單基因糖尿病的早期識別與精準(zhǔn)治療

劉麗 李秀珍

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心遺傳與內(nèi)分泌科（廣州 510063）

單基因糖尿?。╩onogenic diabetes，MD）是由于胰島β 細(xì)胞發(fā)育、胰島素合成或作用信號通路中起關(guān)鍵作用的單個基因變異引起的遺傳性疾病，其治療方案的選擇和臨床轉(zhuǎn)歸與1 型或2 型糖尿病迥異。早期識別并明確基因診斷有助于實現(xiàn)精準(zhǔn)治療，如應(yīng)用磺脲類藥物治療ABCC8、KCNJ11及HNF1A 等基因變異所致的MD 比胰島素更加有效。但目前MD 治療往往是超說明書用藥，相關(guān)指南或共識對具體用藥方法和劑量的調(diào)整等闡述甚少，臨床面臨的主要挑戰(zhàn)在于如何對明確分子診斷的MD 患者實施規(guī)范化的治療，包括如何選擇精準(zhǔn)的藥物，如何實現(xiàn)胰島素到口服藥物的轉(zhuǎn)換及劑量的調(diào)整等。而作為單基因疾病，對MD 的遺傳學(xué)咨詢國內(nèi)外均罕見報道。本文將概述MD 的臨床與分子遺傳學(xué)特征，重點闡述對幾種可實現(xiàn)精準(zhǔn)治療的MD 如何實施個體化治療及遺傳咨詢。

1 MD 的臨床特征及早期識別

MD 是一組異質(zhì)性疾病，涵蓋廣泛，括新生兒糖尿?。╪eonatal diabetes mellitus，NDM）、青少年發(fā)病的成人型糖尿?。╩aturity onset diabetes of the young，MODY）和綜合征型糖尿病，占糖尿病患者的5% ～6%［1-2］。迄今為止，已鑒定出40 余種基因缺陷可導(dǎo)致MD［1］。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，提高對MD 的認(rèn)識和警惕是減少漏診誤診的關(guān)鍵。

1.1 NDMNDM 患兒于生后6 個月內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性進展性高血糖，需要胰島素治療［1］。根據(jù)疾病轉(zhuǎn)歸不同分為兩大類：（1）暫時性NDM（TNDM），約占50%～60%，通常在發(fā)病后數(shù)月至1年內(nèi)緩解，但約半數(shù)以上患兒會在學(xué)齡期或青春期復(fù)發(fā)。約70%的TNDM 是由染色體6q24 上印跡區(qū)域的父源基因過度表達(dá)引起，其余病例主要由KCNJ11、ABCC8基因雜合變異所致。（2）永久性NDM（PNDM），較TNDM 少見，病情往往較重，容易發(fā)生酮癥，需要終生治療。PNDM 的致病基因有20 余種，以KCNJ11、ABCC8基因最常見，其次是胰島素基因。

既往由于缺乏對NDM 分子遺傳學(xué)的認(rèn)識，多被誤診為1 型糖尿病長期給予胰島素治療。另外，由于KCNJ11 和ABCC8 基因除了在胰島β 細(xì)胞表達(dá)外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦廣泛表達(dá)，因此這兩個基因變異引起的NDM 都有一定程度的精神運動發(fā)育遲緩［3］，然而大多數(shù)患者用磺脲類藥物而非胰島素治療，可同時改善血糖控制和神經(jīng)功能障礙，并且越早開始治療效果越好［4-5］。因此，6 個月內(nèi)起病的糖尿病均應(yīng)立即進行基因檢測，這對于指導(dǎo)治療決策至關(guān)重要。

1.2 MODYMODY 是最常見的MD，呈常染色體顯性遺傳，目前已報道14 種不同的基因變異可引起MODY，其中最常見的是GCK、HNF1A、HNF4A和HNF1B 基因［6］。MODY 患者有糖尿病家族史，兒童或青少年期起病，保留部分胰島素分泌能力，無胰島素抵抗或自身免疫反應(yīng)的臨床證據(jù)。值得注意的是既往認(rèn)為MODY 多見于25 歲之前的非肥胖患者，而最近發(fā)現(xiàn)MODY 也可發(fā)生于中年和（或）超重/肥胖者［7］。臨床上MODY 患者往往無癥狀，僅有血糖或糖化血紅蛋白輕度升高，詢問家族史時要確認(rèn)家系成員的血糖或糖化血紅蛋白水平，否則容易導(dǎo)致假陰性的家族史。

