卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療老年非小細胞肺癌的療效及其對腫瘤標志物的影響

韋海燕,溫林春

PC方案是臨床治療非小細胞肺癌(NSCLC)的首選化療方案[1],其中培美曲塞可通過葉酸的正常代謝過程抑制腫瘤細胞復(fù)制,而金屬鉑類絡(luò)合物順鉑可通過與腫瘤細胞DNA鏈交叉連接,以此達到抗腫瘤的效果,上述方案雖然可使患者獲得最長1年的中位生存期,但因老年患者機體生理功能下降,對腫瘤細胞的抵抗性差,故其1年生存率較低[2-3]。近年來,免疫治療在腫瘤治療中已成為臨床研究熱點[4],卡瑞利珠單抗是采用重組技術(shù)在倉鼠卵巢細胞系中表達的一種人源化單克隆抗體,其通過與程序性死亡受體1(PD-1)受體結(jié)合,阻斷PD-1/程序性死亡受體配體(PD-L)1的結(jié)合,激活T細胞,產(chǎn)生持續(xù)抗腫瘤效應(yīng),抑制腫瘤生長,推測將其用于治療NSCLC可能會更有效?，F(xiàn)觀察卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療老年NSCLC患者的療效及其對腫瘤標志物的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2019年9月—2021年8月徐州醫(yī)科大學附屬宿遷醫(yī)院收治的51例老年NSCLC患者作為研究對象,根據(jù)治療方法分為化療組(n=25)和聯(lián)合組(n=26)?；熃M中男17例,女8例;年齡60～75(63.36±6.05)歲;病理分型:腺癌12例,鱗癌7例,腺鱗癌4例,其他2例。聯(lián)合組中男16例,女10例;年齡60～75(63.27±6.18)歲;病理分型:腺癌15例,鱗癌6例,腺鱗癌3例,其他2例。2組患者臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 病例選擇標準 納入標準:(1)符合NSCLC的診斷標準[5];(2)預(yù)計生存時間>3個月;(3)KPS評分>70分;(4)TNM分期為Ⅲb～Ⅳa期。排除標準:(1)對本研究所用藥物過敏者;(2)合并嚴重精神異?；蛞庾R障礙者;(3)合并其他系統(tǒng)嚴重病變者;(4)對化療藥物不耐受者。

1.3 治療方法 化療組予以PC方案化療:于化療第1天予以注射用培美曲塞二鈉(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn))500 mg/m2靜脈滴注;順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn))80 mg/m2靜脈滴注。聯(lián)合組在化療組基礎(chǔ)上予以注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn))200 mg/次,靜脈滴注。2組均以21 d為1個化療周期,持續(xù)治療3個周期。

1.4 觀察指標與方法 (1)血管內(nèi)皮因子水平:治療前及治療3個周期后,于晨起抽取患者空腹靜脈血3 ml,經(jīng)處理后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管生成素2(Ang-2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平。(2)腫瘤標志物:治療前及治療3個周期后,于晨起抽取患者空腹靜脈血3 ml,采用ELISA測定血清糖類抗原125(CA125)、糖類抗原19-9(CA19-9)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(CY211)、癌胚抗原(CEA)水平。(3)不良反應(yīng)發(fā)生率:化療期間統(tǒng)計患者白細胞減少、惡心嘔吐、蛋白尿、甲狀腺功能減退(以下簡稱為甲減)、貧血乏力以及反應(yīng)性毛細血管增生癥發(fā)生率。

1.5 近期療效判定標準[6]治療3個周期后,患者臨床癥狀、靶病灶完全消失且持續(xù)時間>4周為完全緩解(CR);患者靶病灶最大直徑之和較治療前縮小≥30%,且持續(xù)時間>4周為部分緩解(PR);患者靶病灶最大直徑之和較治療前縮小<30%為疾病穩(wěn)定(SD);患者靶病灶最大徑之和較治療前增大>20%,且有新發(fā)病灶為疾病進展(PD)。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 治療3個周期后,聯(lián)合組疾病控制率為76.92%,高于化療組的48.00%(χ2=4.561,P=0.033),見表1。

表1 化療組與聯(lián)合組近期療效比較 [例(%)]

