小劑量利培酮聯(lián)合文拉法辛治療難治性抑郁癥的臨床療效及安全性

易凡,歐陽(yáng)林,黃秋娟

抑郁癥是目前較高發(fā)的一種心理疾病,該病發(fā)病誘因復(fù)雜多樣,臨床通常表現(xiàn)為情緒低落、少言寡語(yǔ)、思維遲緩。隨著疾病進(jìn)展,可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)自殘和自殺行為[1]。難治性抑郁癥通常指經(jīng)兩種不同的抗抑郁藥治療6周后仍不見好轉(zhuǎn),其病程遷延,難以治愈,且多數(shù)患者合并一定程度的認(rèn)知障礙。臨床通常采用常規(guī)單胺機(jī)制藥物進(jìn)行治療,但難治性抑郁癥患者對(duì)此類機(jī)制藥物不敏感,長(zhǎng)期應(yīng)用還可能導(dǎo)致生物節(jié)律紊亂,影響患者睡眠,降低藥物療效[2]。文拉法辛是一種新型藥物,其通過(guò)調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)、突觸間隙和去甲腎上腺素來(lái)調(diào)節(jié)情緒變化。已有研究證實(shí)小劑量利培酮可增強(qiáng)難治性抑郁癥患者療效[3]?，F(xiàn)觀察小劑量利培酮聯(lián)合文拉法辛治療難治性抑郁癥的臨床療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月—2022年4月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○九醫(yī)院收治的138例難治性抑郁癥患者為研究對(duì)象,按照紅藍(lán)球法隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組,各69例。對(duì)照組:男35例,女34例;年齡22～57(40.52±4.08)歲;病程1～6(3.14±0.23)年。觀察組:男37例,女32例;年齡21～58(41.09±4.11)歲;病程1～7(3.55±0.28)年。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[3]中難治性抑郁癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②經(jīng)兩種不同抗抑郁藥物分別足量治療6周后未見好轉(zhuǎn);③年齡18～60歲;④未接受過(guò)本研究藥物的治療;⑤各項(xiàng)生化指標(biāo)無(wú)異常;⑥患者簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠期或哺乳期婦女;②對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏;③合并精神病性癥狀;④存在明顯自殺傾向;⑤合并嚴(yán)重心腦血管疾病;⑥合并其他嚴(yán)重功能性障礙;⑦存在器質(zhì)性認(rèn)知障礙、癲癇等;⑧隨訪脫落。

1.3 治療方法 對(duì)照組予以鹽酸文拉法辛片(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn))初始劑量75 mg/次,口服,1次/d,可視病情嚴(yán)重程度增加藥量,但每日不可超過(guò)300 mg。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以小劑量利培酮片(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))治療:1 mg/次,口服,2次/d。2組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)負(fù)性情緒評(píng)估:采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)[4]和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[5]評(píng)估患者負(fù)性情緒,HAMD評(píng)分<7分為正常,7～17分為可能存在抑郁,18～24分為具有輕中度抑郁,24分以上為嚴(yán)重抑郁;HAMA評(píng)分<7分為無(wú)焦慮,7～14分為可能存在焦慮,15～21分為輕中度焦慮,21分以上為重度焦慮。(2)認(rèn)知功能評(píng)估:應(yīng)用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(WCST)[6]對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估,本研究選取完成分類數(shù)(CC)、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)(RPE)、正確反應(yīng)數(shù)(RC)、非持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)(NRPE)、總反應(yīng)數(shù)(RA)5個(gè)計(jì)分項(xiàng)目,RA評(píng)分<60分提示不正常。(3)睡眠質(zhì)量評(píng)估:采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)[7]對(duì)患者睡眠情況進(jìn)行評(píng)估,最高21分,評(píng)分越高表明患者睡眠質(zhì)量越差。(4)生活質(zhì)量評(píng)估:采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量量表(WHOQOL-100)[8]評(píng)估患者生活質(zhì)量,該量表包含6個(gè)維度共24個(gè)條目,分?jǐn)?shù)與生存質(zhì)量呈正相關(guān)。(5)不良反應(yīng):記錄患者頭痛頭暈、惡心、嗜睡、心悸、便秘發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià),痊愈:HAMD評(píng)分降低高于75%;顯效:HAMD評(píng)分降低50%～75%;有效:HAMD評(píng)分降低25%～49%;無(wú)效:HAMD評(píng)分降低不足25%,甚至升高。治愈率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 對(duì)照組痊愈5例(7.25%),顯效27例(39.13%),有效30例(43.48%),無(wú)效7例(10.14%),治愈率為46.38%。觀察組痊愈8例(11.60%),顯效38例(55.07%),有效21例(30.43%),無(wú)效2例(2.90%),治愈率為66.67%。觀察組治愈率高于對(duì)照組(χ2=5.779,P=0.016)。

2.2 負(fù)性情緒比較 治療前,2組HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4周后,2組HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組治療前后HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分比較分)

2.3 WCST評(píng)分比較 治療前及治療4周后,2組CC、RPE、NRPE、RA評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4周后,觀察組RC評(píng)分高于治療前,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后WCST評(píng)分比較分)

2.4 睡眠質(zhì)量和生存質(zhì)量比較 治療前,2組PSQI評(píng)分、WHOQOL-100評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4周后,2組PSQI評(píng)分低于治療前,WHOQOL-100評(píng)分高于治療前,且觀察組降低/升高幅度大于對(duì)照組(P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后PSQI評(píng)分、WHOQOL-100評(píng)分比較分)