1.3 綜合征型糖尿病綜合征型糖尿病可源于胰島素分泌功能受損（如線粒體糖尿病、Wolfram 綜合征、Wolcott-Rallison 綜合征等）或胰島素作用的嚴(yán)重缺陷（如胰島素受體基因變異、Berardinelli-Seip 綜合征等［3］）所致，遺傳模式包括常染色體顯性或隱性、X 連鎖顯性、隱性遺傳，或由線粒體基因變異引起?；颊咄喜⒁认偻舛嘞到y(tǒng)受累的表現(xiàn)例如耳聾、發(fā)育遲緩或貧血等，但高血糖通常是患者的首發(fā)癥狀［8-9］。

2 可實現(xiàn)精準(zhǔn)治療的MD 的臨床處理

2.1 KCNJ11 和ABCC8 基因變異所致的MDKCNJ11 和ABCC8 基因分別編碼胰島β 細(xì)胞ATP敏感性鉀離子（KATP）通道的Kir6.2 和SUR1 亞基。KATP 通道是調(diào)節(jié)胰島素分泌的關(guān)鍵因素，當(dāng)KCNJ11 或ABCC8 基因發(fā)生激活變異會導(dǎo)致不同表型的高血糖癥，從NDM 到MODY，具體取決于它們影響KATP 通道活性的程度。已報道約100 個顯性和100 個隱性ABCC8 基因激活變異引起NDM，然而在KCNJ11 基因中，報道了近100 個顯性變異可導(dǎo)致NDM，但只報道了一個隱性變異與NDM 有關(guān)［10］。導(dǎo)致NDM 的顯性變異大約60%是自發(fā)變異，值得注意的是生殖細(xì)胞嵌合也有報道［11］。相比之下，ABCC8 或KCNJ11 雜合變異導(dǎo)致的MODY相對少得多［12］。

對于KATP 通道激活變異所致的MD，口服磺脲類藥物是首選治療方法，磺脲類藥物特異性結(jié)合SUR1 亞基并通過不依賴ATP 的機制關(guān)閉KATP 通道，而不受KCNJ11/ABCC8 基因遺傳缺陷的影響。大多數(shù)KCNJ11 或ABCC8 基因變異所致的NDM可從胰島素轉(zhuǎn)換到磺酰脲類藥物治療［5］，并且血糖控制更平穩(wěn)［13］。具體的轉(zhuǎn)換方法：（1）先停用作為基礎(chǔ)胰島素的中效或長效胰島素，僅三餐前注射短效或速效胰島素。如果使用胰島素泵，應(yīng)將基礎(chǔ)量降低50%，并根據(jù)血糖值進一步降低胰島素用量。（2）磺脲類藥物以格列本脲為例，初始劑量0.1 mg/（kg·次），早、晚餐前服用，監(jiān)測餐前及睡前血糖。如果第二天餐前血糖＞7 mmol/L，格列本脲劑量增加0.05 mg/kg；如果餐前血糖＜7 mmol/L，則餐前格列本脲劑量不變，把餐前胰島素劑量減少50%。以此類推，在隨后的數(shù)天內(nèi)按照前述方法逐漸增加格列本脲劑量，當(dāng)格列本脲加量至1 mg/（kg·d），持續(xù)3 ～5 d 后仍不能停用胰島素，則認(rèn)為轉(zhuǎn)換不成功。（3）轉(zhuǎn)換成功者，血糖正常后磺脲類藥物逐漸減量，一般維持劑量為0.1 ～0.4 mg/（kg·d）［4-5］。磺酰脲類藥物療效與基因變異的類型和糖尿病病程相關(guān)，病程越短轉(zhuǎn)換成功率越高。此外，伴有精神運動發(fā)育遲緩的患者，換用磺脲類藥物治療后運動、認(rèn)知、語言能力提高，但即使是1 歲前開始用藥的患兒仍明顯落后于正常兒童［3，14］。因此，目前主張盡早開始用藥，多個研究已經(jīng)證實新生兒期用藥的有效性及安全性［4，13］。

