中醫(yī)藥調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫失衡治療變應(yīng)性鼻炎的研究進(jìn)展

羅紅平 田理

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是鼻黏膜非感染性炎癥性疾病[1]。AR主要誘因?yàn)?型輔助性T細(xì)胞(T helper type 1, Th1)和2型輔助性T細(xì)胞(T helper type 2, Th2)的分化失衡[2]。據(jù)調(diào)查,AR影響了全球10%～40%的人口[3],已然成為全球性健康問(wèn)題。藥物治療和變應(yīng)原免疫治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AR的主要方式,可改善患者病情,提高患者生活質(zhì)量,但難以實(shí)現(xiàn)對(duì)AR癥狀的完全控制和治愈[4]。中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)AR所致Th1/Th2失衡狀態(tài),減輕Th2介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil, EOS)和肥大細(xì)胞(mast cell, MC)在鼻黏膜的過(guò)度浸潤(rùn),同時(shí)減少鼻黏膜中MC釋放以組胺(histamine, HA)為主的活性介質(zhì),從而抑制炎癥,保護(hù)鼻黏膜,達(dá)到治療AR目的[5]。基于此,本文從該角度出發(fā),對(duì)近年來(lái)中藥單體、單味中藥和中醫(yī)經(jīng)典復(fù)方通過(guò)糾正Th1/Th2免疫失衡治療AR作用機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為中醫(yī)藥防治AR提供理論支持和科學(xué)依據(jù)。

1 AR的發(fā)病機(jī)制

特應(yīng)性個(gè)體吸入變應(yīng)原后,抗原提呈細(xì)胞(anti-gen-presenting cells, APC)將變應(yīng)原加工成抗原肽并傳遞給初始CD4+T細(xì)胞(Na?ve CD4+T cell, Th0),在白細(xì)胞介素-4(interleukin-4, IL-4)誘導(dǎo)下,Th0的分化向Th2發(fā)生偏移,Th1分化被抑制,Th2釋放Th2型細(xì)胞因子,包括IL-4、白細(xì)胞介素-5(interleukin-5, IL-5)、白細(xì)胞介素-13(interleukin -13,IL-13)等,IL-4、IL-13誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE抗體(specific IgE, sIgE),sIgE以其Fc段與MC表面的IgE受體(FcεR Ⅰ)結(jié)合,形成致敏MC,使機(jī)體處于致敏狀態(tài),當(dāng)特應(yīng)性個(gè)體吸入相同變應(yīng)原后,該變應(yīng)原激活錨定于MC表面的sIgE,引起MC釋放大量以HA為主的炎性介質(zhì),在鼻黏膜引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[6]。在此期間,Th2持續(xù)釋放的IL-5還可以促使EOS等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)鼻黏膜,引起鼻黏膜組織發(fā)生病理改變[7]。綜上,AR是鼻黏膜Th2免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)的變態(tài)反應(yīng)性疾病,與Th1/Th2分化和細(xì)胞因子分泌失衡密切相關(guān)。

2 Th1/Th2的分化和相關(guān)細(xì)胞因子的作用

2.1 Th1/Th2的分化

Th0的分化需要相關(guān)細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子參與,并且Th0分化的方向由轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄的基因決定,白細(xì)胞介素-12(interleukin-12, IL-12)、干擾素γ( interferon γ, IFN-γ)促使Th0高度表達(dá)T-box轉(zhuǎn)錄因子(T-bet)和轉(zhuǎn)錄激活因子4(STAT-4)并將其分化成為Th1;IL-4促使Th0高度表達(dá)GATA結(jié)合蛋白3(GATA-3)和轉(zhuǎn)錄激活因子6(STAT-6)并將其分化為Th2,因上述細(xì)胞因子間存在交叉抑制,轉(zhuǎn)錄因子間存在交叉調(diào)節(jié),導(dǎo)致Th1/Th2分化過(guò)程中會(huì)相互抑制[8]。除上述細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子以外,白細(xì)胞介素-2(interleukin-2, IL-2)、核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)、STAT家族(如STAT5)等可通過(guò)非經(jīng)典途徑參與Th2細(xì)胞分化[9]。白細(xì)胞介素-18(interleukin-18, IL-18)協(xié)同誘導(dǎo)IFN-γ參與Th1細(xì)胞的分化[10]。

2.2 Th1細(xì)胞因子及作用

Th1主要分泌 IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子[11]。Th1產(chǎn)生的IFN-γ是巨噬細(xì)胞活化所必須的細(xì)胞因子,可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬和殺傷病原體的能力,它不僅能促進(jìn)免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)的生成,還能夠抑制IL-4誘導(dǎo)IgE的合成[10]。IL-2可刺激效應(yīng)T淋巴細(xì)胞(effector T cells, Teffs)和記憶T淋巴細(xì)胞(memory T cells)來(lái)促進(jìn)免疫反應(yīng),可支持Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells, Treg)的分化以維持其穩(wěn)態(tài),并通過(guò)Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫耐受[12]。IL-12還可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化的同時(shí)抑制Th2細(xì)胞的產(chǎn)生,增強(qiáng)Th1細(xì)胞型免疫應(yīng)答[13]。綜上,Th1主要分泌IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子,其通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答等方式參與AR的轉(zhuǎn)歸。

