泰山黃精抗腫瘤生物活性成分研究進(jìn)展

許愛輝 王娜 李崇嶺 郭慧東 翟兵

泰山黃精是國家地理標(biāo)志產(chǎn)品，為泰山“四大名藥”之一，并已列入《中國藥典》，兼有較高的藥用價(jià)值和食用價(jià)值。近年來，多項(xiàng)研究表明，泰山黃精具有抗腫瘤活性。泰山黃精的主要活性成分包括多糖、甾體皂苷、黃酮、蒽醌化合物、生物堿、植物甾醇、木脂素、維生素和氨基酸等，其中以黃精多糖和甾體皂苷含量居多。目前文獻(xiàn)報(bào)道的其中具有抗腫瘤活性的主要是黃精多糖、皂苷、黃酮和植物甾醇。該文對(duì)泰山黃精中具有抗腫瘤活性的成分、各成分作用的腫瘤和作用機(jī)制進(jìn)行分析總結(jié)，為泰山黃精的臨床研究和相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)提供了理論依據(jù)。

泰山黃精，又稱黃蔓精、雞頭參、老虎姜，為百合科黃精屬多年生草本植物的根莖部分，因其主要在具有得天獨(dú)厚地理優(yōu)勢(shì)的泰山大量生長從而具有獨(dú)一無二的特點(diǎn)。野生泰山黃精主要生長在蔭涼濕潤的坡地、石墻、雜草或樹下的巖石縫隙，目前人工種植技術(shù)也日益成熟并初具規(guī)模。泰山黃精其根狀莖呈圓柱狀，結(jié)節(jié)膨大，兩頭粗細(xì)不同，粗的一頭有一個(gè)短分枝，含有豐富的微量元素、氨基酸和多種生物活性成分，兼有較高的藥用價(jià)值和食用價(jià)值，具有抗腫瘤、抗炎、抗衰老、抗疲勞、調(diào)節(jié)血糖、降血脂等多種功效。研究表明，泰山黃精能夠通過增強(qiáng)免疫、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮抗腫瘤活性。目前對(duì)于其活性成分研究比較多，但是對(duì)于其各成分抗腫瘤機(jī)制缺乏綜合性的論述，本文主要對(duì)其抗腫瘤活性成分進(jìn)行分析探討。

1.黃酮類化合物

黃酮類化合物（Flavonoids）作為一種多酚類物質(zhì)廣泛存在于自然界并且藥理作用廣泛。黃酮類化合物抗腫瘤的作用機(jī)制主要包括：抑制腫瘤細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。黃酮類化合物是泰山黃精的主要抗腫瘤活性成分，目前已知泰山黃精中具有抗腫瘤活性的黃酮類化合物主要包括漢黃芩素、黃芩素、異甘草素、甘草素。

1.1漢黃芩素

漢黃芩素，化學(xué)名稱為5，7-二羥基-8-甲氧基黃酮，分子式 C16H12O5。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法篩選發(fā)現(xiàn)，泰山黃精中的漢黃芩素是作用于腫瘤細(xì)胞相關(guān)靶點(diǎn)最多的化合物，靶點(diǎn)包括轉(zhuǎn)錄因子AP-1、髓過氧化物酶（MPO）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK1和CDK2、熱休克蛋白90AA1（HSP90AA1）、細(xì)胞腫瘤抗原P53等。其中P53在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用，所以提示漢黃芩素可以用于結(jié)腸癌的治療。漢黃芩素通過腫瘤細(xì)胞毒作用抑制腫瘤細(xì)胞增殖，對(duì)正常細(xì)胞不產(chǎn)生影響；能夠抑制腫瘤細(xì)胞糖代謝并產(chǎn)生腫瘤特異性免疫反應(yīng)；逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性并增加原有藥物的敏感性等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤的藥理活性。漢黃芩素可以通過抑制糖酵解關(guān)鍵酶的表達(dá)影響能量代謝從而明顯抑制肝癌HepG2細(xì)胞。漢黃芩素能夠通過誘導(dǎo)DNA損傷，將腫瘤細(xì)胞阻滯于G2/M期從而抑制于腎細(xì)胞癌RCC細(xì)胞。

