淋巴結(jié)陽性胰腺癌患者術(shù)后生存預(yù)測模型的構(gòu)建

李沈,王小明,王曉紅

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,安徽 蕪湖 241001)

胰腺癌是全球范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因,胰腺癌發(fā)病率最高的地區(qū)包括北美、歐洲和澳大利亞,胰腺癌存在一些可控的危險因素,包括吸煙、飲酒、糖尿病及肥胖[1],除此之外,影響胰腺癌患者預(yù)后的因素還包括年齡、腫瘤分化程度等因素。手術(shù)仍然是治療胰腺癌有效的方法之一,特別近些年來,外科手術(shù)飛速發(fā)展,通過引入動脈先行入路及鉤突先行入路等方式,能提高胰腺腫瘤切除的完整性并降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險[2],雖然經(jīng)過科學(xué)的手術(shù)治療,但是胰腺癌的生存率仍然不容樂觀,其中,胰腺導(dǎo)管腺癌是一種高度侵襲性腫瘤,5年生存率低于5%[3],因此,積極研究胰腺癌預(yù)后的影響因素,對于提高術(shù)后生存率有很大意義。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指出,淋巴結(jié)活檢陽性的胰腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高,陽性淋巴結(jié)的數(shù)量也是術(shù)后生存期的獨立影響因素[4],雖然淋巴結(jié)狀態(tài)是胰腺癌術(shù)后生存期的影響因素,但淋巴結(jié)檢查不充分可能導(dǎo)致將N1分期誤認(rèn)為是N0分期,將淋巴結(jié)陽性的患者視為與其他胰腺癌患者不同的人群進(jìn)行研究是非常重要的。本次研究收集了SEER數(shù)據(jù)庫2010年至2015年淋巴結(jié)陽性胰腺癌患者的相關(guān)信息,進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析后構(gòu)建術(shù)后預(yù)后風(fēng)險模型,為臨床上更好地治療胰腺癌患者提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1研究對象與資料收集 選取SEER數(shù)據(jù)庫2010年至2015年確診為胰腺癌的患者資料,包括年齡、種族、性別、腫瘤位置、組織學(xué)類型、分化程度、手術(shù)方式、放療、化療、婚姻狀況、腫瘤分期、T分期、M分期。納入標(biāo)準(zhǔn):①行根治性手術(shù)治療;②組織病理學(xué)確診為胰腺癌;③淋巴結(jié)活檢均為陽性;④臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①變量中包含缺失值的患者;②生存時間等隨訪資料缺失;③淋巴結(jié)未活檢或活檢結(jié)果為陰性。最終的得到符合條件的患者共5 816例,后續(xù)使用R4.0.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與模型構(gòu)建。

1.2統(tǒng)計學(xué)方法 使用R4.0.0軟件中的caret包將5 816例患者按照7∶3隨機分成建模組和驗證組,使用SPSS 22.0軟件中的χ2檢驗或者秩和檢驗進(jìn)行組間資料的比較,對于建模組數(shù)據(jù),使用單因素COX回歸分析及多因素COX回歸分析得到預(yù)后影響因素,使用Kaplan-Meier法對多因素COX回歸分析有意義的因素進(jìn)行生存分析,生存率差異的比較采用log-rank檢驗,根據(jù)多因素COX回歸分析有意義的因素,使用R4.0.0軟件中的rms包構(gòu)建列線圖模型,計算該模型的一致性指數(shù)(C-index),繪制ROC曲線、校準(zhǔn)曲線來對模型進(jìn)行驗證。

2 結(jié)果

2.1建模組和驗證組間臨床病理學(xué)資料的比較 此次納入研究的5 816例患者,建模組包含4 072例,驗證組包含1 744例,組間資料比較發(fā)現(xiàn),年齡、種族、性別、腫瘤位置、組織學(xué)類型、分化程度、手術(shù)方式、放療、化療、婚姻狀況、腫瘤分期、T分期、M分期變量均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),見表1。

表1 建模組和驗證組間臨床病理資料的比較結(jié)果

表1(續(xù)) 建模組和驗證組間臨床病理資料的比較結(jié)果

2.2單因素COX比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果 建模組患者共4 072例,其中男2 100例,女1 972例,死亡3 365例,存活707例,中位生存時間為19個月,單因素COX比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果表明,年齡、腫瘤位置、組織學(xué)類型、分化程度、手術(shù)方式、放療、婚姻狀況、腫瘤分期、T分期是胰腺癌患者術(shù)后的預(yù)后影響因素(P<0.05),見表2。

