后角膜中的藥物濃度高達(dá)96小時(shí)。因此,角膜和虹膜睫狀體可能充當(dāng)持續(xù)釋放和存在足夠濃度的環(huán)孢霉素A的儲(chǔ)庫(kù),以充分預(yù)防前葡萄膜炎的發(fā)作。

5 眼表術(shù)后局部用藥

5.1 翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)

翼狀胬肉是結(jié)膜組織的上皮下纖維血管增生,在角膜上過(guò)度生長(zhǎng),導(dǎo)致視力下降。雖然手術(shù)切除是翼狀胬肉的一線治療,但復(fù)發(fā)是一種常見(jiàn)的并發(fā)癥,有薈萃分析顯示,結(jié)膜自體移植術(shù)和環(huán)孢素滴眼液輔助治療[21]可能是預(yù)防翼狀胬肉復(fù)發(fā)的最佳治療方法。Usha K Raina等[22]使用0.05%環(huán)孢素滴眼液預(yù)防翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā),發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用環(huán)孢素滴眼液可以減少翼狀胬肉術(shù)后的大量復(fù)發(fā),而不且會(huì)出現(xiàn)任何明顯的并發(fā)癥。葉漢元等[23]在翼狀胬肉術(shù)后使用0.1%環(huán)孢素滴眼液預(yù)防復(fù)發(fā),隨訪6月后試驗(yàn)組10.7%復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組的36.7%,結(jié)果表明0.1%環(huán)孢素滴眼液預(yù)防翼狀胬肉復(fù)發(fā)是有效的,因此環(huán)孢素滴眼液能有效抑制翼狀胬肉復(fù)發(fā),可以成為翼狀胬肉手術(shù)的輔助治療。

5.2 角膜移植排斥反應(yīng)

角膜移植手術(shù)是幫助角膜病導(dǎo)致失明患者復(fù)明的重要治療方法,角膜移植后的免疫排斥反應(yīng)是移植失敗的主要風(fēng)險(xiǎn)[24]。臨床上主要依靠糖皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行預(yù)防和治療排斥, 但長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素, 有可能延緩角膜傷口愈合,更有可能導(dǎo)致青光眼、白內(nèi)障等不良反應(yīng)。李福強(qiáng)[25]等應(yīng)用環(huán)孢素滴眼液聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療高危角膜移植患者,并觀察其房水炎癥因子及療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組能明顯抑制炎癥因子的產(chǎn)生,降低房水中VEGF水平,他們認(rèn)為環(huán)孢素滴眼液可能抑制角膜內(nèi)的新生血管生長(zhǎng),促進(jìn)新生血管的萎縮,改善術(shù)后角膜的透明度,因此環(huán)孢素A滴眼液對(duì)提高穿透性角膜移植的治療效果和降低排斥反應(yīng)的發(fā)生有一定效果。

6 展望

CsA滴眼液是治療干眼癥和其他眼表疾病的常用藥物,其不僅有出色的抗炎、免疫抑制作用,還具有安全、有效、耐受性好等特點(diǎn),在眼科臨床得到了廣泛應(yīng)用,但目前市面上環(huán)孢素A滴眼液濃度有2%～0.05%不等,眼用制劑也各有特點(diǎn),各種眼表疾病使用哪種更合適的濃度及制劑需要進(jìn)一步臨床探究,臨床對(duì)于環(huán)孢素A滴眼液的不斷探索與研究,其應(yīng)用前景將更為廣闊。