膳食營養(yǎng)干預(yù)與腦健康：調(diào)整飲食節(jié)律中的“腸-腦”軸機(jī)制研究進(jìn)展

劉志剛，賈夢真

（1 西北農(nóng)林科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院 陜西楊凌 712100 2 西北農(nóng)林科技大學(xué)深圳研究院 廣東深圳 518031）

隨著世界老齡化進(jìn)程的不斷加快，全球60 歲以上人口的比例激增，預(yù)計到2050年，全球60 歲以上人口比例將從12%增至22%[1]。衰老是指機(jī)體各器官隨年齡增加而發(fā)生一系列退行性變化，使得器官難以維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而容易引發(fā)各種精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病和心血管疾病等[2]。以認(rèn)知功能障礙為特性的癡呆癥是全球老年人生活質(zhì)量下降和生命活動能力喪失的主要原因[3]。此外，隨著社會生活節(jié)奏的加快，焦慮、抑郁等精神健康問題也日漸高發(fā)。解決日益凸顯的腦健康問題對于提高人民生活質(zhì)量至關(guān)重要。

飲食是健康的關(guān)鍵決定因素，對生物衰老、認(rèn)知退化等的預(yù)防和管理至關(guān)重要。近年來，通過間歇性禁食（Intermittent fasting，IF）等調(diào)節(jié)飲食節(jié)律的干預(yù)方式來減輕衰老相關(guān)腦健康負(fù)擔(dān)的相關(guān)研究日益增加。研究發(fā)現(xiàn)IF 可以通過減少氧化應(yīng)激，增強(qiáng)線粒體功能，促進(jìn)抗炎反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，恢復(fù)突觸可塑性和調(diào)節(jié)腸道微生物群組成結(jié)構(gòu)等途徑來改善大腦衰老和神經(jīng)變性引發(fā)的認(rèn)知功能障礙[4-9]。靶向腸道菌群的神經(jīng)退行性疾病等腦健康問題的營養(yǎng)干預(yù)研究也逐漸成為相關(guān)領(lǐng)域的熱點內(nèi)容。然而，目前關(guān)于腸道菌群在飲食調(diào)節(jié)影響腦健康中的作用機(jī)制等尚不完全清楚。本文重點討論IF 等調(diào)整飲食節(jié)律的營養(yǎng)干預(yù)方式：通過調(diào)節(jié)“腸-腦”軸來改善衰老及相關(guān)疾病認(rèn)知功能。這些論述將對未來針對腦健康的精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)、健康食品研發(fā)提供一定的理論支持。

1 飲食節(jié)律與腸腦互作

1.1 飲食節(jié)律與腦健康

2022年2月，國家衛(wèi)生健康委員會同教育部、科技部等15 部門聯(lián)合印發(fā)的《“十四五”健康老齡化規(guī)劃》中指出：我國老年人健康相關(guān)問題日益突出，包括年齡增長伴隨的認(rèn)知、運(yùn)動、感官功能下降以及營養(yǎng)、心理等，并且78%以上的老年人至少患有一種以上慢性病，失能老年人數(shù)量將持續(xù)增加。衰老是癡呆的主要風(fēng)險因素。研究發(fā)現(xiàn)，65 歲以后癡呆發(fā)病率迅速增加，每5年翻1 番[10]。2018年，國際阿爾茨海默病協(xié)會估計全球癡呆患病率約為50 萬人，預(yù)計到2050年將增加兩倍[11]。因此，維持認(rèn)知功能對于提高老年人生活自主性、獨立性和主動至關(guān)重要。

近年來，通過IF 等飲食節(jié)律調(diào)節(jié)干預(yù)手段改善腦穩(wěn)態(tài)的相關(guān)研究已成為營養(yǎng)領(lǐng)域內(nèi)的重點。IF 是指不限制飲水自由，在一定周期內(nèi)通過規(guī)律性的正常飲食和禁食交替來限制能量攝入的膳食營養(yǎng)干預(yù)策略。IF 主要包括隔日禁食（Alternate day fasting，ADF）、時間限制性飲食（Time restricted feeding，TRF）、定期禁食（Periodic fasting，PF）等。IF 可能通過多種細(xì)胞和分子機(jī)制來發(fā)揮腦健康保護(hù)作用：①誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信號傳導(dǎo)，促進(jìn)神經(jīng)可塑性和長時程增強(qiáng)來改善認(rèn)知能力[12]；②增加酮體的生成，提高腦代謝水平[13]；抑制NF-κB 的活化，降低促炎細(xì)胞因子的水平，從而抑制神經(jīng)炎癥[14]；③激活Notch 信號通路，增強(qiáng)成年海馬神經(jīng)發(fā)生[15]；④增強(qiáng)線粒體生物發(fā)生并調(diào)節(jié)線粒體動力[16]；⑤調(diào)節(jié)“微生物群-腸-腦”軸等[17]。IF 可能是延緩衰老，維持腦健康的有效營養(yǎng)干預(yù)策略。