1.2黃芩素

黃芩素（baicalein，BE），化學(xué)名稱為 5，6，7-三羥基-二苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。BE具有多靶點(diǎn)抗腫瘤活性，對(duì)宮頸癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌均有抑制作用。BE抗宮頸癌的機(jī)制在于通過增加mi RNA-410的表達(dá)解除免疫抑制，并作用于JAK2/STAT3信號(hào)通路從而抑制宮頸癌細(xì)胞SiHa細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并且逆轉(zhuǎn)宮頸癌腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。BE對(duì)肺癌的抑制作用機(jī)制在于靶向Src/Idl途徑、阻滯細(xì)胞周期（其中肺癌A549細(xì)胞阻滯于S期，肺癌SK-MES-1細(xì)胞阻滯于G0/G1期）抑制肺癌細(xì)胞生長。BE對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制是通過調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路從而誘導(dǎo)肝癌SMMC-7721細(xì)胞凋亡，下調(diào)調(diào)節(jié)因子CD24、c-Myc的表達(dá)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡并引發(fā)肝癌細(xì)胞發(fā)生自噬。BE抗乳腺癌是通過作用于APK和MAPK途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來控制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。BE抗結(jié)腸癌的作用是通過調(diào)控MAPK P38、ERK1/2信號(hào)通路和Nrf2/ARE通路，增加Caspase-3活性促進(jìn)了結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。BE抗膀胱癌的作用機(jī)制在于通過活化caspase依賴的線粒體途徑，抑制AKT磷酸化和下調(diào)miRNA-106從而抑制JNK和MEK/ERK通路，促進(jìn)活性氧（ROS）的產(chǎn)生從而誘導(dǎo)膀胱癌T24細(xì)胞凋亡。

1.3異甘草素

異甘草素，又名4，2，4-三羥基查耳酮，分子式C15H12O4。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法篩選發(fā)現(xiàn)，泰山黃精中的異甘草素可以作用于腫瘤細(xì)胞多個(gè)靶點(diǎn)，包括雌激素受體（ER）、過氧化氫酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）、熱休克蛋白90AA1（HSP90AA1）、磷脂酰肌醇4，5二磷酸3激酶催化亞單位γ亞型（PIK3CG）等。異甘草素可以通過阻滯細(xì)胞周期；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬；抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移并增加化療藥物的敏感性等機(jī)制有效抑制肺癌A519細(xì)胞、胃癌MKN28細(xì)胞、卵巢癌SKOV3和OCVCAR3細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)這些腫瘤細(xì)胞的凋亡。

1.4甘草素

甘草素是一種二氫黃酮單體化合物，又名甘草醇，分子式C15H12O4。研究發(fā)現(xiàn)甘草素可以對(duì)肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、鼻咽癌產(chǎn)生抗腫瘤作用。甘草素對(duì)非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤作用是通過作用于A549細(xì)胞抑癌基因TP53和絲/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）。甘草素的抗乳腺癌作用機(jī)制可能是因?yàn)槟軌蛘T導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞自噬而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；甘草素抑制黑色素瘤B16F10細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，可能的機(jī)制是阻礙了PI3K/PTEN/AKT信號(hào)通路傳導(dǎo)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2 和 MMP-9 表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移；甘草素對(duì)鼻咽癌的抗腫瘤作用是通過誘導(dǎo)鼻咽癌CNE-2-RR細(xì)胞發(fā)生自噬和影響DNA修復(fù)能力來增加鼻咽癌患者的放療效果。

2.黃精多糖

黃精中含有黃精多糖（Polygonatum Polysaccharide， PSP）甲、乙、丙3種，由葡萄糖、甘露糖和半乳糖醛酸（6：26：1）組成，PSP結(jié)構(gòu)復(fù)雜，相對(duì)分子量大于20萬。PSP是黃精的主要成分之一，也是作為評(píng)價(jià)黃精質(zhì)量的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。泰山黃精中PSP的含量約為13.19%，屬于黃精中PSP含量比較高的品種。PSP具有多種生物活性，如抗炎、抗癌、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗糖尿病等。