表2 單因素COX比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果

2.3多因素COX比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果 將單因素COX回歸分析中有意義的因素納入多因素COX回歸分析,多因素COX回歸分析結(jié)果顯示,年齡、腫瘤位置、組織學(xué)類型、分化程度、放療、婚姻狀況、腫瘤分期、T分期是胰腺癌患者預(yù)后的影響因素(P<0.05),見表3。

表3 多因素COX比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果

2.4生存分析 將多因素COX比例風(fēng)險回歸分析有意義的因素進(jìn)行生存分析,生存分析表明,年齡、腫瘤位置、組織學(xué)類型、分化程度、放療、婚姻狀況、腫瘤分期、T分期是術(shù)后患者生存的影響因素(P<0.05),見圖1A～圖1H。并根據(jù)預(yù)后風(fēng)險值將建模組患者分為高風(fēng)險和低風(fēng)險兩組,進(jìn)行生存分析后顯示高風(fēng)險組患者術(shù)后生存時間低于低風(fēng)險組,見圖1I。

注:不同年齡(A)、腫瘤位置(B)、組織學(xué)類型(C)、分化程度(D)、放療(E)、婚姻狀態(tài)(F)、腫瘤分期(G)、T分期(H)情況的胰腺癌患者的生存曲線;I.高風(fēng)險組和低風(fēng)險組的生存曲線。

2.5胰腺癌患者術(shù)后預(yù)測模型的構(gòu)建 根據(jù)多因素COX比例風(fēng)險回歸分析的結(jié)果,將年齡、腫瘤位置、組織學(xué)類型、分化程度、放療、婚姻狀況、腫瘤分期、T分期納入淋巴結(jié)活檢陽性胰腺癌患者術(shù)后預(yù)測模型的構(gòu)建中,并繪制列線圖,列線圖可以整合多個預(yù)后因素來準(zhǔn)確預(yù)測個體的生存率,在該列線圖中,腫瘤分化程度線段最長,婚姻狀態(tài)線段最短,根據(jù)每個影響因素對應(yīng)的分值,可以得到總分,并直接預(yù)測患者1年、3年及5年的生存概率,見圖2。

圖2 胰腺癌患者術(shù)后1、3、5年生存率的預(yù)測模型

2.6預(yù)測模型效能驗證 分別繪制建模組和驗證組1年、3年及5年的ROC曲線,見圖3,建模組患者術(shù)后1年、3年及5年ROC曲線下面積(AUC)分別為0.67、0.68、0.71,驗證組患者1年、3年及5年ROC曲線下面積(AUC)分別為0.69、0.69、0.67,建模組和驗證組C-index分別為0.627、0.639,建模組校準(zhǔn)曲線均與標(biāo)準(zhǔn)直線貼合良好,見圖4A、圖4B、圖4C,驗證組校準(zhǔn)曲線均與標(biāo)準(zhǔn)直線貼合良好,見圖4D、圖4E、圖4F,以上均提示該模型的預(yù)測效能較好。

注:A.建模組的1年、3年及5年的ROC曲線;B.驗證組的1年、3年及5年的ROC曲線。

注:A、B、C分別為建模組患者1年、3年及5年校準(zhǔn)曲線;D、E、F分別為驗證組1年、3年及5年校準(zhǔn)曲線。

3 討論

胰腺癌是世界范圍內(nèi)最致病的癌癥之一,每年導(dǎo)致超過33萬人死亡,在男性和女性死亡原因中排第七,其中,發(fā)達(dá)國家胰腺癌的發(fā)病率和死亡率最高[5],尋找與胰腺癌相互關(guān)聯(lián)的臨床病理學(xué)特征并針對患者采取個性化的治療顯得尤其重要。正如前言中提到,淋巴結(jié)陽性的人群與非陽性的人群預(yù)后存在明顯差異,在淋巴結(jié)檢查不充分的情況下,部分陽性的淋巴結(jié)可能會被漏檢,并影響腫瘤的N分期,因此,迫切需要將淋巴結(jié)陽性的人群進(jìn)行單獨研究,探討這部分人群的預(yù)后危險因素,國外研究發(fā)現(xiàn)[6],有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的中位生存期低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的中位生存期,分別為17.1個月和25.5個月,說明淋巴結(jié)狀態(tài)本身也是預(yù)后的危險因素。本次研究發(fā)現(xiàn),患病年齡<50歲或處于50～70歲年齡段的患者生存率及中位生存時間大于年齡>70歲的胰腺癌患者,與文獻(xiàn)報道一致[7],胰腺癌死亡的風(fēng)險隨著年齡的增長而增加,這與人體機能及免疫力的下降有一定關(guān)系,我國已經(jīng)步入老齡化社會,對高齡人群進(jìn)行胰腺癌的早期篩查及一級預(yù)防尤為重要。腫瘤的位置可以分為胰頭、胰體、胰尾及其他位置,多因素分析及生存分析均表明胰尾及胰體部腫瘤的預(yù)后好于胰頭部,一項174例患者的研究曾得出結(jié)果,胰尾或胰體腫瘤的腫瘤中位生存期為24.05個月,而胰頭腫瘤的中位生存期為19.45個月[8],差異有統(tǒng)計學(xué)意義,這與不同腫瘤部位存在腫瘤免疫及微環(huán)境的差異可能有關(guān),此研究也證明B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞在胰頭癌中浸潤更顯著,這值得進(jìn)一步的研究。