2.3 Th2細(xì)胞因子及作用

Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等細(xì)胞因子[14]。IL-4和IL-13主要通過(guò)STAT6信號(hào)通路作用于B細(xì)胞、EOS、MC等來(lái)發(fā)揮作用[15]。IL-4可驅(qū)動(dòng)IgE和IgG4類免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換,IL-4和IL-13促進(jìn)B細(xì)胞增殖和IgE的合成、促進(jìn)血管細(xì)胞黏附分子表達(dá),以及誘導(dǎo)EOS和MC活化等[16]。此外,IL-13還有助于EOS遷移、粘液腺增生和粘液分泌[17]。IL-5是EOS刺激、成熟和存活的關(guān)鍵細(xì)胞因子,可使鼻黏膜EOS增多[18]。IL-6可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)活化,促進(jìn)漿細(xì)胞發(fā)育和免疫球蛋白的分泌,激活NF-κB通路,促進(jìn)Th0向Th2分化,抑制Th1分化,降低Th1細(xì)胞比例和抗炎因子的表達(dá)[19]。綜上,Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13,以輔助體液免疫的方式在AR的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。

3 中醫(yī)對(duì)AR的認(rèn)識(shí)

AR屬中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”范疇,肺、脾、腎三臟虛損是其核心病機(jī)[20]。《諸病源候論·卷二十九》:“肺氣通于鼻,其臟有冷,冷隨氣入,乘于鼻故使津涕不能自收?！敝赋龇问芎?宣降失司,致鼻竅不利,涕不自收,發(fā)為鼻鼽。《素問(wèn)·玉機(jī)真臟論》:“脾為孤臟,……其不及,則令人九竅不通?！敝赋銎馓搫t精微不能上達(dá)鼻竅,鼻竅失養(yǎng),而致鼻塞?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》:“年六十,陰痿,氣大衰,九竅不利,下虛上實(shí),涕泣俱出矣。”指出了腎虛可導(dǎo)致鼻涕失制。由此可見,古代醫(yī)家對(duì)鼻鼽發(fā)病機(jī)理的深刻認(rèn)識(shí),為中醫(yī)藥治療鼻鼽奠定了深厚的理論基礎(chǔ)。

4 中藥單體、單味中藥及中藥復(fù)方治療AR的作用機(jī)制

4.1 中藥單體

4.1.1槲皮素 Yoshihito Tanaka等[21]使用5.0μM槲皮素干預(yù)含有IL-4的CD4+T分化細(xì)胞發(fā)現(xiàn),槲皮素可顯著抑制CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-5和IL-13的能力,同時(shí)解除了IL-4抑制CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的作用,其機(jī)制是通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和STAT6的激活和IL-5和IL-13的mRNA的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的,證實(shí)槲皮素具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,抑制Th2細(xì)胞因子,減弱過(guò)敏性免疫反應(yīng)的作用。

4.1.2防風(fēng)多糖 耿玉梅等[22]發(fā)現(xiàn)防風(fēng)多糖可治療OVA致敏AR大鼠,改善AR大鼠鼻部癥狀,下調(diào)AR大鼠血清中IL-4、TNF-α和IL-5含量,上調(diào)AR大鼠血清中IFN-γ和IL-12含量,證實(shí)了防風(fēng)多糖可通過(guò)糾正OVA致敏AR過(guò)程中Th1/Th2的免疫失衡,達(dá)到其治療AR的目的。

4.1.3木犀草素 Jinhui Dong等[23]使用木犀草素以腹腔注射的方式干預(yù)OVA致敏AR大鼠模型,發(fā)現(xiàn)木犀草素可減輕AR大鼠鼻部癥狀,抑制大鼠鼻黏膜上皮增生、EOS浸潤(rùn)、腺體增生等病理學(xué)改變,下調(diào)大鼠血清中IL-4、IL-5和IL-13水平,上調(diào)血清中IFN-γ和IL-2水平;同時(shí)使用脂多糖(Toll樣受體4,TLR4激活劑)干預(yù)后,木犀草素同樣能糾正AR大鼠鼻黏膜狀態(tài),抑制TLR4和NF-κB蛋白水平,證實(shí)了木犀草素可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB通路異常激活,促進(jìn)Th1細(xì)胞分化,糾正Th1/Th2失衡,以實(shí)現(xiàn)治療AR的作用。

4.2 單味中藥

4.2.1金銀花 Bin Lin等[24]使用金銀花提取物灌胃OVA致敏AR小鼠,發(fā)現(xiàn)金銀花提取物可緩解小鼠鼻部癥狀,減輕鼻黏膜損傷,上調(diào)鼻黏膜組織中Foxp3和 T-bet的水平,下調(diào)轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT-3)和GATA-3的蛋白水平,降低血清IgE、HA水平和小鼠鼻灌洗液中IL-4和IL-17水平,上調(diào) IL-2和IFN-γ水平,證實(shí)了金銀花提取物可通過(guò)提高AR小鼠鼻黏膜T-bet/GATA-3蛋白比例,誘導(dǎo)Th1細(xì)胞優(yōu)勢(shì)分化,恢復(fù)Th1/Th2失衡狀態(tài),達(dá)到治療AR的目的。