體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PSP對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞、乳腺癌MDA-MB-435細(xì)胞、白血病HL-60細(xì)胞及肺癌H14細(xì)胞均具有顯著的抑制作用，并且量效關(guān)系明顯。PSP可以幫助維持免疫器官的結(jié)構(gòu)和功能，并增加T細(xì)胞、B細(xì)胞的增殖和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，PSP可以增加NK細(xì)胞的活性直接殺傷腫瘤細(xì)胞從而發(fā)揮有效的抗腫瘤活性，因此，PSP的抗腫瘤作用與其對(duì)免疫系統(tǒng)的維護(hù)和免疫功能的改善有密切的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，PSP能夠通過作用于小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞（RAW264.7）的TLR4-MAPK / NF-κB信號(hào)通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（TRAM除外）從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，提示PSP可以用于人類白血病的輔助治療。PSP單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合順鉑應(yīng)用均可以有效抑制小鼠肝癌H22細(xì)胞的增殖并通過激活caspase系統(tǒng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。雖然PSP單獨(dú)應(yīng)用對(duì)三陰乳腺癌（TNBC）即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（Her-2）均為陰性表達(dá)的乳腺癌腫瘤生長的抑制作用沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但通過維持骨髓造血和淋巴再生來輔助TNBC治療可能產(chǎn)生持久的抗腫瘤作用。

3.皂苷類

皂苷包括甾體皂苷和三萜皂苷。泰山黃精中皂苷主要為甾體皂苷，三萜皂苷含量較少。泰山黃精甾體皂苷類化合物中已經(jīng)被證明具有顯著抗腫瘤活性的主要包括薯蕷皂苷元，甲基原薯蕷皂苷。

3.1薯蕷皂苷元

薯蕷皂苷元（diosgenin，Dio）化學(xué)式為C45H72O16，是薯蕷皂苷的水解產(chǎn)物。不僅具有抗腫瘤的活性，還有毒副作用低的優(yōu)點(diǎn)，因此其抗腫瘤活性備受關(guān)注。Dio能夠?qū)Χ喾N腫瘤包括乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、白血病、肺癌產(chǎn)生抑制作用。Dio對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞的作用是通過增高細(xì)胞受體4（CD4）和caspase3活性，激活外源性的凋亡通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Dio同樣可以作用于乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞，通過抑制肌動(dòng)蛋白聚合和Vav2磷酸化，抑制Cdc42的活化，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，但Dio抑制食管癌Eca109細(xì)胞的遷移和侵襲則是通過抑制p38蛋白的活性完成的。Dio抑制肝癌HepG2細(xì)胞增殖是通過增加p21和p27的表達(dá)，并抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路使腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期，并通過線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但Dio對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞的抑制作用則是將細(xì)胞阻滯在G0/G1期。Dio對(duì)慢性髓性白血病細(xì)胞（CML）細(xì)胞的作用是通過產(chǎn)生過量活性氧（ROS），并通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞自噬完成的。

3.2甲基原薯蕷皂苷

甲基原薯蕷皂苷 （ methylprotodioscin，MPD ）化學(xué)式為C52H86O22。MPD 具有多種生物活性，可以抑制多種癌癥包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、口腔癌、骨肉瘤、宮頸癌、肝癌等的發(fā)生和發(fā)展。MPD 能夠?qū)⒓?xì)胞周期阻滯在G2/M期從而有效抑制人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞的增殖，并上調(diào)Bax和下調(diào)Bcl-2進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。MPD對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞的抑制作用主要是通過將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，增加線粒體途徑中Caspase-9的表達(dá)，死亡受體途徑和降低腫瘤細(xì)胞凋亡抑制劑的表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。MPD還可以通過降低胰腺癌細(xì)胞c-myc的表達(dá)，抑制糖酵解從而對(duì)胰腺癌產(chǎn)生抑制作用。

4.植物甾醇

植物甾醇（phytosterols）是一類以環(huán)戊烷全氫菲（甾核）為骨架的甾體化合物，廣泛存在于植物油、堅(jiān)果、谷物中，藥食兩用，具有多種生物學(xué)活性。泰山黃精中具有抗腫瘤活性的植物甾醇主要是谷甾醇和β-谷甾醇。