營養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域相關(guān)研究一直存在研究結(jié)果可變性的問題，也就是相同的干預(yù)手段在不同人群或動物研究中的結(jié)果出現(xiàn)不一致，甚至相反的情況。因此，針對特定腦健康問題，應(yīng)根據(jù)相關(guān)生物標(biāo)志物將人們分為不同的人群亞組，然后，根據(jù)不同亞組的飲食需求，從而實現(xiàn)更好的飲食建議和干預(yù)，即進(jìn)行精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)[18]。鑒于個性化差異，對不同時期、不同患者提供正確的營養(yǎng)是當(dāng)下營養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域重點關(guān)注的問題。長期以來，營養(yǎng)研究一直集中于單一營養(yǎng)素對健康的影響，卻忽略了其它食物成分和全食物之間復(fù)雜的協(xié)同相互作用[19]。IF 等通過調(diào)節(jié)飲食時間而不對飲食成分作具體要求的營養(yǎng)干預(yù)方式，在精準(zhǔn)營養(yǎng)領(lǐng)域具有更好的應(yīng)用性，也有利于配合其它營養(yǎng)措施的同步開展。研究飲食規(guī)律對于腸腦健康的影響，能夠揭示機(jī)體對不同營養(yǎng)干預(yù)措施的響應(yīng)規(guī)律和內(nèi)在機(jī)制，對于營養(yǎng)健康食品研發(fā)能夠提供重要的理論支撐。在未來的精準(zhǔn)營養(yǎng)研究中，IF 可能占據(jù)著極其重要的地位。

1.2 腸道微生物群與腦健康

作為人體的第二基因組，約1012～1014個微生物在腸道內(nèi)定植，包括細(xì)菌、古細(xì)菌和真菌等[20]。據(jù)估計，腸道中的微生物數(shù)量與人體細(xì)胞數(shù)量相等[21]。腸道菌群的結(jié)構(gòu)、數(shù)量對于人體宿主來說至關(guān)重要。目前研究發(fā)現(xiàn)多種腸道疾病的發(fā)生均與腸道內(nèi)微生態(tài)密切相關(guān)。近年來，腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能關(guān)聯(lián)逐漸成為研究熱點?？股靥幚砘驘o菌成年動物會出現(xiàn)神經(jīng)元功能障礙與恐懼消退學(xué)習(xí)缺陷等[22]。維持完整的腸道微生物群可能對于維持腦健康穩(wěn)態(tài)同樣重要。

腸道共生的微生物通過與宿主的交互作用，動態(tài)的雙向調(diào)控機(jī)體的免疫、代謝和神經(jīng)活動，這一過程十分復(fù)雜[23]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群和大腦可以通過迷走神經(jīng)、腸道微生物代謝物、免疫系統(tǒng)等多種途徑相互交流：①腸自主神經(jīng)系統(tǒng)接收到腸道微生物衍生的神經(jīng)調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物，如血清素（Serotonin，5-HT）、γ-氨基丁酸（Gamma-Aminobutyric acid，GABA）和兒茶酚胺等刺激后直接向大腦發(fā)出信號；②腸神經(jīng)系統(tǒng)可直接或間接響應(yīng)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物，通過腸-腹神經(jīng)元與中樞神經(jīng)系統(tǒng)通信；③通過參與膽汁酸代謝、色氨酸等氨基酸代謝、短鏈脂肪酸（Short chain fatty acids，SCFAs）代謝等，直接透過血腦屏障或通過迷走神經(jīng)等間接作用；④下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA）軸是人體內(nèi)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之一，也是微生物群-腸-腦軸內(nèi)關(guān)鍵的非神經(jīng)溝通途徑之一；⑤腸道免疫細(xì)胞可以直接通過物理接觸或通過分泌化合物的釋放與腸道微生物保持聯(lián)系，并且微生物群與宿主的相互作用會導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、內(nèi)分泌信使和微生物副產(chǎn)物的釋放，或影響迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)元攜帶的神經(jīng)信息，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦和行為等[24]。腸道微生物可能通過上述腸腦交流途徑參與各種腦健康相關(guān)問題的發(fā)生、發(fā)展，包括抑郁、焦慮等情緒障礙，睡眠障礙，衰老、神經(jīng)退行性疾病以及代謝紊亂相關(guān)腦健康問題等[25-29]。