4.2.2砂仁 Yanjing Fan等[25]使用砂仁乙醇提取物口服給藥干預(yù)經(jīng)OVA誘導(dǎo)的AR小鼠模型,結(jié)果顯示,小鼠鼻部癥狀減輕,血清中OVA-sIgE、IgG和HA含量降低,鼻灌洗液中IL-4、IL-5和EOS含量下調(diào),肺組織NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白(NF-κB、p-NF-κB、p-IκB)含量降低,而鼻黏膜灌洗液中IL-12、IFN-γ水平上調(diào),表明砂仁提取物可能通過(guò)抑制NF-κB通路平衡Th1/Th2比例,發(fā)揮抗炎作用來(lái)治療AR。

4.3 中藥復(fù)方

4.3.1玉屏風(fēng)散 林甦等[26]使用玉屏風(fēng)散干預(yù)OVA致敏AR大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),大鼠鼻部癥狀以及黏膜病理特征得到明顯改善,血清IL-4、IL-5、IgE含量降低, IL-10和IFN-γ含量升高,大鼠鼻黏膜TLR4和NF-κB p65的含量以及TLR4和NF-κB p65的基因表達(dá)明顯降低,表明玉屏風(fēng)散可改善AR大鼠鼻黏膜炎癥狀態(tài),其機(jī)制可能是通過(guò)抑制TLR4和NF-κB p65基因的表達(dá),降低TLR4和NF-κB p65含量,從而抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路活化,促進(jìn)Th1分化,提高Th1細(xì)胞因子表達(dá),糾正Th1/Th2細(xì)胞因子比例,達(dá)到治療AR的目的。

4.3.2溫肺止流丹 郭清華[27]發(fā)現(xiàn)溫肺止流丹可通過(guò)降低OVA誘導(dǎo)的AR大鼠血清IL-4的含量,升高AR大鼠血清IFN-γ的含量,恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞因子比值,減輕AR大鼠鼻黏膜EOS浸潤(rùn),從而改善AR大鼠鼻部癥狀,來(lái)發(fā)揮其治療AR的作用。

4.3.3補(bǔ)中益氣湯 齊萬(wàn)志[28]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣顆粒(為補(bǔ)中益氣湯中藥成劑)可通過(guò)降低OVA致敏的AR大鼠(脾氣虛型)鼻黏膜的STAT6 mRNA的表達(dá),抑制Th2優(yōu)勢(shì)分化,降低IL-4、IL-13細(xì)胞因子含量,抑制B細(xì)胞分化和特異性IgE生成,發(fā)揮治療AR大鼠的作用。劉婷[29]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣顆粒還可以降低OVA誘導(dǎo)的AR大鼠(脾氣虛型)鼻黏膜IL-5 mRNA表達(dá)水平,使Th2細(xì)胞因子IL-5的表達(dá)下降,影響EOS生物學(xué)活性,從而減輕鼻黏膜EOS的浸潤(rùn),達(dá)到減輕AR大鼠相關(guān)癥狀的作用。綜上,補(bǔ)中益氣湯可通過(guò)不同信號(hào)通路抑制Th2細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá),調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子失衡,達(dá)到其治療AR的作用。

4.3.4金匱腎氣丸 李筍等[30]通過(guò)觀察金匱腎氣丸對(duì)OVA致敏AR小鼠(腎陽(yáng)虛證)鼻黏膜組織病理學(xué)和血清中Th1/Th2細(xì)胞因子的影響,發(fā)現(xiàn)金匱腎氣丸可顯著抑制AR小鼠鼻黏膜EOS、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),降低AR小鼠血清中IL-4、HA水平,升高IFN-γ、IL-2水平,其治療AR機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)小鼠血清IL-4水平,上調(diào)IFN-γ、IL-2水平,恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞因子失衡來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

5 結(jié)語(yǔ)

AR是由Th1/Th2分化失衡誘導(dǎo)Th2免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)的變態(tài)反應(yīng)性疾病。上述文獻(xiàn)報(bào)道了中藥單體、單味中藥和中藥復(fù)方通過(guò)不同作用機(jī)制調(diào)節(jié)Th1/Th2分化和相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)或特異性抑制Th2免疫反應(yīng),糾正Th1/Th2免疫失衡的狀態(tài),達(dá)到治療AR目的,體現(xiàn)了中醫(yī)藥多途徑的治療特色。但我們?nèi)匀恍枰P(guān)注的是,盡管當(dāng)前中醫(yī)藥已被廣泛的應(yīng)用于AR的治療,但有關(guān)其作用機(jī)制的研究還不夠深入、全面。