非酒精性脂肪性肝病診斷——病理的重要性

田愛平 楊永峰

摘要：對(duì)于非酒精性脂肪性肝病的明確診斷、單純性脂肪肝（NAFL）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）區(qū)分及疾病嚴(yán)重程度的分級(jí)評(píng)分，均需依靠肝穿刺活檢組織病理學(xué)評(píng)估完成，而臨床上仍多依賴于血液學(xué)及影像學(xué)檢測(cè)手段。盡管目前已有大量相關(guān)研究針對(duì)非酒精性脂肪性肝病的無(wú)創(chuàng)纖維化評(píng)估、疾病診斷模型出現(xiàn)，其敏感性及特異性仍有待提高。本文擬分別從NAFL及NASH的主要病理學(xué)特征、纖維化及分級(jí)分期評(píng)分方法，NASH肝硬化的病理學(xué)診斷等方面進(jìn)行論述，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)于該疾病組織學(xué)診斷的重視。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝?。?病理學(xué)； 診斷， 鑒別

基金項(xiàng)目：甘肅省高等學(xué)校創(chuàng)新能力提升項(xiàng)目（2020B-016）； 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院院內(nèi)基金（ldyyyn2018-62）

Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease： The importance of pathology

TIAN Aiping1， YANG Yongfeng2. （1. Department of Infectious Diseases， The First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730000， China; 2. Department of Hepatology， Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine &

Nanjing Second Hospital， Nanjing 210003， China）

Corresponding author：YANG Yongfeng，yyf1997@163.com （ORCID：0000-0002-3214-0038）

Abstract：

Histopathological evaluation based on liver biopsy is required to make a confirmed diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease， differentiate nonalcoholic fatty liver （NAFL） from nonalcoholic steatohepatitis （NASH）， and perform the grading and scoring of disease severity， while hematological and radiological examinations are often used in clinical practice. Although there have been a large number of studies on noninvasive models for fibrosis assessment and disease diagnosis in nonalcoholic fatty liver disease， the sensitivity and specificity of such models need to be further improved. This article reviews the main pathological features of NAFL and NASH， fibrosis and grading/staging/scoring systems， and the pathological diagnosis of NASH liver cirrhosis， in order to improve the awareness of the histological diagnosis of such disease among clinicians

Key words：

Non-alcoholic Fatty Liver Disease； Pathology； Diagnosis， Differential

Research funding：

The Project of Gansu Province Academic Innovative Promotion（2020B-016）； The Inner Project of the 1st hospital of Lanzhou University（ldyyyn2018-62）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的疾病譜包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD是指通過(guò)影像學(xué)或組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)患者肝臟中存在脂肪沉積，但沒有出現(xiàn)繼續(xù)性脂肪沉積的病因（如大量飲酒、藥物或遺傳性疾?。?，現(xiàn)已成為全球慢性肝病的主要原因［1］。NAFL在組織學(xué)上定義為存在≥5%的肝脂肪變性，但無(wú)肝細(xì)胞損傷的證據(jù)；NASH定義為存在≥5%的肝脂肪變性和伴有肝細(xì)胞損傷的炎癥如氣球樣變、炎癥反應(yīng)，伴或不伴纖維化［2］。至少20%～30%的NAFLD患者發(fā)生NASH，可導(dǎo)致肝硬化和/或肝細(xì)胞癌［1-2］。對(duì)于NAFLD的診斷，尤其是NAFL和NASH的鑒別，目前沒有可靠的臨床或放射學(xué)檢查，肝穿刺活檢組織學(xué)檢查仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。本文就NAFLD的組織學(xué)檢查作一綜述，以期盡可能提高臨床醫(yī)師對(duì)于該疾病組織學(xué)診斷的重視。