個體腸道微生物群在整個生命周期中都會受到包括遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、生活方式、飲食和環(huán)境等各種因素的調(diào)控。飲食結(jié)構(gòu)與飲食節(jié)律的調(diào)節(jié)被認(rèn)為是塑造腸道菌群最重要的驅(qū)動因素，而且飲食也是影響腸道菌群最有效和健康的營養(yǎng)干預(yù)方式。研究發(fā)現(xiàn)，IF 通過多種途徑建立腸道與大腦的信息交流，如通過影響腸道微生物群組成結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)微生物的振蕩節(jié)律，進(jìn)而影響微生物代謝途徑等來發(fā)揮抑制炎癥、改善氧化應(yīng)激等神經(jīng)保護(hù)作用[30-31]。目前“腸-腦”軸已成為解釋IF 改善腦健康相關(guān)功能障礙的重要理論方向。本文將從不同腦健康相關(guān)疾病研究方向探討“腸-腦”軸在調(diào)節(jié)飲食節(jié)律、改善腦健康問題的作用機(jī)制。

2 調(diào)節(jié)飲食節(jié)律，通過“腸-腦”軸改善腦健康

2.1 抑郁與焦慮

抑郁癥（Depression）與焦慮癥（Anxiety）是人群中常見的情緒障礙，兩種疾病的關(guān)聯(lián)度比較高。這兩種情緒問題在整個生命周期中仍然是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。人類情緒障礙，可能源于生物、心理和社會因素的復(fù)雜多向相互作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁與焦慮可能既是癡呆的一個風(fēng)險因素，又是老年癡呆的早期預(yù)兆[32-33]。

越來越多的證據(jù)表明，胃腸道的微生物群落（即腸道微生物群）與焦慮和抑郁障礙有關(guān)。臨床前模型強(qiáng)調(diào)了表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣行為的嚙齒動物的腸道微生物群紊亂。雖然在不同的抑郁與焦慮相關(guān)研究中，腸道微生物群的α 多樣性與β 多樣性結(jié)果不一致，但是抑郁癥與焦慮癥這兩種疾病可能是以較高豐度的促炎菌種【例如腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）】和較低豐度的SCFAs 產(chǎn)生細(xì)菌 【例如普拉梭菌（Faecalibacterium）】為特征[25]。在接受鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）治療后，小鼠的焦慮和抑郁相關(guān)行為減少[34]。因此，針對抑郁與焦慮的膳食營養(yǎng)干預(yù)，需要考慮腸道微生物群這一必不可少的因素[35]。

IF 能夠調(diào)節(jié)和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，已成為預(yù)防和治療精神健康障礙、認(rèn)知障礙的一種潛在干預(yù)措施。研究發(fā)現(xiàn)IF 增加了Wistar 大鼠腸道內(nèi)的雙歧桿菌的豐度，同時改善了大鼠的抑郁、焦慮行為[36]。在結(jié)腸炎小鼠模型中，TRF 和間歇性能量限制（而非ADF）通過減少結(jié)腸炎相關(guān)微生物【如志賀氏菌屬（Shigella）和大腸桿菌（Escherichia coli）】的富集，增加SCFAs 的生成，減輕了小鼠的焦慮樣行為[37]。此外，IF 還可以通過增加腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)素-3 的水平來改善抑郁、焦慮行為[38]。在APP 突變小鼠模型中，IF 以乙?；?（Sirtuin3，SIRT3）依賴性方式降低神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)過度興奮性，并改善海馬突觸可塑性缺陷，從而改善認(rèn)識并減少焦慮行為[39]。目前關(guān)于IF 對于抑郁與焦慮的臨床研究較少，并且腸道菌群的參與機(jī)制尚不明確，未來仍有待研究。