腫瘤的組織學(xué)類型是預(yù)后生存率的又一個重要因素,神經(jīng)內(nèi)分泌癌和導(dǎo)管腺癌的生存率明顯高于腺泡細(xì)胞癌,腺泡細(xì)胞癌是一種比較罕見的胰腺腫瘤,預(yù)后很差[9],約五分之一的腺泡細(xì)胞癌表現(xiàn)出BRCA1/2突變,因此,對腺泡細(xì)胞癌進(jìn)行針對性的基因檢測,有助于盡早發(fā)現(xiàn)并提前預(yù)防關(guān)聯(lián)親屬胰腺癌的發(fā)生,神經(jīng)內(nèi)分泌癌通常被認(rèn)為是一種惰性腫瘤,對化療藥物有一定的敏感性。腫瘤分化程度與術(shù)后生存期有顯著的相關(guān)性[10],腫瘤的治療一定程度上也基于腫瘤的分化程度,生長抑素類似物、細(xì)胞毒藥物及靶向治療藥物是常用的治療藥物[11],腫瘤分化程度越低代表腫瘤的異質(zhì)性越大,低分化腫瘤的中位生存期明顯低于高分化腫瘤。近年以來,不斷發(fā)展的放射治療技術(shù)允許使用更高的消融劑量來提高患者的生存率[12],與本次研究的結(jié)果一致,化療也是屬于胰腺癌的有效治療方法,在文獻(xiàn)中有詳細(xì)的臨床使用指導(dǎo)[13],但在本次研究中,單因素分析顯示化療對預(yù)后無明顯差異,可能與此次研究的人群有一定關(guān)系,此次納入研究的人群全部為淋巴結(jié)活檢陽性的,該部分人群對化療的敏感度預(yù)計較差,導(dǎo)致化療的研究結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚,后續(xù)將擴大樣本量或避免某些混雜因素的影響進(jìn)行進(jìn)一步的分析。腫瘤的TNM分期對預(yù)后有著深刻的影響[14],T1及Ⅱ分期的腫瘤生存率最高,T4分期腫瘤的生存率最低。

關(guān)于婚姻狀態(tài)對預(yù)后的影響,是一項比較有趣的研究,國外相關(guān)研究已經(jīng)說明,已婚胰腺癌患者與未婚胰腺癌患者相比具有生存優(yōu)勢,但也有研究得出相反結(jié)果[15],認(rèn)為婚姻狀態(tài)與預(yù)后無關(guān)聯(lián),這在后續(xù)值得進(jìn)一步的大樣本分析,本次研究認(rèn)為已婚胰腺癌患者的生存期高于未婚胰腺癌患者,可能與已婚患者的生活質(zhì)量較好或心理社會因素有一定關(guān)系。

本次研究創(chuàng)新地研究淋巴結(jié)活檢陽性的人群預(yù)后生存的影響因素,并構(gòu)建可直觀預(yù)測生存率的列線圖模型,經(jīng)過評估,模型的準(zhǔn)確性良好,可信度較高,為臨床醫(yī)師判斷患者預(yù)后提供了指導(dǎo)作用,后續(xù)可以用國內(nèi)數(shù)據(jù)做再次的驗證,但本研究也存在一定的不足,該數(shù)據(jù)庫缺乏實驗室指標(biāo)及基因表達(dá)相關(guān)的數(shù)據(jù),如CA199、CEA等腫瘤標(biāo)志物,后續(xù)值得更深入的探索。