1 NAFLD的基本病理特征

1.1 NAFL的主要病理特征 NAFL的主要病理特征為肝細(xì)胞大泡性脂肪變性［2］（圖1），表現(xiàn)為細(xì)胞漿內(nèi)出現(xiàn)明顯脂滴。脂滴的主要成分為甘油三酯［3］。在石蠟切片制片過(guò)程中會(huì)被脂溶劑二甲苯溶掉，故常規(guī)切片中僅留有圓形空泡?？捎糜图tO染色或鋨酸化的組織做HE染色或Masson三色染色來(lái)證明脂

變。正常情況下，肝臟內(nèi)可有占肝臟總比＜5%的脂肪變性，少量出現(xiàn)的肝細(xì)胞脂肪變性也可能是非特異性改變或見于衰老細(xì)胞。當(dāng)脂滴占到50%以上時(shí)，大體上肝臟會(huì)表現(xiàn)為肝大，會(huì)有蒼白或發(fā)黃、有油膩感。鏡下脂變形式有大泡性脂肪變性、微泡性

脂肪變性。大泡性脂肪變性在肝細(xì)胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)的是單個(gè)脂滴或少數(shù)圓形脂滴或孤立的大脂滴，該脂滴將細(xì)胞核擠向細(xì)胞邊緣（圖1a），脂滴大者可達(dá)4～5個(gè)肝細(xì)胞大。NAFL大泡性脂肪變性輕者通常見于肝小葉腺泡3區(qū)，重者可達(dá)2區(qū)及匯管區(qū)周圍區(qū)域［4］（表1）。

大泡性脂肪變性的發(fā)生主要是由于肝細(xì)胞的脂質(zhì)攝取、合成和輸出間失衡。大泡性脂肪變性最常見于慢性酒精性及非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、也可見于營(yíng)養(yǎng)不良、飲食蛋白缺乏、慢性感染（如HCV）、消耗性疾病及一些遺傳代謝性疾?。ㄈ鏦ilson病）等。若脂滴肉眼可見并較小，多被定義為小泡性脂肪變性［4］。大泡性脂肪變性與小泡性脂肪變性之間的界限不絕對(duì)，在一些情況下可能會(huì)混合出現(xiàn)在同一肝臟病變中。而有些情況下，大泡脂肪變性的脂滴呈現(xiàn)中等大小，被稱之為中泡性脂肪變性（圖1b）。有時(shí)可以見到小泡性脂肪變性向中泡性脂肪變性，中泡性脂肪變性向大泡性脂肪變性過(guò)渡的情況，或幾種脂變并存。由于小泡、中泡及大泡性脂肪變性可能是個(gè)連續(xù)的過(guò)程，故上述脂變情況同時(shí)存在時(shí)多考慮病變?cè)谶M(jìn)展過(guò)程中。

微泡性脂肪變性的特點(diǎn)是肝細(xì)胞胞漿內(nèi)擠滿了微小脂泡，脂泡大小較均一，直徑1～3 μm，細(xì)胞核仍位于細(xì)胞中央（圖1c），肝小葉結(jié)構(gòu)基本不受影響，通常需特殊脂肪染色來(lái)證實(shí)。微泡性脂肪變性主要由于線粒體受損，脂肪酸在線粒體內(nèi)β氧化受到影響，酯化形成甘油三酯增加，從而形成微小脂滴在胞漿內(nèi)蓄積［5］。同時(shí)線粒體損傷嚴(yán)重，生化氧化障礙常導(dǎo)致代謝嚴(yán)重紊亂，引起急性肝衰竭，故廣泛微泡性脂肪變性是肝病重癥化的標(biāo)志之一。