2.2 睡眠障礙

睡眠障礙（Sleep disorders）會導(dǎo)致睡眠質(zhì)量的下降，其包括失眠、嗜睡、睡眠行為異常等。生活節(jié)奏紊亂和年齡的增長，會使得睡眠時間和睡眠模式發(fā)生變化，晝夜節(jié)律失調(diào)，睡眠障礙的患病率升高。睡眠障礙與很多常見的老年疾病有關(guān)，例如抑郁、癡呆、免疫紊亂等[40]。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙會導(dǎo)致腸道微生物組成的改變，如在睡眠障礙患者中，腸道中的厚壁菌門/擬桿菌門比值增加，而有益菌——普拉梭菌（Faecalibacterium，丁酸的重要生產(chǎn)者之一）在睡眠障礙中減少[41-43]。與此同時，腸道微生物群也能通過調(diào)節(jié)SCFAs、GABA、5-HT、N-乙酰基-5 甲氧基色胺（Melatonin，也稱褪黑素）和組胺等代謝與內(nèi)分泌信號，進(jìn)而影響迷走神經(jīng)通路或免疫途徑參與睡眠調(diào)節(jié)[26]。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的缺失可能會改變睡眠穩(wěn)態(tài)。與常規(guī)果蠅相比，無菌黑腹果蠅在黑暗階段的睡眠時間更長，并且睡眠剝奪后的前24 h 內(nèi)恢復(fù)的睡眠持續(xù)時間顯著減少[44]。另外，無菌果蠅在嗅覺、食欲調(diào)節(jié)和求偶試驗中表現(xiàn)出記憶性能的降低[44]。值得注意的是，腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)，介導(dǎo)了人類和小鼠睡眠剝奪引起的外周和中樞炎癥過程以及認(rèn)知缺陷[45]。因此，腸腦相互作用可能參與睡眠調(diào)節(jié)及相關(guān)認(rèn)知障礙，并對其膳食營養(yǎng)干預(yù)的選擇具有指導(dǎo)作用。

晝夜節(jié)律的失調(diào)會促進(jìn)睡眠障礙的發(fā)生，改變腸道微生物組成結(jié)構(gòu)與節(jié)律[46-47]。食物攝入的時間是決定外周器官和大部分大腦晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄的重要因素。美國Salk 研究所的生物學(xué)家Panda 教授發(fā)表于Endocrine Reviews上的綜述認(rèn)為，IF 可能通過影響晝夜節(jié)律改善整體睡眠質(zhì)量[46]。然而，IF 對睡眠障礙的影響有一定的爭議。如4 h 與6 h TRF 干預(yù)以及ADF 結(jié)合低碳水飲食干預(yù)對肥胖成人睡眠質(zhì)量、持續(xù)時間、失眠嚴(yán)重程度沒有顯著影響[48-49]。IF 對睡眠質(zhì)量影響的不同結(jié)果可能是因不同飲食習(xí)慣、生活方式、遺傳因素而導(dǎo)致的腸道微生物群有所差異，可能需要靶向腸道菌群的精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)方式來進(jìn)行研究。

2.3 衰老

從胎兒時期到衰老的整個過程，腸道菌群始終存在并一直保持著動態(tài)變化[24，50]。嬰兒出生后，其腸道微生物群主要受到喂養(yǎng)模式的影響[51]。直至成年后，其腸道微生物群才建立完全[52]。隨著年齡的增長，腸道功能下降、咀嚼問題、免疫力下降等機(jī)體生理功能不斷惡化，衰老人群的腸道菌群組成也發(fā)生顯著變化[53]。一項橫斷面研究調(diào)查了從新生兒到百歲老人的腸道微生物群組成的年齡相關(guān)變化[54]。研究發(fā)現(xiàn)，在門水平上，70 歲以上的受試者中擬桿菌和變形桿菌的相對豐度增加，厚壁菌門相對豐度減少[54]。將老年小鼠的糞便微生物移植到年輕小鼠后，年輕小鼠表現(xiàn)出老年小鼠相同的神經(jīng)炎癥與認(rèn)知功能障礙[55-56]。同樣，接受年輕小鼠糞菌移植后的老年鼠表現(xiàn)出認(rèn)知功能改善[57]。因此，腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)可能與衰老及相關(guān)認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。

