創(chuàng)面外部微環(huán)境的中西醫(yī)干預(yù)策略研究進(jìn)展

傅曉明，邢 捷

創(chuàng)面微環(huán)境包括創(chuàng)面內(nèi)部微環(huán)境和外部微環(huán)境，影響創(chuàng)面修復(fù)和組織再生[1]。2015年，有學(xué)者對(duì)創(chuàng)面環(huán)境進(jìn)行了劃分，并說明了具體內(nèi)涵。其中，外部直接緊鄰創(chuàng)面表面的部分為創(chuàng)面外部微環(huán)境，它受多種因素影響，主要包括溫度、濕度（水合作用）、pH值、氣體（氧氣和二氧化碳）、壓力（正壓和負(fù)壓）以及微生物等，而在創(chuàng)面表面下但與之毗鄰、被各種細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)占據(jù)的部分被稱為創(chuàng)面內(nèi)部微環(huán)境[2]。本文主要對(duì)創(chuàng)面外部微環(huán)境的中西醫(yī)干預(yù)策略展開綜述。

1 創(chuàng)面外部微環(huán)境

1.1 溫度 溫度是影響創(chuàng)面愈合的一個(gè)重要因素。正常皮膚組織受到損害后造成皮膚屏障破壞，創(chuàng)面的形成激發(fā)血管活性物質(zhì)、組織胺、免疫細(xì)胞等活動(dòng)，會(huì)引起局部組織能量代謝、免疫活動(dòng)的異常，導(dǎo)致在創(chuàng)面發(fā)展的不同階段，創(chuàng)面與周圍皮膚溫度呈現(xiàn)出不同的變化趨勢(shì)，它們的變化與修復(fù)相關(guān)的效應(yīng)細(xì)胞息息相關(guān)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)創(chuàng)面溫度低于33 ℃時(shí)，中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞的活性降低，從而影響創(chuàng)面愈合，而溫度在36～38 ℃時(shí)則更利于潰瘍面積的縮小[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明高溫使小鼠創(chuàng)面愈合延遲，由可見光誘導(dǎo)的熱暴露溫度為43 ℃的小鼠，其創(chuàng)面愈合率與再上皮化百分率降低、表皮間隙長(zhǎng)度增加有關(guān)[5]。由于炎癥、免疫反應(yīng)、細(xì)菌負(fù)荷和高組織代謝等因素的存在，溫度在不同類型創(chuàng)面愈合中的作用在一定程度上存在差異性。

1.2 濕度 基于傷口干濕環(huán)境，可將傷口愈合理念分為干性愈合和濕性愈合。傳統(tǒng)傷口處理方式以干性愈合為主，認(rèn)為干燥的環(huán)境利于結(jié)痂、可防止細(xì)菌的入侵。隨著相關(guān)研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)濕性環(huán)境更利于促進(jìn)創(chuàng)面愈合。2000年6月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在行業(yè)指南中指出，應(yīng)以保持創(chuàng)面濕潤(rùn)環(huán)境為外科創(chuàng)面的處理原則[6]。適宜的濕性環(huán)境通過調(diào)節(jié)氧張力、釋放溶解酶、阻礙細(xì)菌入侵，促進(jìn)毛細(xì)血管和膠原纖維再生，使肉芽組織順利生長(zhǎng)[7]。

1.3 pH值 健康皮膚表面是微酸性的，pH值范圍約在4～6左右，但對(duì)于不同受損解剖位置和患者年齡，這個(gè)微酸環(huán)境也存在差異性。測(cè)定pH值可作為臨床評(píng)估創(chuàng)面早期感染與愈合進(jìn)程的指標(biāo)之一[8]。相關(guān)研究證實(shí)，角質(zhì)層上存在著pH梯度，pH值的變化會(huì)調(diào)節(jié)酶的活性，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收分解和能量產(chǎn)生，從而改變抑菌活性，故在創(chuàng)面形成后重新建立pH梯度，能使pH依賴性酶發(fā)揮促創(chuàng)面愈合作用[9]。王越等[10]認(rèn)為，創(chuàng)面組織pH值的大小會(huì)影響成纖維細(xì)胞的增殖和遷移、氧氣的釋放、酶及細(xì)菌的活性。Shukla等[11]研究發(fā)現(xiàn)酸性環(huán)境對(duì)于成纖維細(xì)胞、血管和角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖以及細(xì)菌的控制都是有利的。