1.2 NASH主要病理特征 NASH主要病變除了大泡性脂肪變性，還需共存肝細(xì)胞氣球樣變性及一定程度的炎癥［6］，以點(diǎn)灶壞死多見。氣球樣變性的存在為診斷脂肪性肝炎的必備條件之一（圖1d）。通常表現(xiàn)為肝細(xì)胞體積增大，并可能擴(kuò)大至圓形，胞質(zhì)明顯淡染，在電鏡下可見到胞漿基質(zhì)疏松，線粒體腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，斷裂呈絲狀，或空泡狀，胞核濃染，胞膜加厚等現(xiàn)象。氣球樣變性不僅僅出現(xiàn)在脂肪性肝炎，也可出現(xiàn)在其他任何一種肝臟病變中。脂肪性肝炎中的氣球樣變性肝細(xì)胞細(xì)胞骨架被破壞，可應(yīng)用CK8/18免疫組化染色來(lái)鑒別脂肪性肝炎與其他肝病損傷導(dǎo)致的氣球樣變性［3］。

NASH氣球樣變性可能是肝細(xì)胞進(jìn)展為溶解性壞死的主要成因。然而在趨于肝細(xì)胞壞死的過(guò)程中可能需要很長(zhǎng)的時(shí)間。凋亡也是NASH肝細(xì)胞死亡的原因之一。在NASH中融合壞死與橋接壞死較為少見，但在酒精性脂肪性肝炎中多見。在大多數(shù)脂肪性肝炎中，小葉炎癥程度較輕，或最多至中度，肝細(xì)胞壞死通常與淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等同時(shí)出現(xiàn)（圖1e）。酒精性脂肪性肝炎中的中性粒細(xì)胞聚集數(shù)量往往多于NASH，中性粒細(xì)胞通常出現(xiàn)在有或無(wú)mallory小體的氣球樣變性肝細(xì)胞周圍，被稱作“衛(wèi)星現(xiàn)象（satellitosis）”（圖1f），出現(xiàn)這種現(xiàn)象多可能是由于脂滴所引發(fā)的細(xì)胞因子趨化現(xiàn)象，也可能與細(xì)胞因子如IL-8的出現(xiàn)相關(guān)［7-8］。NASH的炎癥在肝小葉及匯管區(qū)周圍均可能出現(xiàn)，而酒精性脂肪性肝炎的炎癥以匯管區(qū)周圍分布多見。

1.3 NAFLD纖維化 成年NAFLD，在肝細(xì)胞脂肪變性伴或不伴有炎癥背景下，偶爾會(huì)見到輕度小葉腺泡3區(qū)竇周纖維化或匯管區(qū)纖維化［9］。出現(xiàn)纖維化時(shí)，考慮NAFLD可能在向NASH進(jìn)一步發(fā)展。通常NAFLD不伴有纖維化［5-6］。在NASH中往往可見到不同程度纖維化。纖維化即指異常膠原沉積，目前對(duì)于NASH的診斷并非必要條件。但NASH疾病進(jìn)展的早期即可見到纖維化。非硬化階段的脂肪性肝炎（不論是酒精性或非酒精性），其纖維化分布，與先于匯管區(qū)發(fā)展起始的其他病因所致纖維化不同，其膠原沉積往往從腺泡3區(qū)竇周開始（圖2）［10］。纖維化膠原沉積可應(yīng)用特殊染色如Masson、van Gieson、網(wǎng)銀、天狼星紅來(lái)確認(rèn)，不同染色可標(biāo)志出不同種類膠原沉積。當(dāng)纖維化明顯時(shí)，HE染色即可辨認(rèn)出嗜伊紅條帶的竇周纖維化，而當(dāng)纖維化程度較輕時(shí)，則需要上述特殊染色來(lái)分辨。腺泡3區(qū)纖維化條索往往伴隨肝細(xì)胞氣球樣變性、脂肪變性及一定程度炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。當(dāng)病情逐步進(jìn)展，可于匯管區(qū)見到纖維增生，小葉間動(dòng)脈可見纖維沉積增多，隨著匯管區(qū)逐步擴(kuò)大，小葉間質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑，匯管區(qū)間纖維間隔形成進(jìn)一步將肝細(xì)胞包繞并伸入小葉，橋接纖維（中央靜脈-中央靜脈，匯管區(qū)-匯管區(qū)，中央靜脈-匯管區(qū)）繼續(xù)發(fā)展，最終肝硬化形成［9］。

