維生素B12缺乏對(duì)2型糖尿病足潰瘍影響的臨床研究

靳 升，謝建軍，李 琳，李全民，杜瑞琴*

（1.河北三河燕郊福合第一醫(yī)院骨科，河北 三河 065201 ；2.火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100086）

糖尿病足潰瘍(diabetesfoot ulcer，DFU) 是糖尿病的一種慢性并發(fā)癥。流行病學(xué)研究顯示，DFU 的患病率為5% ～10%，嚴(yán)重時(shí)可引起患者活動(dòng)受限，影響其正常工作和生活[1]。DFU 發(fā)病與各種潛在的危險(xiǎn)因素有關(guān)，如存在糖尿病神經(jīng)病變、外周動(dòng)脈疾病、長(zhǎng)期血糖控制差、足部畸形等[2]。維生素B12也稱(chēng)為鈷胺素，是維持中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及正常功能所必需的維生素，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中發(fā)揮重要作用。由于維生素B12對(duì)于維持周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的正常功能必不可少，缺乏后可引起周?chē)窠?jīng)病變，后者也是T2DM 并發(fā)DFU 的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素[3-4]。維生素B12缺乏是否會(huì)增加T2DM 患者的DFU 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。本研究主要是評(píng)估維生素B12缺乏與DFU 發(fā)病的關(guān)系，為探究DFU 的風(fēng)險(xiǎn)因素及治療措施提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月至2020 年7 月在本院糖尿病診療中心就診的249 例T2DM 患者的臨床資料。T2DM 的診斷基于1999 年世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。DFU 的定義：T2DM 患者6 個(gè)月內(nèi)新發(fā)的踝部以下未愈合或愈合不良、涉及表淺或皮膚全層的傷口。選擇83 例T2DM 合并DFU 患者作為觀察組。選擇166 例未合并DFU 的T2DM 患者作為對(duì)照組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡35 ～81 歲；2）符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）DFU 創(chuàng)面持續(xù)存在的時(shí)間為3 ～6 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤、處于妊娠期或哺乳期、臨床資料不完整者。

1.3 方法

收集兩組患者的臨床資料。內(nèi)容涵蓋基線的人口學(xué)資料及DFU 有關(guān)的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病持續(xù)時(shí)間、HbA1c 水平、二甲雙胍治療時(shí)間、踝肱指數(shù)、有無(wú)足部創(chuàng)傷史、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、糖尿病周?chē)懿∽儭⑾目剖详P(guān)節(jié)、維生素B12水平等。觀察兩組間各項(xiàng)目有無(wú)差異。分析與DFU 有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，評(píng)估維生素B12缺乏與DFU 的關(guān)系。維生素B12缺乏癥的定義：血清維生素B12的濃度低于330pmol/mL，即可診斷為維生素B12缺乏（正 常 值 為339 ～1107pmol/mL）[6]。HbA1c ≥7%被歸類(lèi)為血糖控制不良，HbA1c ＜7% 被歸類(lèi)為血糖控制良好。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變根據(jù)密西根神經(jīng)病變篩選表（Michigan Neuropathy Screening Sheet，MNSI）和密西根糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變?cè)u(píng)分（Michigan diabetic peripheral Neuropathy Score，MDNS）表 判斷[5]。糖尿病周?chē)懿∽兓陂g歇性跛行、足部脈搏缺失或減弱、踝肱指數(shù)判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)以±s表示，兩樣本均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布定量數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以% 表示，兩樣本率的比較采用χ2 檢驗(yàn)。以二元logistic 回歸分析法分析DFU 的預(yù)測(cè)因素，評(píng)估維生素B12缺乏與DFU 的關(guān)系。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組一般臨床特征的比較

觀察組與對(duì)照組的年齡、男性患者占比、足部創(chuàng)傷史、糖尿病持續(xù)時(shí)間、二甲雙胍服用史、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變占比、糖尿病周?chē)懿∽冋急?、夏科氏關(guān)節(jié)占比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。兩組的血清維生素B12水平相比，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。觀察組中維生素B12缺乏的患者多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般臨床特征的比較

2.2 維生素B12 缺乏與DFU 發(fā)病的關(guān)系

將單變量分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、男性占比、T2DM 持續(xù)時(shí)間、足部創(chuàng)傷史、二甲雙胍服用史( ＞3年)、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變占比、糖尿病周?chē)懿∽冋急?、夏科氏關(guān)節(jié)占比、維生素B12水平依次納入統(tǒng)計(jì)模型，進(jìn)行二元logistic 回歸分析。二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了其他風(fēng)險(xiǎn)因素后，存在維生素B12缺乏的T2DM 患者其DFU 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)維生素B12缺乏的患者高2.963 倍。見(jiàn)表2。