4.1 β-谷甾醇

β-谷甾醇（beta-sitosterol），以環(huán)戊烷全氫菲為基本骨架的四環(huán)三萜類化合物，分子式C29H50O。前期研究表明，β-谷甾醇對(duì)肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、口腔癌、食管癌等均具有防治作用。研究表明，β-谷甾醇可以明顯誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞 HepG2細(xì)胞凋亡，其機(jī)制在于導(dǎo)致凋亡基因Bax及 tBid表達(dá)上調(diào)和抗凋亡基因 Bcl- XL表達(dá)下調(diào)，激活caspase-8、 caspase-9，通過線粒體途徑誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡，另一方面β-谷甾醇也能通過膜死亡受體途徑誘導(dǎo)該細(xì)胞凋亡。β-谷甾醇抗胃癌的作用機(jī)制是增加了腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和抑癌基因PTEN 蛋白的表達(dá)，從而抑制PI3K/AKT/mTOR通路，誘導(dǎo)胃癌腫瘤細(xì)胞凋亡。β-谷甾醇抗乳腺癌、前列腺癌和大腸癌的作用機(jī)制是通過激活 Caspase-3/9，下調(diào)抗凋亡Bcl-2蛋白和mRNA的表達(dá)，并抑制凋亡蛋白抑制劑（c-lAP1））的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。β-谷甾醇對(duì)口腔癌還有抑制作用，β-谷甾醇作用于口腔鱗狀細(xì)胞癌SCC9細(xì)胞后，通過使NADPH氧化酶Nox家族主要成員之gp91phox表達(dá)增加，提高胞漿ROS水平，線粒體途徑引起SCC9細(xì)胞的凋亡。β-谷甾醇誘導(dǎo)人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞凋亡的機(jī)制在于一方面能夠激活MAPK途徑抑制腫瘤細(xì)胞的生長并促進(jìn)其凋亡，另一方面β-谷甾醇抑制甲羥戊酸（MVP）途徑從而減少膽固醇的合成，抑制細(xì)胞信號(hào)蛋白Arf6通路，減弱了乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。

4.2 谷甾醇

谷甾醇（ sitosterol）又名谷固醇、麥固醇。研究表明谷甾醇可以明顯降低血清中IL-6和TNF-α的水平，從而對(duì)乳腺癌、前列腺癌、白血病都有較強(qiáng)的抑制作用。谷甾醇能夠與乳腺癌腫瘤細(xì)胞膜結(jié)合，影響信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并且通過減少乳腺癌細(xì)胞的粘著 和侵入從而抑制腫瘤血管的生成。谷甾醇可以將乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，但誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7凋亡的機(jī)制在于增加Caspases-8活性，通過線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。谷甾醇對(duì)前列腺癌有明顯的抑制作用，是因?yàn)楣如薮伎梢约?dòng)肝X受體（ Liver X receptors，LXRs），并通過調(diào)節(jié)窖蛋白1和N-myc下游調(diào)節(jié)基因（N-myc downstream regulated gene1， NDRG1）抑制前列腺癌細(xì)胞的增生。谷甾醇抗白血病的機(jī)制在于當(dāng)谷甾醇作用于人白血病細(xì)胞時(shí)，下調(diào)Bcl-2基因，增加Caspase-3的活性。

結(jié)語

泰山黃精含有多種活性成分，目前報(bào)道的具有抗腫瘤活性的包括黃精多糖，黃酮類化合物（漢黃芩素、黃芩素、異甘草素、甘草素）、甾體皂苷（薯蕷皂苷元、甲基原薯蕷皂苷）和植物甾醇（β-谷甾醇、谷甾醇）。泰山黃精可以對(duì)多種腫瘤產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)可以有效地減少腫瘤的侵襲和遷移，但是還有一些成分尚未對(duì)其抗腫瘤活性進(jìn)行驗(yàn)證。比如，泰山黃精中的黃酮類化合物3-三甲氧基大豆苷元、木脂素和多數(shù)生物堿等，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。同時(shí)，可以對(duì)泰山黃精與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行抗腫瘤治療進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以推動(dòng)泰山黃精在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用。

基金項(xiàng)目：

泰安市科技創(chuàng)新發(fā)展項(xiàng)目（編號(hào)：2021NS365）。

作者簡介：

許愛輝（1982-），女，漢族，山東泰安人，碩士研究生，講師；研究方向：腫瘤分子生物學(xué)。

*通訊作者：

翟兵（1984-），男，漢族，山東淄博人，碩士研究生，主治醫(yī)師；研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療老年病。