三陰性乳腺癌多參數(shù)及功能磁共振成像診斷研究進展

衣海燕，蔣豐洋

1.山東省棲霞市人民醫(yī)院放射科，山東 棲霞 265399；2.山東大學齊魯醫(yī)院放射科，山東 濟南250012

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一種缺乏雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PGR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表達的特殊亞型［1］，其發(fā)病率約占所有浸潤性乳腺癌的15%～20%，且惡性程度高、易早期轉移，臨床缺乏有效的治療方式，總體預后差［2］。目前，早期診斷并進行手術切除是提高該病療效的主要方式。MRI 在乳腺癌的診斷方面優(yōu)勢明顯，但TNBC 常規(guī)影像學表現(xiàn)缺乏特異性，可重復性不強，模態(tài)單一［3］，因此利用多參數(shù)和功能磁共振成像獲取更多信息成為提高其診斷水平的主要途徑。筆者就近年來多參數(shù)和功能磁共振成像在TNBC 診斷中的研究進展進行總結。

1 常規(guī)MRI 在TNBC 診斷中的困境

目前常規(guī)平掃及動態(tài)對比劑增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）仍是乳腺癌影像診斷的主要方法。由于TNBC 具有高度侵襲性和異質性［4］，診斷時多已晚期，且其MRI 表現(xiàn)與良性病變類似，缺乏惡性腫瘤的典型特征［5］，早期診斷困難，易導致臨床誤診，因此早期準確診斷和鑒別具有重要意義。TNBC 的常規(guī)MRI 特征：①與其他亞型相比，TNBC 體積更大且多為 單發(fā)，Montemezzi 等［6］測量了56 個TNBC 病灶，體積0.1～628 cm3，明顯大于非病灶（P=0.003）；常寶等［7］研究發(fā)現(xiàn)，TNBC的病灶大小為（2.83±0.31）cm，而非TNBC 則為（2.51±0.26）cm，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。②TNBC 病灶邊緣光滑清晰，在Montemezzi 等［6］的研究中58.4%的病灶邊緣光滑，而90.9%的非TNBC 病灶邊緣毛刺且不規(guī)則。③TNBC 病灶可見瘤周T2WI 信號升高且比T1WI 強化明顯，腫瘤侵襲性強時可見瘤周T2WI信號升高［8］；基于此，Panzironi 等［9］發(fā)現(xiàn)，13 例出現(xiàn)該征象的乳腺癌中，11 例（84.61%）為TNBC；Gigli 等［10］在70%（21/30）的TNBC 中發(fā)現(xiàn)T1WI 瘤周強化，非TNBC 組僅為28.9%（13/45），這可能與新生血管通透性增加、瘤周細胞因子釋放所致的水腫有關。

但上述研究結果也反映出TNBC 影像學特征存在的問題：①病灶大小范圍變化很大，大病灶占比較少，該表現(xiàn)的準確性并不明顯；②邊緣光滑的病灶占比僅略大于50%，與良性病變鑒別優(yōu)勢不突出［6］；③瘤周T2WI 高信號及T2WI 強化也是肉芽腫的典型表現(xiàn)［11］。因此，TNBC 常規(guī)MRI 缺乏特異性表現(xiàn)，如何提高影像診斷準確率依然是目前面臨的主要問題。

2 多參數(shù)及功能磁共振成像在TNBC 診斷中的價值

影像診斷的準確率很大程度上取決于圖像所提供的信息量，多參數(shù)及功能磁共振成像能多角度提供更豐富、多元的信息，在TNBC 診斷準確率的提升方面具有很大的潛力。