1.4 氧 氧是影響膠原的合成與成熟、上皮化、傷口攣縮等的重要因素[12]，人體內(nèi)血液中血紅蛋白的氧合作用能加速創(chuàng)面修復(fù)過程。創(chuàng)面微環(huán)境的低氧狀態(tài)與創(chuàng)面類型相關(guān)。一般來說，急性創(chuàng)面微環(huán)境還未處于低氧狀態(tài)，慢性創(chuàng)面形成后，組織對(duì)局部的耗氧增加以及微循環(huán)遭到破壞，其外部微環(huán)境會(huì)處于一個(gè)局部短時(shí)低氧或缺氧狀態(tài)，短時(shí)低氧微環(huán)境可促進(jìn)創(chuàng)緣新生表皮移行和創(chuàng)面再上皮化，對(duì)啟動(dòng)創(chuàng)面早期修復(fù)具有重要意義，并持續(xù)存在直至完成再上皮化，持續(xù)低氧環(huán)境會(huì)進(jìn)一步延緩創(chuàng)面愈合[13]。

1.5 壓力 在自然狀態(tài)下，皮膚和組織都存在著一定的張力。細(xì)胞的增殖、延展過程需要相等張力的外部應(yīng)力。而創(chuàng)面形成則會(huì)改變張力平衡狀態(tài)，影響組織細(xì)胞外壓力和皮下組織的附著力。創(chuàng)面表面的張力會(huì)使創(chuàng)緣皮膚受到離心性牽拉作用，甚至使皮膚發(fā)生移植，增加創(chuàng)緣局部再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)。在創(chuàng)面細(xì)胞施加一定的界面應(yīng)力能誘導(dǎo)細(xì)胞因子的生成（如血小板衍生因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子），有效促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)和組織再生[14]。

1.6 微生物 人體皮膚表面的微生物菌群定植狀態(tài)是相對(duì)穩(wěn)定的，當(dāng)某些有害成分侵入創(chuàng)面組織或宿主-細(xì)菌發(fā)生失衡，則會(huì)導(dǎo)致局部感染的發(fā)生[15]。多種微生物附著于創(chuàng)面表面，聚集成小集落，與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）等構(gòu)成穩(wěn)定的膜性結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步與細(xì)胞外聚合物質(zhì)（extracellular polymeric substances，EPS）結(jié)合，形成具有逃避免疫防御作用的細(xì)菌生物膜，增加了感染的毒性和復(fù)雜性，使創(chuàng)面難以愈合[16-17]。

2 中醫(yī)干預(yù)策略

2.1 中醫(yī)內(nèi)治法 中醫(yī)內(nèi)治法對(duì)創(chuàng)面外部微環(huán)境影響主要體現(xiàn)在對(duì)微生物的有效控制，抑制創(chuàng)面細(xì)菌生長(zhǎng)，能較好改善感染性創(chuàng)面的感染情況。對(duì)于合并細(xì)菌感染的難愈性創(chuàng)面患者，中醫(yī)常運(yùn)用分期辨證施治的內(nèi)治方法，炎癥期主以“清”法，肉芽生長(zhǎng)期側(cè)重“補(bǔ)、通”之道，適時(shí)配合外治之法，闕華發(fā)等[18]對(duì)251例合并細(xì)菌感染的慢性難愈性創(chuàng)面綜合運(yùn)用上述治法，經(jīng)治后有71例銅綠假單胞菌和86例甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，療效顯著。唐漢鈞等[19]通過總結(jié)平均病程達(dá)5年且合并綠膿桿菌感染的64例潰瘍創(chuàng)面和8例竇瘺的臨證經(jīng)驗(yàn)得出，內(nèi)治法需辨證施治，創(chuàng)面早期著重清熱法的使用，根據(jù)不同病種的創(chuàng)面分別配合利濕、解毒、疏肝、活血、和營(yíng)托毒之法，創(chuàng)面后期膿腐漸盡則主張以扶正與益氣為要，全程配合分階段用藥的特色外治法，綜合運(yùn)用“祛腐生肌”“祛瘀生肌”“補(bǔ)虛生肌”理論，該研究中72例創(chuàng)面平均治療2 d后，60例復(fù)查創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)呈陰性。單瑋等[20]發(fā)現(xiàn)，清熱敗毒合劑能有效抑制慢性難愈性創(chuàng)面中金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌細(xì)菌生物膜的形成及細(xì)菌增殖。徐陽(yáng)等[21]發(fā)現(xiàn)，丹黃消炎液灌胃對(duì)新西蘭白兔皮膚潰瘍合并鮑曼不動(dòng)桿菌感染模型有顯著的抑菌效用。