2.5 不良反應(yīng)比較 對(duì)照組、觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為7.25%、10.14%,組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.365,P=0.546),見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況 [例(%)]

3 討 論

抑郁癥起病初期缺乏典型癥狀,常難以獲得重視,多數(shù)患者起病時(shí)覺(jué)得身體勞累、食欲不振或營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、難以入睡、悲痛憂傷、心情低落、抑郁自卑等,可能會(huì)被認(rèn)為是壓力過(guò)大等,從而延誤就診。抑郁癥發(fā)作時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)極端的心理情緒,通常帶有較重的無(wú)助感,易發(fā)生自我貶低和自我譴責(zé),情緒不穩(wěn)定,容易失眠等,隨著抑郁程度增加,患者可能會(huì)產(chǎn)生厭世情緒,對(duì)生存質(zhì)量和執(zhí)行功能有較嚴(yán)重的影響,甚至產(chǎn)生自傷、輕生念頭。難治性抑郁癥通常表現(xiàn)為對(duì)周遭事物缺乏興趣、持續(xù)性的情緒低落、睡眠節(jié)律紊亂等,常規(guī)藥物通常難以獲得理想療效,是抑郁癥臨床治療中的一大難題[9]。難治性抑郁癥發(fā)病機(jī)制仍不明確,目前學(xué)術(shù)界多認(rèn)為內(nèi)分泌、遺傳、免疫因素、大腦解剖結(jié)構(gòu)原因、身體出現(xiàn)病理性變化、社會(huì)因素等均有可能導(dǎo)致其發(fā)生。難治性抑郁癥經(jīng)常規(guī)的抗抑郁治療后,治愈率不到70%,復(fù)發(fā)率高,超過(guò)90%患者伴有殘留癥狀,疾病發(fā)作時(shí)通常較為嚴(yán)重,可能合并其他的軀體疾病,心理社會(huì)功能可能存在不同程度損傷。

本研究結(jié)果顯示,觀察組HAMD評(píng)分和HAMA評(píng)分較對(duì)照組更低,提示小劑量利培酮聯(lián)合文拉法辛治療難治性抑郁癥可有效改善患者焦慮、抑郁癥狀。傳統(tǒng)抗抑郁藥多數(shù)通過(guò)抑制5-HT受體進(jìn)行情緒控制,文法拉辛是一種苯乙胺衍生物,其作用機(jī)制是通過(guò)減少突觸前膜再次攝入去甲腎上腺素和5-HT的量,從而使突觸間隙中去甲腎上腺素和5-HT的水平增加,促進(jìn)多巴胺的再攝取,提升激素作用,進(jìn)而達(dá)到調(diào)節(jié)情緒、抗抑郁的作用[10]。文法拉辛具備服藥次數(shù)少、吸收效果好的優(yōu)勢(shì),可降低由于依從性差而導(dǎo)致的療效不佳,服藥時(shí)間不受限制,進(jìn)食也不會(huì)影響其吸收。利培酮是苯丙異噁唑的衍生物,是新一代的非典型抗精神疾病藥物,其作用機(jī)制是通過(guò)對(duì)5-HT受體的拮抗來(lái)達(dá)到抗抑郁的功效,與5-HT受體和多巴胺D2受體均有較強(qiáng)親和力,是十分有效的D2受體拮抗藥物,可阻斷5-HT1A受體的激活過(guò)程,也常用于治療精神分裂癥[11]。當(dāng)利培酮應(yīng)用劑量為1～3 mg的小劑量時(shí),可阻斷90%的5HT2A受體,且臨床已有報(bào)道提出,當(dāng)利培酮與5-HT再攝取抑制類藥物共同作用時(shí),可以顯著提升細(xì)胞外的去甲腎上腺素和多巴胺的濃度,且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),這可能是小劑量利培酮可強(qiáng)化抗抑郁效果的作用機(jī)制[12]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治愈率較對(duì)照組更高,證實(shí)小劑量利培酮聯(lián)合文拉法辛治療難治性抑郁癥的效果更好。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后PSQI評(píng)分更低,WHOQOL-100評(píng)分更高,提示小劑量利培酮聯(lián)合文拉法辛治療難治性抑郁癥可有效提高患者生活質(zhì)量,改善睡眠質(zhì)量,從而減輕患者抑郁和焦慮情緒。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后WCST評(píng)分中僅RC評(píng)分較治療前提升,且高于對(duì)照組,其余項(xiàng)目評(píng)分并不具備組間差異,較治療前也未見明顯提升,提示小劑量利培酮聯(lián)合文拉法辛應(yīng)用于難治性抑郁癥可一定程度上改善患者思維功能,促使其認(rèn)知功能向正常范圍回歸。本研究2組不良反應(yīng)總發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示在文拉法辛用藥基礎(chǔ)上加用小劑量利培酮進(jìn)行治療,相較于單藥治療不會(huì)增加不良反應(yīng),具有較高安全性。但本研究仍存在一定局限性,本研究納入病例僅從該院心理衛(wèi)生中心選取,患者群體可能具有地域局限性等,且選取例數(shù)較少,可能會(huì)導(dǎo)致某些數(shù)據(jù)難以體現(xiàn)出差距,因此相關(guān)的研究仍待在日后擴(kuò)大樣本、選取范圍和病例數(shù)進(jìn)行,相關(guān)理論還需在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探索。

綜上所述,小劑量利培酮聯(lián)合文拉法辛應(yīng)用于難治性抑郁癥的療效確切,有利于改善患者焦慮、抑郁情緒,改善認(rèn)知功能,提高睡眠質(zhì)量和生存質(zhì)量,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。