2.1 DCE-MRI 的價值

DCE-MRI 利用血漿與血管外細胞外間隙容積轉移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細胞外容積比（Ve）及血漿容積比（Vp）等多個量化參數(shù)無創(chuàng)評估乳腺癌的微循環(huán)和血管通透性，還可根據(jù)TIC 等半定量參數(shù)對TNBC 進行診斷［12］。Kang 等［13］發(fā)現(xiàn)，TNBC的Ktrans值和Kep值均高于其他亞型乳腺癌（P＜0.05），同時組織學分級越高（Ⅱ/Ⅲ級），其Ktrans、Kep、Vp也相應增高（P＜0.05）。劉松濤［14］統(tǒng)計了81 例乳腺癌患者的DCE-MRI 定量參數(shù)及分子亞型，發(fā)現(xiàn)TNBC的Ktrans、Kep值明顯高于Luminal A 型與Luminal B型（P＜0.01）。筆者認為這可能是由于TNBC 中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）高表達，使得瘤內(nèi)新生血管增生、迂曲擴張、通透性增加，從而使Ktrans及Kep值增高［15］。而Li 等［16］在驗證了上述結果的同時還發(fā)現(xiàn)，TNBC 的Ve值（0.36±0.05），明顯低于非TNBC（0.44±0.011），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且將Kep+Ve相結合用于預測TNBC 時，AUC 達0.79。Liu 等［17］對67 例乳腺浸潤性導管癌患者的灌注參數(shù)及分子亞型進行分析后發(fā)現(xiàn)，TNBC 的Ve值明顯高于其他亞型（P＜0.05），TNBC 灌注的對比劑最大濃度亦明顯高于Luminal B 型（P＜0.05）；其他研究［18-20］也發(fā)現(xiàn)Ve值的相同變化，但與Li 等研究結果不同。筆者認為可能是由于Liu 等［17］納入的均為浸潤性導管癌，惡性程度高，其TNBC 的HER-2 過表達導致中心壞死明顯、Ve值增加。直方圖是通過自動提取ROI 與體素分布強度有關的特征，用多種參數(shù)反映腫瘤內(nèi)異質性的衍生技術，也在DCE-MRI 中得到應用。Xie 等［21］選擇134 例TNBC 患者，從DCE-MRI 半定量分布圖（流入和流出）提取全腫瘤直方圖特征，單因素分析顯示，ADC均值、Wahin 均值、Washin 中位值及Washin 第5 百分位數(shù)是區(qū)分TNBC 與非TNBC 的重要參數(shù)，利用其構建的鑒別模型AUC 值為0.683，敏感度為54.5%，特異度為83.9%。說明DCE-MRI 在TNBC 的診斷中具有較高的價值。

2.2 DWI 的應用價值

DWI 對組織內(nèi)水分子的無規(guī)則布朗運動十分敏感，ADC 是其常用的量化指標，腫瘤細胞增殖越旺盛，細胞間隙越窄，水分子擴散受限，ADC 值相應降低，目前研究發(fā)現(xiàn)在b=800 s/mm2時圖像對比噪聲比較高［22-23］。楊蕙嘉等［24］發(fā)現(xiàn)，TNBC 組的ADC 值明顯低于非TNBC 組，與上述研究一致。錢吉芳等［25］比較了28 例TNBC 與117 例非TNBC 的DWI 參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，TNBC 的平均ADC 值（ADCmean）和最小ADC 值（ADCmin）顯著低于非TNBC；TNBC 的ADC 差（ADCDR）顯著高于非TNBC（P＜0.05）；ROC 曲線顯示，ADCDR區(qū)分兩者效果最好，AUC 值為0.925，敏感度為78.6%，特異度為93.3%，兩者鑒別診斷的最佳閾值為0.635×10-3mm2/s。但Surov 等［26］進行了一項關于ADC 值與乳腺癌分子亞型關系的多中心研究，結果卻發(fā)現(xiàn)Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2過表達型與TNBC 的ADC 值間無相關性，即認為ADC 值不能用于TNBC 的診斷。在隨后發(fā)表的一篇Meta 分析中也得到了相同的結論［27］。針對這種情況，研究者們開始將能反映腫瘤整體異質性的直方圖引入到研究中。Choi 等［28］對221 例浸潤性乳腺癌患者全病灶ADC直方圖的參數(shù)（平均值、第25、50、75、90 百分位數(shù)、偏度、峰度等）分析發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中，TNBC 的ADC25、ADC50、峰度均高于ER 陽性亞型（P＜0.001），多變量分析僅ADC 峰度顯著高于ER 陽性亞型（P＜0.001）。Xie 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，ADC 均值鑒別TNBC 與非TNBC 的AUC 達0.683（P=0.336），推測ADC 直方圖可初步反映TNBC 的瘤內(nèi)異質性。Liu 等［29］對192 例乳腺癌患者全病灶ADC 直方圖分析發(fā)現(xiàn)，將標準MRI（standard MRI，s-MRI）形態(tài)學特征與直方圖參數(shù)ADC90結合，可獲得比單純形態(tài)學更高的AUC 值與更好的特異度（s-MRI+DWI vs.s-MRI；AUC，0.833 vs.0.797；特異度，98.3% vs.89.7%），同時，邊界光整+邊緣強化+ADC90（1.47×10-3mm2/s）是鑒別TNBC 與非TNBC 的最佳閾值（P＜0.001）。由此可見，DWI 及其量化參數(shù)，尤其是直方圖參數(shù)有助于大大提高TNBC 評估的準確度。