KATP 通道基因變異導(dǎo)致的MD 非致死致殘性并且藥物治療有效，一般不建議終止妊娠，但需要注意孕期血糖管理：（1）孕母攜帶ABCC8 或KCNJ11變異而胎兒未攜帶，孕母應(yīng)用的磺脲類藥物通過胎盤引起宮內(nèi)胰島素分泌過多，從而導(dǎo)致出生巨大兒和新生兒高胰島素血癥低血糖［15］，當(dāng)超聲監(jiān)測到這種情況時，建議孕期換用胰島素治療；（2）孕母和胎兒同時攜帶變異，孕母應(yīng)用磺脲類藥物治療可預(yù)防由于宮內(nèi)胰島素分泌減少而導(dǎo)致的胎兒低出生體重［16］；（3）孕母未攜帶而胎兒攜帶變異（如遺傳自父親或自發(fā)變異），此時宮內(nèi)胰島素分泌減少，胎兒出生體重也會降低，孕母應(yīng)從妊娠第26 周起每兩周進行超聲檢查監(jiān)測胎兒宮內(nèi)生長情況，以發(fā)現(xiàn)異常及時處理。

2.2 葡萄糖激酶（GCK）基因變異所致的MDGCK 是葡萄糖代謝中的關(guān)鍵酶，感知血糖升高時可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。GCK純合子或復(fù)合雜合子失活變異通常會導(dǎo)致NDM，多見于近親結(jié)婚的人群或民族，需要應(yīng)用胰島素治療。GCK 雜合失活變異患者從出生后就開始出現(xiàn)的輕度空腹高血糖，血糖水平持續(xù)輕度升高（5.5 ～8.0 mmol/L），稱為GCK-MODY。盡管患者持續(xù)存在輕度高血糖，但非進行性加重的，長期隨訪微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生率非常低［17］，一般不需要降糖藥物治療，推薦飲食和生活方式干預(yù)。但是為避免胎兒發(fā)育異常，如果孕母攜帶GCK 基因變異，未攜帶變異的胎兒會感知孕母的高血糖，從而增加胰島素分泌，導(dǎo)致出生巨大胎兒，需要對孕母應(yīng)用胰島素治療［18］；如果孕母和胎兒都攜帶變異，一般胎兒生長正常，不建議胰島素治療；如果只有胎兒攜帶變異，不需要治療，但由于子宮內(nèi)胰島素分泌減少，嬰兒出生體重減輕，應(yīng)從妊娠第26 周起每兩周進行超聲檢查，以跟蹤胎兒生長情況［19］。

2.3 肝細(xì)胞核因子（HNF）1A基因變異所致的MDHNF1A 是胰島β 細(xì)胞發(fā)育及分化過程中重要的轉(zhuǎn)錄因子，其編碼基因HNF1A 雜合子和純合子失活變異均可導(dǎo)致HNF1A-MODY。多于青少年或成年早期起病，但遺傳自母親的HNF1A 基因變異患者由于在宮內(nèi)已經(jīng)暴露于高糖狀態(tài)可早至7 ～10 歲發(fā)病。由于HNF1A 在近端腎小管重吸收葡萄糖中發(fā)揮作用，在發(fā)展為糖尿病之前即可出現(xiàn)尿糖陽性，患者常常以體檢發(fā)現(xiàn)尿糖為首發(fā)表現(xiàn)，如果不引起重視，容易漏診［20］。與GCK-MODY 不同，患者在疾病早期空腹血糖可正常，以餐后血糖升高明顯。隨著年齡增長，其胰島β 細(xì)胞功能逐漸減低，血糖進行性升高。HNF1A-MODY 患者對磺脲類藥物非常敏感，SUR1 是HNF1A 對糖酵解和線粒體ATP 產(chǎn)生影響的下游，因此磺脲類藥物可繞過HNF1A 變異誘導(dǎo)的β 細(xì)胞缺陷，直接激活下游信號促進胰島素分泌［21］。患者對小劑量磺脲類藥物就有可能出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，起始劑量應(yīng)從常規(guī)劑量的25%開始［22］，緩慢增加劑量，建議利用動態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)監(jiān)測血糖，根據(jù)24 h 血糖波動情況進行精細(xì)化調(diào)整。小部分糖尿病病程較長（＞20年）的患者，最終可能需要加用胰島素治療。

HNF1A 基因變異導(dǎo)致的MD 孕期管理為：（1）孕母攜帶HNF1A 變異而胎兒未攜帶，孕母需應(yīng)用胰島素治療；（2）孕母未攜帶而胎兒攜帶變異，宮內(nèi)胰島素分泌保持正常，通常不會影響出生體重，則不需要治療［16］。