腸道微生物可能是IF 延緩衰老、延長壽命與改善相關(guān)認(rèn)知功能障礙的重要媒介。研究發(fā)現(xiàn)，對成年期的黑腹果蠅進(jìn)行1 個月的2 d 喂養(yǎng)+5 d 禁食的定期禁食，足以延長其壽命，并且其腸道屏障功能也得到改善[58]。通過藥理學(xué)和遺傳上位分析表明，這種有益作用是通過一種獨立于mTOR 途徑的方式實現(xiàn)的，并且可能在一定程度上依賴于腸道健康的維護(hù)[58]。限時喂養(yǎng)的老年大鼠比隨意喂養(yǎng)的老年大鼠具有更好的認(rèn)知能力，且與腸道健康之間存在聯(lián)系[59]。另外，將TRF 與生酮飲食結(jié)合使用，可以改善與年齡和疾病相關(guān)的腸道微生物群失調(diào)[60]。此外，在一項關(guān)于實驗犬衰老的研究中發(fā)現(xiàn)，與隨意喂食組相比，每天喂食1 次的干預(yù)組表現(xiàn)出更好的認(rèn)知功能，并且干預(yù)組患胃腸道相關(guān)疾病的幾率較低[61]。臨床研究表明，短期IF（ADF 與TRF）對衰老人群而言是可行且可接受的，并且ADF 干預(yù)可顯著減少sICAM-1（一種與年齡相關(guān)的炎癥標(biāo)志物）、低密度脂蛋白和三碘甲狀腺原氨酸（壽命相關(guān)指標(biāo)）的水平[62-63]。一項意大利人群研究發(fā)現(xiàn)，IF 有效改善了老年人的認(rèn)知狀態(tài)[64]。然而，臨床關(guān)于禁食后衰老人群腸道菌群變化與衰老相關(guān)標(biāo)志物及認(rèn)知功能改善的關(guān)聯(lián)性研究還有所欠缺。

2.4 神經(jīng)退行性疾病

2.4.1 阿爾茨海默癥 據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)顯示，2019年患癡呆的人數(shù)約為5 500 萬人，其中阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）占總病例的三分之二，據(jù)估計，65 歲以后AD 的發(fā)病率每5年翻1 番，85 歲或以上的人口中有50%患有AD[65]。因此，衰老是遲發(fā)性AD 的最大危險因素。遲發(fā)性AD 約占總AD 病例的95%以上。由于對其病因和發(fā)病機(jī)制了解不完全，因此目前尚無有效的AD治療方法。解決可改變的危險因素被認(rèn)為是預(yù)防AD 最有希望的策略[66]。

近年來，腸道微生物群被認(rèn)為是AD 病理進(jìn)程中不可忽視的可改變因素。Cattaneo 等[67]對83位志愿者（40 位淀粉樣蛋白陽性伴認(rèn)知障礙，33位淀粉樣蛋白陰性伴認(rèn)知障礙，10 位淀粉樣蛋白陰性而無認(rèn)知障礙）的血漿炎性細(xì)胞因子和特定腸道微生物相對豐度進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，促炎腸道微生物群分類單元大腸桿菌/志賀氏菌屬（Escherichia/Shigella）的豐度增加，以及抗炎分類單元直腸真細(xì)菌（Eubacterium rectale）的豐度降低，可能與認(rèn)知障礙和腦淀粉樣變性的患者的外周炎癥狀態(tài)有關(guān)[67]。與健康對照人群相比，AD 患者的厚壁菌和雙歧桿菌減少，放線菌門、變形菌門增加等[3]。同樣，與對照小鼠相比，AD 模型小鼠腸道微生物群也發(fā)生顯著的組成結(jié)構(gòu)變化[68-73]。另外，腸道炎癥會誘導(dǎo)腸道局部產(chǎn)生C/EBPβ/δ-分泌酶并刺激APP 及Tau 蛋白水解，后經(jīng)迷走神經(jīng)傳播至大腦，引起AD 相關(guān)神經(jīng)病理改變及認(rèn)知障礙[74]。這些研究表明，腸道微生物群可能是預(yù)防和改善AD 發(fā)生、發(fā)展的重要靶點。