2.2 中醫(yī)外治法

2.2.1 熏洗法、灸法 熏洗法、灸法、熨法、熱烘療法等中醫(yī)外治法，借助藥力與熱力作用，使腠理開疏、氣血流暢，藥力直達(dá)病所，有效促進(jìn)瘡面愈合[22]。《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》曰：“人之氣血，喜溫而惡寒，肌遇寒則凝，遇溫則活?！毖捶ê途姆ㄖ饕塾跍囟取⑽⑸?，改善創(chuàng)面外部微環(huán)境，恢復(fù)局部組織血運(yùn)，降低創(chuàng)面感染風(fēng)險(xiǎn)，適用于代謝性、缺血性、感染性、創(chuàng)傷性等多種創(chuàng)面。

鐘文龍等[23]采用中藥熏洗治療47例糖尿病足潰瘍濕熱毒盛證患者后發(fā)現(xiàn)，中藥熏洗組的有效率為97.9%、復(fù)發(fā)率為7.3%，優(yōu)于使用銀離子泡沫敷料的對(duì)照組。張帆等[24]研究艾灸煙熱效應(yīng)對(duì)大鼠外傷創(chuàng)面的療效，分為模型組、艾煙組和艾熱組，連續(xù)干預(yù)10 d后發(fā)現(xiàn)艾煙組和艾熱組的創(chuàng)面組織再上皮化率升高明顯，炎性細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，膠原纖維沉積和基底層血管化狀態(tài)均得到良好改善，驗(yàn)證艾灸煙、熱效應(yīng)對(duì)創(chuàng)面愈合的積極作用。

2.2.2 貼敷療法 適用于壓力性、感染性、缺血性等各類創(chuàng)面腐肉未盡、新肉難生者。中醫(yī)外科各代醫(yī)家根據(jù)潰瘍所化“膿”之特點(diǎn)，提出“煨膿長(zhǎng)肉”“煨膿濕潤(rùn)”“煨膿祛腐”“煨膿生肌”等外治理論、方法。根據(jù)辨膿的情況分階段動(dòng)態(tài)序貫選用油膏、油性制劑貼敷，祛腐階段需配合蠶食清創(chuàng)法?！办心摗薄皾駶?rùn)法”可促進(jìn)壞死組織的腐化脫落和肉芽新生，加速上皮化進(jìn)程，強(qiáng)調(diào)了濕性環(huán)境對(duì)于創(chuàng)面愈合的重要性[25-26]。紅油膏中含丹藥，有拔毒祛腐、煨膿長(zhǎng)肉的作用，迮侃等[27]外敷紅油膏治療31例慢性皮膚潰瘍患者，治療后創(chuàng)面滲液量積分結(jié)果提示紅油膏對(duì)創(chuàng)面滲出具有調(diào)節(jié)作用，維持創(chuàng)面適度濕潤(rùn)，使腐祛、肌生、創(chuàng)愈。

2.2.3 墊棉壓迫法、纏縛療法 墊棉壓迫法和纏縛療法是借助加壓力量發(fā)揮治療作用的中醫(yī)外治法，對(duì)下肢難治性靜脈性潰瘍、糖尿病足潰瘍、竇道、乳腺病、肛腸病有袋膿跡象或皮肉粘合障礙者療效確切[22,25]?！锻饪普凇酚涊d“……腐爛作臭，膿水淋漓……以軟布條要扎至緊”“軟綿紙蓋扎”“絹扎三日一換”。在治療難愈性竇瘺類疾病時(shí)，膿腐祛盡后，及時(shí)應(yīng)用墊棉壓迫法配合纏縛療法是管腔粘合的關(guān)鍵。對(duì)于低位復(fù)雜性肛瘺術(shù)后患者，墊棉壓迫法能促進(jìn)創(chuàng)腔閉合，縮短愈合時(shí)間[28]。