研究［4，11］顯示纖維化程度是影響NAFLD預(yù)后的最主要因素，纖維化程度越重，則死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD出現(xiàn)匯管區(qū)炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性與肝移植術(shù)后相關(guān)不良事件有關(guān)，該結(jié)果也進(jìn)一步提示這兩個(gè)因素可能與NAFLD短期疾病進(jìn)展的預(yù)后相關(guān)［12］。

2 NAFLD與NASH分級(jí)分期評(píng)分系統(tǒng)

較好的慢性肝炎分級(jí)分期評(píng)分系統(tǒng)、多位病理醫(yī)生閱片、高質(zhì)量的肝穿刺組織共同決定了NAFLD評(píng)分結(jié)果的一致性。而NAFLD病變程度的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)與慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及其他病因肝病不同［13］。1999年，Brunt等［5］首次提出基于51份成人NASH肝臟標(biāo)本的評(píng)分系統(tǒng)。該方法同時(shí)囊括了NAFLD炎癥及纖維化的半定量評(píng)分。炎癥分級(jí)分別基于脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變性、小葉炎癥及匯管區(qū)炎癥幾個(gè)方面，共有1～3級(jí)。該評(píng)分系統(tǒng)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)炎癥程度，對(duì)于脂肪變性比例較大而不伴有明顯炎癥的患者，評(píng)分分級(jí)可能較低，此外，Mallory-小體的存在也沒有納入評(píng)分判定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。故在病理報(bào)告中，不能僅依據(jù)評(píng)分系統(tǒng)給出評(píng)分結(jié)果，而應(yīng)將每一個(gè)病理特征的程度客觀一一描述。

在2005年，NIDDK-NASH臨床研究小組（CRN）提出了針對(duì)成人及兒童的優(yōu)化NAFLD分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［14］（表1、2）。因其將5%脂肪變性作為脂肪程度最低線，故該標(biāo)準(zhǔn)包含了更早期的NAFLD。纖維化分期也在Brunt標(biāo)準(zhǔn)上進(jìn)行了優(yōu)化，具體細(xì)化了纖維化程度，表現(xiàn)在HE可分辨為1b，需特殊染色分辨者為1a，僅匯管區(qū)可見者為1c。實(shí)際應(yīng)用中，病理醫(yī)生發(fā)現(xiàn)脂肪變性、小葉炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變性和嗜酸性小體均是NAFLD與NASH劃分的獨(dú)立因素?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，NAS評(píng)分法包括：脂肪變性評(píng)分0～3分，小葉炎癥0～3分，氣球樣變性0～2分，共0～8分?？偡郑?或≥5時(shí)，NAS評(píng)分能夠較好地診斷“不考慮NASH”及“確定為NASH”［14］。研究發(fā)現(xiàn)NAS評(píng)分在≥5時(shí)的敏感度和特異度分別為57%和95%。NAS評(píng)分目前已被廣泛應(yīng)用于NAFLD及NASH分級(jí)當(dāng)中。

2012年，歐洲脂肪肝研究小組基于脂肪變性程度（S）、炎癥程度（A）及纖維化程度（F）三者半定量基礎(chǔ)上建立了SAF評(píng)分法［15］（表3）。因脂肪變性不是NAFLD進(jìn)展的因素，故脂肪變性程度不算在炎癥活動(dòng)度中，炎癥活動(dòng)僅為小葉炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性的總和。纖維化分為5級(jí)，于CRN提出的NAFLD纖維化評(píng)分相似。SAF評(píng)分中，當(dāng)A＜2和/或F＜2時(shí)視為“輕度NAFLD”，當(dāng)A≥2和/或F≥2則視為“嚴(yán)重NAFLD”。綜上可見SAF評(píng)分主要取決于肝細(xì)胞氣球樣變性、小葉炎癥及纖維化三個(gè)方面，均與NAFLD預(yù)后直接相關(guān)。