2019年，世界衛(wèi)生組織頒布的《WHO 指南：降低認(rèn)知損傷及癡呆癥風(fēng)險》中指出，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和模式可能對預(yù)防和改善AD 的發(fā)生、發(fā)展具有重要的積極作用[75]?！澳c道微生物群-腸道-腦”軸介導(dǎo)飲食模式誘導(dǎo)對AD 的影響[76]。團(tuán)隊在2021年的研究中首次指出，IF 通過增加乳酸桿菌的相對豐度，降低蘇黎世桿菌屬（Turicibacter）和閻氏菌屬（Yaniella）的相對豐度，增加色氨酸腸道微生物代謝物（3-吲哚丙酸等）的生成，保護(hù)腸道屏障完整性，進(jìn)而抑制腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（β-Amyloid protein，Aβ）沉積與神經(jīng)炎癥，改善突觸結(jié)構(gòu)和AD 相關(guān)認(rèn)知功能[77]。其它研究也發(fā)現(xiàn)，IF通過改變腸道微生物的組成成分，促進(jìn)益生菌如乳酸桿菌的富集，并影響其代謝活性和代謝物的產(chǎn)生，導(dǎo)致碳水化合物代謝下降，氨基酸含量上升，如肌氨酸和二甲基甘氨酸等改善AD 模式小鼠的相關(guān)病理表現(xiàn)和認(rèn)知功能，這一結(jié)論有力支持了實驗室先前的發(fā)現(xiàn)[78]。然而，在一項AD 大鼠模型中，雖然IF 顯著降低了大鼠腦內(nèi)Aβ 的沉積與記憶功能，但是對腸道微生物相對豐度沒有產(chǎn)生顯著性影響[79]。這可能與禁食周期的長短、動物品系、IF 作用的多靶點等有關(guān)。另外一篇關(guān)于IF對AD 模型動物腦內(nèi)Aβ 沉積影響的綜述指出，5項研究中，有3 篇研究中未發(fā)現(xiàn)Aβ 水平的顯著性變化，2 項研究證明了Aβ 水平的改善和降低[80]。甚至IF 還被證明會加重雌性AD 模型小鼠（5xFAD）的病理發(fā)展與相關(guān)認(rèn)知障礙[81]。鑒于相關(guān)研究中存在不一致甚至矛盾的結(jié)果，在將IF 用作治療AD 的預(yù)防方法之前，還需進(jìn)行大量的縱向研究，以充分掌握飲食習(xí)慣如何通過腸道菌群或其它途徑影響AD 病理學(xué)發(fā)展，從而幫助緩解疾病進(jìn)程的。

2.4.2 血管性癡呆 血管性癡呆（Vascular dementia）是最常見的神經(jīng)精神綜合征，也是第二常見的癡呆類型[82]。其特征是突觸功能障礙、神經(jīng)炎癥和認(rèn)知功能障礙。血管性癡呆與各種環(huán)境、遺傳和生活方式風(fēng)險因素有關(guān)。此外，腸道微生物群最近已成為血管性癡呆研究的新熱點。腸道微生物群通過多種途徑影響大腦的生理與認(rèn)知。微生物群失調(diào)可能直接或間接影響動脈粥樣硬化、腦血管疾病和內(nèi)皮功能障礙的病理進(jìn)程，而這些疾病的發(fā)生是血管性癡呆的主要危險因素[83]。

研究指出，IF 是預(yù)防或抑制血管性認(rèn)知障礙與血管性癡呆的有效干預(yù)手段[84]。IF 可通過抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平等改善永久性雙血管閉塞血管性癡呆模型大鼠，慢性腦灌注不足血管性認(rèn)知障礙模型小鼠以及皮質(zhì)下血管癡呆模型小鼠病理發(fā)展與相關(guān)認(rèn)知功能障礙[84-89]。遺憾的是，目前尚無研究表明IF 是通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮血管性認(rèn)知障礙改善作用。研究發(fā)現(xiàn)，禁食會顯著增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的相對豐度，而補(bǔ)充乳酸桿菌發(fā)酵產(chǎn)品可改善血管性認(rèn)知障礙[90-92]。因此，腸道微生物群可能在IF 改善血管性認(rèn)知障礙中發(fā)揮著重要作用。