2.2 血管內(nèi)皮因子水平比較 治療前,2組bFGF、Ang-2、VEGF、MMP-9水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療3個周期后,2組bFGF、Ang-2、VEGF、MMP-9水平均低于治療前,且聯(lián)合組低于化療組(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 化療組與聯(lián)合組治療前后血管內(nèi)皮因子水平比較

2.3 腫瘤標志物比較 治療前,2組CA125、CA19-9、CY211、CEA水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療3個周期后,2組CA125、CA19-9、CY211、CEA水平均低于治療前,且聯(lián)合組低于化療組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 化療組與聯(lián)合組治療前后腫瘤標志物水平比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組化療期間白細胞減少、惡心嘔吐、蛋白尿、甲減、貧血乏力的發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);聯(lián)合組反應(yīng)性毛細血管增生癥及免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生率高于化療組(P<0.01),見表4。

表4 化療組與聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

NSCLC是臨床常見的一類肺部惡性腫瘤,由于該疾病早期癥狀無特異性,因此臨床發(fā)現(xiàn)時多數(shù)患者疾病已處于晚期,此時已錯過最佳手術(shù)治療時機,致使化療成為臨床治療該疾病的常規(guī)治療方式,其中PC方案為首選化療方案[7-8]。但隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)以鉑類藥物為主的化療方案雖可抑制腫瘤細胞生成,但是難以延長患者的5年生存率[9]。近年有研究發(fā)現(xiàn),腫瘤免疫逃逸在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用[10],卡瑞利珠單抗可通過結(jié)合免疫細胞,解除T細胞的免疫抑制作用,重建機體免疫系統(tǒng),將其用于惡性腫瘤患者的治療可能會彌補常規(guī)化療方案的不足。

CA125、CEA、CY211以及CA19-9是臨床診斷NSCLC的常用腫瘤標志物,當上述指標呈過度表達時,則表明機體出現(xiàn)癌性病變[11]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組疾病控制率(76.92%)高于化療組(48.00%),治療后CA125、CA19-9、CY211、CEA水平均低于化療組,表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療老年NSCLC患者可通過降低腫瘤標志物水平而提高臨床療效,分析原因可能為:PC方案中的培美曲賽可通過破壞細胞內(nèi)葉酸的正常代謝,抑制腫瘤細胞的復(fù)制,進而減緩腫瘤病灶的生長;順鉑可通過與機體內(nèi)相應(yīng)堿基結(jié)合而破壞腫瘤細胞DNA的復(fù)制,進而抑制腫瘤細胞的增殖以及分化,以達到降低腫瘤標志物水平、殺滅腫瘤細胞的目的[12];此外,卡瑞利珠單抗可通過與細胞表面的PD-1靶向結(jié)合,阻斷腫瘤和巨噬細胞表面的PD-L1和PD-L2的相互作用,幫助機體重建免疫功能[13],提高殺滅腫瘤細胞的能力,從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。另外,2組化療期間白細胞減少、惡心嘔吐、蛋白尿、甲減、貧血乏力的發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異,但聯(lián)合組反應(yīng)性毛細血管增生癥及免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生率高于化療組,表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療可增加患者罹患免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及反應(yīng)性毛細血管增生癥的發(fā)生風險。免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及反應(yīng)性毛細血管增生癥是卡瑞利珠單抗特有的不良反應(yīng),但其具有可逆性,當停止用藥后上述不良反應(yīng)均可消退,或使用類固醇藥物也可促使其消退,且上述不良反應(yīng)屬于1～2級,患者在化療期間均可耐受[14]。

新生血管可為惡性腫瘤細胞的生長及增殖提供豐富的營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣,而血管內(nèi)皮細胞的分化及增殖是促進腫瘤細胞生成的重要因素。MMP-9、Ang-2、bFGF以及VEGF均可參與新生血管的生成[15]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組治療后bFGF、Ang-2、VEGF、MMP-9水平均低于化療組,表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可有效地抑制新生腫瘤血管的形成,分析原因可能為該藥物可促進腫瘤血管正常化,減少其對腫瘤細胞增殖以及生長所提供的營養(yǎng)物質(zhì),進而降低氧細胞比例[16],抑制病灶周圍毛細血管的生長,從而降低上述指標水平。

綜上所述,與單一化療相比,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療老年NSCLC患者雖會增加免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及反應(yīng)性毛細血管增生癥的發(fā)生率,但后者可更好地改善患者血管內(nèi)皮功能,降低腫瘤標志物水平,提高臨床療效。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。