2.4 X-連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)（immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked syndrome，IPEX）綜合征IPEX 綜合征是由位于染色體Xp11.23 的FOXP3 基因半合子變異所致的免疫缺陷綜合征，呈X-連鎖隱性遺傳，男性受累，女性多為無癥狀攜帶者。FOXP3 基因編碼一種維持胸腺源性調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞免疫耐受所需的必需轉(zhuǎn)錄因子，其缺陷導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，從而出現(xiàn)自身免疫性糖尿病、腎病、腸病、濕疹等，常于早期死亡。部分患者有甲狀腺功能異常、血小板減少、溶血性貧血或淋巴腺病等?；颊咝钁?yīng)用胰島素治療維持血糖正常，并使用免疫抑制劑如西羅莫司或類固醇激素治療控制其他癥狀，而對于嚴(yán)重患者同種異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）可能有效。近期有學(xué)者總結(jié)了96 例IPEX 綜合征患者的治療及預(yù)后，除了4 例輕癥者，其余34 例和58 例分別給予免疫抑制劑治療和HSCT，其中HSCT 患者隨訪中位時間2.7年（1 周至15年），總體生存率為73.2%，而接受免疫抑制劑治療的患者隨訪中位時間4年（2 個月至25年，其中3 例小于7 個月），總體生存率為65.1% ，西羅莫司的療效優(yōu)于其他類型免疫抑制劑［23］。

該疾病男性患者的致病變異可遺傳自母親或自發(fā)變異。當(dāng)母親為攜帶者再生育時，其兒子有1/2 的風(fēng)險患病，女兒有1/2 的概率是攜帶者。需要注意的是也有報道是由于母親的生殖腺嵌合所致［24］。

2.5 硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征該病是由位于1q24.2 上的SLC19A2 基因變異導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病。硫胺素主要通過細(xì)胞膜上兩種高親和力轉(zhuǎn)運蛋白THTR1 和THTR2 轉(zhuǎn)運到細(xì)胞中，它們分別由SLC19A2 和SLC19A3 基因編碼。SLC19A2 基因變異導(dǎo)致THTR1 缺陷、硫胺素轉(zhuǎn)運障礙，此時，大多數(shù)組織可通過THTR2 代償，但THTR2 在胰島β 細(xì)胞、骨髓和耳蝸等表達(dá)極低，上述細(xì)胞內(nèi)硫胺素缺乏，臨床上會出現(xiàn)糖尿病、巨幼細(xì)胞性貧血和感應(yīng)性耳聾［25］，部分患者可合并血小板減少癥、心臟異常、視力障礙（視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜脫落等）和身材矮小等，發(fā)病年齡多為嬰兒至6 歲，其中高血糖多在6 個月內(nèi)出現(xiàn)，且胰島功能障礙呈進行性加重，嚴(yán)重者可出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒；聽力受損多在1 歲內(nèi)出現(xiàn)，治療不及時會進展至高頻神經(jīng)性耳聾。

本病需要應(yīng)用大劑量硫胺素治療，高濃度硫胺素可以通過被動擴散穿過細(xì)胞膜發(fā)揮作用，劑量為25 ～300 mg/d。近期有學(xué)者對32 例患者的研究顯示硫胺素可緩解貧血和血小板減少，但無法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)出現(xiàn)的耳聾，出現(xiàn)糖尿病的患者早期應(yīng)用硫胺素治療可停用胰島素，但延遲治療者則需要終身應(yīng)用胰島素［26］。硫胺素對貧血、糖尿病和耳聾的不同療效可能反映了不同組織對硫胺素缺乏的敏感性的差異，但不同研究均顯示越早治療效果越顯著［26-27］，因此早期識別本病非常重要。

3 總結(jié)

綜上，MD 種類繁多，容易漏診誤診，早期識別并行基因診斷可為患者提供更加精準(zhǔn)有效的治療，對家系內(nèi)的其他糖尿病成員進行遺傳學(xué)分析，明確病因可優(yōu)化治療方案及提供遺傳咨詢，對KATP 通道基因變異導(dǎo)致的NDM 盡早開始磺脲類藥物治療，才可能改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后；對GCKMODY 患者需重視孕期管理；HNF1A-MODY 患者對小劑量磺脲類藥物敏感，可利用動態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)進行劑量精細(xì)調(diào)整；綜合征型糖尿病需要重視胰腺外癥狀的治療。目前對有特效治療方法的MD 患者的治療藥物選擇及劑量調(diào)整主要是參照國外的經(jīng)驗，期望未來積累更多的中國患者數(shù)據(jù)，更好地實施精準(zhǔn)治療。

【Author contribution】LI Xiuzhen designed and wrote the article.LIU Li wrote and revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.