2.4.3 帕金森癥 帕金森癥（Parkinson's disease，PD）是一種以運(yùn)動障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。PD 被認(rèn)為是一種多因素疾病，在大多數(shù)情況下，是由多種風(fēng)險和保護(hù)因素（包括遺傳和環(huán)境因素）的綜合影響引起的。從1990年到2015年，PD 患者人數(shù)翻了1 番，超過600 萬。這一增長主要受老齡化影響，預(yù)計到2040年，這一數(shù)字將再次翻番，達(dá)到1 200 多萬[93]。雖然PD 相關(guān)研究主要集中在PD 運(yùn)動狀態(tài)的評估和管理方面，但是PD 患者常常表現(xiàn)出不同程度的認(rèn)知功能障礙，從個體認(rèn)知缺陷到最小認(rèn)知損傷的臨床表現(xiàn)，甚至呈現(xiàn)出完全類似癡呆癥的癥狀[94]。因此，更多的研究應(yīng)該關(guān)注PD 相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，以便更好地評估和治療PD 患者的認(rèn)知功能障礙。

腸道微生物群可能參與PD 的病理發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者腸道內(nèi)的嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）相對豐度增加，而產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌減少[95]。這將促進(jìn)腸神經(jīng)叢暴露于脂多糖等毒素中，從而導(dǎo)致α-突觸核蛋白原纖維的異常聚集[95]。目前，關(guān)于IF 減緩PD 進(jìn)展的機(jī)制，目前更多的關(guān)注點在于其對線粒體功能的保護(hù)作用。然而，有關(guān)腸道菌群在IF 減緩PD 進(jìn)展中發(fā)揮的介導(dǎo)作用的研究仍然非常有限[96]。

2.5 糖脂代謝紊亂相關(guān)疾病

大量研究發(fā)現(xiàn)糖脂代謝紊亂的慢行代謝性疾病，如肥胖（Obesity）、糖尿?。―iabetes）等與腦認(rèn)知功能和神經(jīng)變性聯(lián)系緊密[97]。最新研究指出，應(yīng)將肥胖視為一種衰老性疾病，因為肥胖是一種能加速衰老的疾病，與此同時，衰老也會促進(jìn)肥胖的發(fā)生[98]。國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的《2019 全球糖尿病地圖（第9 版）》顯示，2019年糖尿病影響65～99歲人群約1.36 億人，占老年人的19.3%[99]。中國是世界上糖尿病人口最多的國家，60 歲以上人群糖尿病和糖尿病前期的發(fā)病率明顯高于60 歲以下人群，其中老年人糖尿病前期的患病率高達(dá)45.8%[100]。大量研究表明，人類肥胖與認(rèn)知能力呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，并隨著時間的推移增加認(rèn)知障礙和癡呆的風(fēng)險[101]。發(fā)表于柳葉刀的1 篇綜述指出，1型糖尿病和2 型糖尿?。―iabetes mellitus type 2，T2DM）都有引發(fā)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險，并且T2DM 患者通常（但并非總是）在學(xué)習(xí)和記憶方面的表現(xiàn)不佳[102]。此外，流行病學(xué)研究表明，糖尿病患者患癡呆的風(fēng)險會大大增加[103-106]。

腸道微生物群可能參與肥胖與糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，在飲食誘導(dǎo)的肥胖模型小鼠中，其腸道生物群組成結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，腸道通透性與全身炎癥反應(yīng)增加，行為上伴隨著識別記憶與空間記憶受損[107]。為了分析伴有認(rèn)知障礙的T2DM 患者與認(rèn)知正常的T2DM 患者的腸道微生物群的多樣性，1 項包括73 名正常受試者與81 名認(rèn)知受損受試者的研究發(fā)現(xiàn)，在屬水平上的比較顯示，患有認(rèn)知障礙的T2DM 患者的雙歧桿菌、未分級-RF39（unranked-RF39）、韋榮氏球菌屬（Veillonella）和片球菌屬（Pediococcus）的相對豐度降低，而消化球菌屬（Peptococcus）和未分級-明串球菌科（unranked-Leuconostocaceae）的豐度增加[108]。因此，靶向于腸道菌群的干預(yù)可能對于改善肥胖、糖尿病等糖脂代謝疾病相關(guān)認(rèn)知功能障礙具有潛在的應(yīng)用價值。