兒童NAFLD評(píng)分系統(tǒng)在肝細(xì)胞脂肪變性比例、氣球樣變性及小葉炎癥程度的基礎(chǔ)上，加入了匯管區(qū)炎癥的半定量評(píng)分，該系統(tǒng)能夠較為可觀的反應(yīng)兒童NAFLD及NASH嚴(yán)重程度，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中仍需被反復(fù)驗(yàn)證［16］。

3 NASH肝硬化

NASH進(jìn)展至肝硬化階段，可能不再見到竇周纖維化。同樣的，NAFLD及NASH的特征性改變即肝細(xì)胞脂肪變性可能消失殆盡，當(dāng)可以看到脂肪變性時(shí)，可明確診斷脂肪性肝炎所致肝硬化。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)應(yīng)用NAS評(píng)分＞4分時(shí)，考慮肝硬化由NASH引起，而當(dāng)NASH特征性病理改變不再出現(xiàn)，或應(yīng)用NAS評(píng)分＜4分時(shí)，對(duì)于肝硬化是否與NASH直接相關(guān)無(wú)法直接明確。一定比例的隱源性肝硬化在臨床究因溯源時(shí)，最終診斷被NASH相關(guān)肝硬化，這部分人群由于缺乏病理典型特征，給臨床病因診斷帶來(lái)較大難度［17］。為此，NASH肝硬化診斷相關(guān)定義工作小組共識(shí)將NASH肝硬化定性區(qū)分為“確定”“很可能”“可能”三個(gè)等級(jí)［18］（表4），當(dāng)病理診斷依據(jù)不足時(shí)，若患者合并代謝相關(guān)疾病如：2型糖尿病、肥胖、高脂血癥等疾病時(shí)，將加強(qiáng)NASH病因診斷的權(quán)重。在“確定”診斷中，“a”對(duì)NASH導(dǎo)致肝硬化診斷的確定性最強(qiáng)，“b”及“c”的診斷確定性稍差。從表中也可以看出，盡可能詳細(xì)追問(wèn)患者在肝穿刺之前的合并疾病病史對(duì)于肝硬化病因的診斷會(huì)更加全面。然而部分肝硬化患者不僅缺乏NASH病理學(xué)特征，其臨床特征也很難確定或不典型，如既往肥胖的患者可能因糖尿病或肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良而變瘦；既往脂代謝是否異?？赡軣o(wú)法明確；肝臟脂肪含量減少，應(yīng)用B超、CT或MRI等無(wú)創(chuàng)檢查亦無(wú)脂肪肝表現(xiàn)。因此在診斷隱源性肝硬化病因診斷的過(guò)程中，需詳細(xì)追問(wèn)患者20年內(nèi)體質(zhì)量變化；若既往有糖尿病、高血壓、脂代謝異常等疾病2項(xiàng)以上，患?。?年以上；IgA升高則更加支持NASH肝硬化。其中需始終警惕的是，進(jìn)展至肝硬化階段，未見明顯脂肪變性不能夠作為排除NASH肝硬化的證據(jù)。

4 NAFLD合并其他疾病及與其他肝病的鑒別

NAFLD病理診斷一方面用于評(píng)估病情程度，另一方面用于排除或鑒別其他病因如酒精性肝病、藥物性肝損傷、慢性丙型肝炎、遺傳代謝性疾病、營(yíng)養(yǎng)障礙、乳糜瀉及其他惡性疾病。臨床中，最常見需與酒精性脂肪性肝病鑒別，后者通過(guò)病史結(jié)合病理特征提供可基本明確。而NAFLD與其他疾病合并或鑒別需要根據(jù)具體疾病的主要病理學(xué)特征來(lái)判斷。