2.3 體素內(nèi)不相干運動成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）的應用價值

腫瘤組織中水分子擴散和微循環(huán)灌注將影響DWI 的準確性［30］，IVIM 是一種基于雙指數(shù)模型的多b 值DWI 成像，可區(qū)分瘤內(nèi)水分子擴散與微循環(huán)灌注情況［31］。其基本參數(shù)包括ADC、D*、D、f。D*又稱快彌散系數(shù)，主要反映血液成分的灌注信息；D 為慢彌散系數(shù)，反映組織內(nèi)真實的彌散信息；f 為灌注分數(shù)，代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注效應占總體擴散效應的容積率。Ma 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，相比于其他亞型乳腺癌，TNBC的ADC 值與D 值降低，D*值與f 值升高。Zhao 等［33］對119 例乳腺癌患者的研究結果與Ma 等［32］一致，且發(fā)現(xiàn)TNBC 腫瘤邊緣組織的D* 值與其他亞型（P＜0.01）和TNBC 腫瘤自身組織（P＜0.05）相比明顯增高。周潔等［34］研究發(fā)現(xiàn)，Luminal 型的D 值 高于HER-2 過表達型和TNBC，且TNBC 的D 值最?。≒＜0.05），即D 值具有區(qū)分3 種不同分子分型的潛在能力；TNBC 的D*值與f 值也較其他2 組高，這與TNBC增殖更旺盛、血管生成明顯增加、惡性程度更高符合。但Ulsu 等［35］研究發(fā)現(xiàn)TNBC 的D* 和f 值較其他亞型更低［D* 值為（29.8±5.6）×10-3mm2/s，f 值為21.5%］。筆者推測這可能與TNBC 中心因壞死較多而灌注減少有關。IVIM 雖具有一定價值，但還需深入探索。

2.4 其他功能磁共振成像技術的應用價值

目前功能磁共振成像序列的研究正處于起步階段。Zhang 等［36］使用彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）鑒別TNBC 與其他亞型，未能得到理想的結果；而有研究發(fā)現(xiàn)平均擴散峰度（mean kurtosis，MK）是鑒別TNBC 與其他亞型的顯著預測因素［37－38］，因此DKI 的具體預測效能還需進一步探討。另外，Bennani-Baiti 等［39］利用定量血氧水平（quantitative blood-oxygen-level-dependent，qBOLD）成像計算了氧提取分數(shù)、氧代謝率、線粒體氧張力、微血管半徑、微血管密度和微血管型指標的定量MRI 生物標志物發(fā)現(xiàn)，與非TNBC 相比，TNBC 表現(xiàn)出顯著更高的氧代謝率、更低的線粒體氧張力（即缺氧）、更低的微血管型指標和更高的微血管密度。這表明MRI 功能代謝成像可能為TNBC 的診斷提供更為豐富的信息支持，但近年來尚未見MRS 及化學交換飽和轉移成像在TNBC 診斷方面的研究。

近年來，以QRAPMASTER 序列為核心的合成MRI 技術逐漸成熟，可通過一次掃描獲得5 種定量弛豫圖及8 種對比加權圖像，提供了更多有價值的診斷信息［40］。Gao 等［41］發(fā)現(xiàn)，在合成MRI 上TNBC 的T1與T2值明顯高于非TNBC（P=0.004，0.024）。同樣，Matsuda 等［42］也證明合成MRI 的增強前T2值是TNBC的獨立預測因子（P=0.037）。以上研究均體現(xiàn)了合成MRI 對TNBC 顯著的鑒別能力。關于MRI 彈性成像及SWI，目前尚未發(fā)現(xiàn)兩者在TNBC 方面的應用。

3 總結與展望

綜上所述，TNBC 作為高異質性、高侵襲性、療效及預后不佳的乳腺癌亞型，盡管具有體積較大、常單發(fā)、邊緣光滑等特征，但這些表現(xiàn)并不足以為其準確診斷提供可靠證據(jù)。多參數(shù)和功能磁共振成像，如DCE-MRI、ADC 值和IVIM 能從多個角度提供更為豐富和多元的信息，顯著提高了TNBC 的診斷和鑒別診斷水平。但目前研究的缺點在于多為單中心研究，且樣本數(shù)目普遍偏小，部分結論也存在一定矛盾。因此，未來擴大研究的樣本量、進行多中心聯(lián)合實驗，重視功能及代謝MRI 技術，將有助于TNBC 診斷水平的提升，也可結合熒光納米材料在分子水平進行精準診斷。此外，隨著大數(shù)據(jù)、深度學習等人工智能技術的不斷進步，影像組學在TNBC 診斷中的價值也值得期待。