2.2.4 塌漬療法 塌漬療法是通過濕敷、淋洗、浸泡對(duì)患處發(fā)揮物理和藥效作用，達(dá)到治療目的的一種方法，主要著眼于創(chuàng)面微生物，改善外部微環(huán)境，對(duì)感染性創(chuàng)面起局部殺菌抑菌作用。劉玉鍵[29]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病足感染創(chuàng)面使用復(fù)方黃柏液濕敷治療，有效抑制創(chuàng)面細(xì)菌生長(zhǎng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，有效率達(dá)95.12%。陳曉堅(jiān)等[30]通過體外抑菌實(shí)驗(yàn)證實(shí)，濃度為1 g/mL的復(fù)方四黃外洗液（由大黃、黃連、黃芩、黃柏、虎杖、連翹組成）對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus ausreus，MRSA）的相對(duì)抑菌率達(dá)92.8%，抑菌圈范圍達(dá)15.0 mm。

3 西醫(yī)干預(yù)策略

3.1 藥物外用 西醫(yī)藥物外用主要著眼于創(chuàng)面微生物，控制創(chuàng)面感染，改善創(chuàng)面微環(huán)境，有效治療感染性創(chuàng)面。甘雨霞等[31]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用36～37 ℃的生理鹽水沖洗負(fù)壓封閉引流下的感染性壓瘡創(chuàng)面時(shí)，可有效減少創(chuàng)面細(xì)菌計(jì)數(shù)，控制感染。陳靜文等[32]發(fā)現(xiàn)，相較于不對(duì)清洗液進(jìn)行溫度控制的清洗方式，清創(chuàng)之初使用傷口等溫清洗液對(duì)傷口進(jìn)行清洗，能更有效地抑制炎性物質(zhì)的異常活動(dòng)。載抗生素骨水泥被證實(shí)在治療糖尿病足等下肢感染性創(chuàng)面時(shí)抗菌療效確切，促進(jìn)肉芽組織新生，加速創(chuàng)面愈合[33]。益生菌療法通過將某些菌群引入慢性創(chuàng)面微環(huán)境中，調(diào)節(jié)創(chuàng)面微生物，加快創(chuàng)面愈合[34]。小分子藥物Tideglusib局部外用于大鼠創(chuàng)面，滲出物明顯減少，炎癥反應(yīng)減輕，提高了創(chuàng)面愈合率[35]。

3.2 新型敷料外用 新型敷料主要著眼于創(chuàng)面的濕度、微生物和pH值，改善創(chuàng)面微環(huán)境。新型敷料為創(chuàng)面營(yíng)造的濕性環(huán)境能促進(jìn)表皮細(xì)胞遷移，維持利于生長(zhǎng)因子受體與生長(zhǎng)因子結(jié)合的電勢(shì)梯度[36]。臨床上使用率與性價(jià)比較高的濕性愈合敷料有透明敷貼、水膠體敷料、泡沫敷料等，使創(chuàng)面溫濕度適宜，改善局部組織代謝、循環(huán)，抑菌性能好，并有較好的彈性，適用于壓力性（壓瘡）、創(chuàng)傷性（如輕度燒傷）、代謝性（如糖尿病足潰瘍）、靜脈性等創(chuàng)面[6,37]。其中新型水細(xì)胞泡沫敷料兼具保濕性與抗菌性，能顯著抑制炎癥因子表達(dá)，加速組織再上皮化進(jìn)程[38]。陳淑花等[39]發(fā)現(xiàn)，氧化微晶纖維素-殼聚糖生物膜能維持適宜創(chuàng)面愈合的濕潤(rùn)環(huán)境，亦有望發(fā)展成為新型醫(yī)用敷料。藻酸鹽泡沫敷料組合被證實(shí)可營(yíng)造一個(gè)抑菌、縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間的弱酸性環(huán)境[40]。在營(yíng)造一個(gè)適合創(chuàng)面愈合的微酸環(huán)境方面，新型敷料研制仍有很大的發(fā)展空間。監(jiān)測(cè)創(chuàng)面外部微環(huán)境的智能敷料日益更新，張玉恒等[41]將功能性敷料與傳感器相結(jié)合，使創(chuàng)面溫度、濕度和壓力的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)可視化。

3.3 物理治療

3.3.1 紅外線治療 在急、慢性創(chuàng)面中，采用水過濾紅外線熱療能產(chǎn)生可用于治療的熱場(chǎng)，使組織溫度、氧分壓和灌注量升高，改善組織能量和氧供應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[42]，可用于感染性、缺血性和代謝性等創(chuàng)面。