對(duì)于有CHB基礎(chǔ)疾病的患者，在病毒量持續(xù)低于檢測(cè)下限時(shí)，仍長(zhǎng)期轉(zhuǎn)氨酶升高，或未經(jīng)治療的CHB患者，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高（以ALT為例），具體主導(dǎo)損傷病因是否是CHB，經(jīng)肝穿刺活檢可基本確定。對(duì)于CHB所致轉(zhuǎn)氨酶升高或肝臟炎癥，通常無(wú)論炎癥或纖維化，均多以匯管區(qū)分布為主，而NASH除了有特征性病理改變外，炎癥及纖維化均多見于腺泡3區(qū)或竇周纖維化為主。同樣，對(duì)于NASH合并其他疾病，區(qū)分思路與合并CHB時(shí)相似。

5 NAFLD無(wú)創(chuàng)診斷

肝活檢的有創(chuàng)性和相對(duì)較高的費(fèi)用、等待活檢結(jié)果等因素是其在臨床應(yīng)用中受到一定限制，因此需要更敏感和特異的NASH無(wú)創(chuàng)診斷方法［19］。有效評(píng)估肝纖維化程度及必要時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)纖維化進(jìn)展的手段逐年增加［20］。

MRI/MRE為基礎(chǔ)的影像學(xué)手段在評(píng)估NAFLD/NASH中的優(yōu)越性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他影像學(xué)手段［21］。質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（PDFF）對(duì)于脂肪變性程度預(yù)測(cè)較超聲診斷更為精確［22］，同時(shí)可用于脂肪變化的動(dòng)態(tài)評(píng)估，然而PDFF對(duì)于NASH炎癥程度、氣球樣變性程度并無(wú)線性關(guān)系［23］，為解決這一矛盾，無(wú)創(chuàng)診斷模型MAST評(píng)分被提出［24］，即PDFF加上AST形成MAST評(píng)分，結(jié)果提示對(duì)于NAS評(píng)分≥4，纖維化F≥2的NASH患者疾病進(jìn)展最為嚴(yán)重，而MRI-PDFF和MRI肝臟彈性成像對(duì)于肝纖維化程度與組織學(xué)纖維化分期較為匹配，MAST評(píng)分相較于FIB-4，F(xiàn)AST評(píng)分等均能更好的評(píng)估患者炎癥及纖維化程度。但仍無(wú)法明確區(qū)分NAFL和NASH，故無(wú)創(chuàng)診斷手段仍存在很大局限性。鑒于以上原因，F(xiàn)DA建議NASH新藥研發(fā)2期和3期臨床試驗(yàn)需以組織學(xué)作為研究終點(diǎn)［25］。

6 小結(jié)

綜上所述，組織病理學(xué)對(duì)NAFLD的分級(jí)分期診斷至關(guān)重要，在準(zhǔn)確診斷輕度脂肪變性、精確區(qū)分NAFL和NASH、鑒別脂肪變性的病因方面具有不可替代性。有學(xué)者建議以脂肪變性為主要損傷模式的肝組織，病理報(bào)告需包括下列內(nèi)容：（1）病理描述部分需評(píng)估脂肪變肝損傷的模式，及有無(wú)合并其他肝損傷；（2）病理診斷部分繼續(xù)列出損傷的總體模式，還需描述主要病變的嚴(yán)重程度；（3）如能從臨床資料中得出脂肪變病因，需一并診斷；（4）如能從組織學(xué)特征或臨床資料中分析出合并的其他病因肝損傷，需一并診斷；（5）半定量評(píng)分作為可選項(xiàng)，在病理醫(yī)生和臨床醫(yī)生取得共識(shí)后可列出。臨床醫(yī)生需準(zhǔn)確理解NAFLD各階段的組織學(xué)特征，方能更好的診治NAFLD。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：田愛平負(fù)責(zé)撰寫文章；楊永峰負(fù)責(zé)修改和審核文章。

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收稿日期：

2022-01-15；錄用日期：2022-02-20

本文編輯：林姣