表2 維生素B12 缺乏與DFU 發(fā)病關(guān)系的二元logistic 回歸分析

3 討論

DFU 是一種常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥。在糖尿病的全病程中，19% ～34% 的患者可能出現(xiàn)DFU，導(dǎo)致部分患者最終被迫接受足趾或下肢截肢，對(duì)患者正常的工作和生活影響很大[7]。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者可能出現(xiàn)血清維生素B12水平低下，而目前對(duì)于DFU 患者血清維生素B12水平的研究相對(duì)較少[8]。本研究顯示，DFU 患者的血清維生素B12水平為（312.53±32.72）pmol/mL，與對(duì)照組的（383.81±36.18）pmol/mL 相比有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）；兩組的維生素B12缺乏率分別為51.81% 和18.67%（P＜0.001）。提示DFU 患者存在血清維生素B12水平的顯著降低。維生素B12缺乏可引起周?chē)窠?jīng)脫髓鞘和神經(jīng)纖維損傷，臨床表現(xiàn)為肢體疼痛、麻木、感覺(jué)異常和感覺(jué)喪失等神經(jīng)功能損傷的相關(guān)癥狀。補(bǔ)充維生素B12后相關(guān)神經(jīng)癥狀可得到不同程度的改善[9]。

研究表明，有多種因素可能直接或間接參與DFU的發(fā)病過(guò)程，如高齡、長(zhǎng)糖尿病病程、血糖長(zhǎng)期控制不達(dá)標(biāo)、營(yíng)養(yǎng)不良、存在糖尿病神經(jīng)及血管病變、長(zhǎng)時(shí)間站立工作、足部外傷、夏科氏關(guān)節(jié)及足部畸形等[10]。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并控制DFU 相關(guān)的危險(xiǎn)因素，可降低DFU 和截肢的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)個(gè)體的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響。本研究發(fā)現(xiàn)，高年齡及糖尿病病程較長(zhǎng)的T2DM 患者其DFU 的發(fā)病率較高。不同性別的T2DM患者其DFU 的發(fā)病率也有差異，男性DFU 的發(fā)病率明顯高于女性。這可能是因?yàn)槟行远嘣趹?hù)外工作或運(yùn)動(dòng)（尤其是鞋子穿著不合適的患者），容易發(fā)生足部創(chuàng)傷。在DFU 患者中，存在糖尿病周?chē)窠?jīng)及血管病變、夏科氏關(guān)節(jié)、有足部創(chuàng)傷史的患者更多。在本研究中，二元logistic 回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了其他風(fēng)險(xiǎn)因素后，存在維生素B12缺乏的T2DM 患者其DFU 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)維生素B12缺乏的患者高2.963倍。研究表明，T2DM 患者在病程中出現(xiàn)維生素B12缺乏后，DFU 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增大。在Badedi M 等[6]的研究中，T2DM 伴維生素B12缺乏的患者DFU 的發(fā)生率比無(wú)維生素B12缺乏的患者高3.1 倍，這與我們的研究結(jié)果類(lèi)似。但該研究未對(duì)DFU 患者潰瘍持續(xù)的時(shí)間進(jìn)行分析，研究結(jié)果可能受到多種混雜因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)，多種因素可能與糖尿病患者維生素B12的缺乏有關(guān)。二甲雙胍是近年來(lái)相關(guān)指南推薦的T2DM 一線降血糖藥物。越來(lái)越多的證據(jù)表明，長(zhǎng)期服用二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致維生素B12缺乏[11]。二甲雙胍可使維生素B12在回腸末端的吸收減少，降低血清維生素B12吸收率（降低10% ～30%）。有研究表明，服用二甲雙胍的患者其維生素B12水平降低了19%，其在開(kāi)始使用二甲雙胍治療后3 ～6 個(gè)月內(nèi)可出現(xiàn)維生素B12缺乏的相關(guān)癥狀[12]。在本研究中，觀察組中二甲雙胍服用史超過(guò)3 年的患者顯著多于對(duì)照組，這進(jìn)一步提示長(zhǎng)期服用二甲雙胍可導(dǎo)致維生素B12缺乏。有研究指出，糖尿病患者的維生素B12水平可影響其正常泌汗功能，并與其泌汗功能呈正相關(guān)；而泌汗功能異常的患者多存在維生素B12水平的顯著降低[6]。部分肥胖的T2DM 患者接受減肥手術(shù)后，可因腸道吸收不良而出現(xiàn)包括維生素B12在內(nèi)的多種營(yíng)養(yǎng)素的缺乏。多數(shù)糖尿病患者都會(huì)為了實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)控制，有意控制食物或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入，長(zhǎng)期存在不合理的膳食結(jié)構(gòu)可導(dǎo)致維生素B12等營(yíng)養(yǎng)素水平的低下。筆者認(rèn)為，T2DM 及DFU 患者的飲食需要多樣化，注重?cái)z入富含維生素B12的食物，包括肉類(lèi)和/ 或奶制品，避免出現(xiàn)維生素B12缺乏。

綜上所述，維生素B12缺乏與T2DM 患者的DFU發(fā)病有關(guān)，維生素B12缺乏是T2DM 患者并發(fā)DFU 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。積極補(bǔ)充維生素B12可能有利于降低T2DM 患者DFU 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前，仍需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)探討T2DM 患者病程中維生素B12水平的動(dòng)態(tài)改變情況，以及補(bǔ)充維生素B12對(duì)防治DFU、神經(jīng)病變的有益作用。