3.3.2 臥懸浮床治療 臥懸浮床通過減小機(jī)體接觸單位面積的壓力，增加皮膚受壓部位血液流量，重建皮膚屏障功能，抵御病原體侵襲，減少感染發(fā)生，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，并有效預(yù)防壓力性損傷。姚彩婷等[43]發(fā)現(xiàn)，對(duì)老年燒傷患者進(jìn)行臥懸浮床治療，懸浮床的溫度設(shè)定在34～37 ℃，創(chuàng)面達(dá)到更好的愈合效果。

3.3.3 創(chuàng)面負(fù)壓治療 創(chuàng)面負(fù)壓治療（negative pressure wound therapy，NPWT）能創(chuàng)造一個(gè)封閉低氧的相對(duì)濕潤(rùn)干凈環(huán)境，通過改善局部血液循環(huán)、增加氧張力、減輕組織水腫、降低細(xì)菌負(fù)荷等機(jī)制作用，加快組織修復(fù)進(jìn)程，在缺血性、感染性及代謝性等多種慢性難愈性創(chuàng)面治療中療效顯著[44]。

3.3.4 氧療 適用于代謝性、缺血性和感染性創(chuàng)面。高壓氧療法能在短時(shí)間內(nèi)增加缺氧組織的供氧量，可有效輔助治療糖尿病足潰瘍等存在微循環(huán)障礙的下肢動(dòng)脈相關(guān)性疾病[45-46]。使用傷口治療儀微氧射流治療能改善慢性創(chuàng)面的組織氧濃度，降低滲液的酸堿度，改善局部微循環(huán)，促進(jìn)組織新生愈合[47]。陳雨等[48]研究32例四肢慢性創(chuàng)面發(fā)現(xiàn)，常規(guī)清創(chuàng)后，使用微氧治療儀進(jìn)行微氧射流治療，經(jīng)治創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)檢出率明顯降低，創(chuàng)面愈合時(shí)間縮短，治療有效率達(dá)95.1%。給氧負(fù)壓傷口治療使慢性傷口滲液pH值顯著降低，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，利于感染性創(chuàng)面愈合[49]。超聲清創(chuàng)結(jié)合局部氧療顯著降低糖尿病足創(chuàng)面滲液pH值，維持氧平衡，改善微循環(huán)，促進(jìn)血管新生，縮短愈合時(shí)間[47]。

3.3.5 抗菌光動(dòng)力療法 有報(bào)道顯示，經(jīng)常規(guī)治療無效的3例頑固性感染性潰瘍患者使用氨基乙酰丙酸介導(dǎo)的抗菌光動(dòng)力療法后，研究者未能從創(chuàng)面甚至患者軀體分離出細(xì)菌，不僅有效促進(jìn)感染性創(chuàng)面愈合，還改變了創(chuàng)面微生物相關(guān)外部微環(huán)境，有效降低復(fù)發(fā)率（29個(gè)月未復(fù)發(fā)）[50]。

4 小結(jié)與展望

創(chuàng)面外部微環(huán)境是影響創(chuàng)面愈合的重要因素，合理進(jìn)行中西醫(yī)干預(yù)，能有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合。創(chuàng)面外部微環(huán)境主要包括溫度、濕度、pH值、氧、壓力和微生物。目前，中、西醫(yī)干預(yù)措施影響溫度、濕度、壓力和微生物的研究較多，西醫(yī)干預(yù)措施對(duì)pH值、氧的影響也有所報(bào)道。采用不同干預(yù)措施治療不同類型創(chuàng)面時(shí)各有側(cè)重，如感染性創(chuàng)面，調(diào)節(jié)創(chuàng)面微生物、抑菌消炎為首要；缺血性創(chuàng)面，需改善氧含量，調(diào)節(jié)微生物、溫度等；壓力性創(chuàng)面，需要解除壓力等；代謝性創(chuàng)面，注重溫濕合宜、酸堿適度等。創(chuàng)面外部微環(huán)境的中西醫(yī)干預(yù)策略研究取得長(zhǎng)足進(jìn)步，但在中西醫(yī)結(jié)合組織工程，傳統(tǒng)治療與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相融合方面，尚存在較大的發(fā)展空間。未來的研究是否可以嘗試中西醫(yī)技術(shù)結(jié)合：例如負(fù)壓治療結(jié)合中藥灌洗；現(xiàn)代敷料制備結(jié)合中藥特色制劑；運(yùn)用智能工具動(dòng)態(tài)記錄創(chuàng)面溫度、濕度、pH值、氧、壓力、菌群等的變化，根據(jù)變化條件調(diào)整治療，維持外部微環(huán)境穩(wěn)定……尚需進(jìn)一步探討。