研究證明，IF 可以調(diào)節(jié)通過改變腸道微生物群、脂肪組織重塑、糾正晝夜節(jié)律紊亂和增加外周組織自噬來觸發(fā)代謝轉(zhuǎn)化，以改善全身代謝并誘導(dǎo)組織特異性代謝適應(yīng)[109]。最近1 項綜述闡明IF可作為T2DM 管理的新方法，并且提供了有關(guān)在糖尿病患者中實施IF 的不同方案的信息，提供了重要的安全建議[110]。此外，團(tuán)隊于2020年研究發(fā)現(xiàn)，IF 通過增加乳酸桿菌（Lactobacillus）、氣球菌屬（Aerococcus）、棒狀桿菌屬（Corynebacterium）、Odoribacter相對豐度，降低鏈球菌（Streptococcus）、Rummeliibacillus和Candidatusarthromitu相對豐度來重塑腸道菌群組成結(jié)構(gòu)，從而調(diào)節(jié)色氨酸、短鏈脂肪酸以及膽汁酸相關(guān)微生物代謝水平，進(jìn)而增強(qiáng)海馬體中的線粒體生物發(fā)生和能量代謝基因表達(dá)，改善T2DM 相關(guān)認(rèn)知功能障礙[111]。與此一致的是，IF 通過重塑腸道微生物群調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，進(jìn)而預(yù)防視網(wǎng)膜病變并延長db/db 小鼠的存活期[112]。另外，一些IF 的替代或演變飲食方式，如禁食模擬飲食和中國醫(yī)學(xué)營養(yǎng)療法（一種藥食同源植物和全谷物飲食伴隨間歇性能量限制）等也能有效影響T2DM 進(jìn)展[113-114]?？傮w而言，IF 可以調(diào)節(jié)腸道微生物群并改善T2DM 及相關(guān)認(rèn)知功能障礙。然而，這些發(fā)現(xiàn)需要使用縱向研究，在人類隊列中得到驗證，以確定IF 在改善T2DM 過程中能否保持長期有效性。

3 展望

目前關(guān)于IF 的作用效果多集中于動物研究，而臨床研究主要關(guān)注超重的年輕人和中年人以及部分老年人群中。因此在將這些研究中觀察到的IF 的益處和安全性推廣到其他人群（如懷孕或哺乳期的人、12 周歲以下兒童等）時需謹(jǐn)慎，因為迄今為止沒有研究評估這些飲食在這些人群中的安全性?？紤]到不同人群的營養(yǎng)素需求不一，未來有必要探究間歇性禁食與營養(yǎng)素補(bǔ)充等聯(lián)合使用的協(xié)同效果，以期更好地預(yù)防與改善疾病的發(fā)生、發(fā)展。

目前，腸道微生物是精準(zhǔn)營養(yǎng)研究關(guān)注的一大熱點。了解腸道微生物群在各類疾病中的參與機(jī)制，有助于為精準(zhǔn)營養(yǎng)飲食干預(yù)提供最佳設(shè)計信息，以改善和維持個人健康。相關(guān)組學(xué)技術(shù)（如宏基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)）的聯(lián)合應(yīng)用可能更好地揭示腸道微生物群在各類疾病等中的作用機(jī)制。多組學(xué)數(shù)據(jù)的獲取和分析可為針對特定人群或個體開展精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)提供重要參考，而同樣值得注意的是，在精準(zhǔn)營養(yǎng)不斷發(fā)展的大背景下，涉及個人信息的倫理與法律問題也會隨之產(chǎn)生。未來的研究應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)倫理和法律監(jiān)管，將遺傳信息和其它敏感的生物、文化和行為信息等以安全的形式整合到精確營養(yǎng)方法當(dāng)中，以實現(xiàn)安全、可靠、科學(xué)的個性化營養(yǎng)干預(yù)。

近年來，精準(zhǔn)營養(yǎng)的研究與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化成為國內(nèi)外營養(yǎng)科學(xué)和相關(guān)領(lǐng)域的前沿和熱點。在未來，相關(guān)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化應(yīng)秉持“多維度、準(zhǔn)確性、便捷性、動態(tài)性”的原則，為改善個體疾病發(fā)展或健康狀態(tài)等進(jìn)行精準(zhǔn)營養(yǎng)相關(guān)產(chǎn)品的設(shè)計、研發(fā)與驗證。了解機(jī)體功能與腸道菌群對于飲食節(jié)律的響應(yīng)，揭示不同飲食節(jié)律對于腸腦健康的影響及機(jī)制，可為精準(zhǔn)營養(yǎng)領(lǐng)域功能食品研發(fā)、人群選擇等問題提供重要的理論支撐。