膿毒性休克的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀※

王馨賢 金源源 王 倩

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)2022級(jí)碩士研究生,上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院急診科，上海 201203)

膿毒癥是微生物入侵機(jī)體引發(fā)的全身炎癥和免疫反應(yīng)所引起的危及生命的器官功能障礙。膿毒性休克是膿毒癥最為嚴(yán)重的子集，是在膿毒癥基礎(chǔ)上合并了低血壓及難以糾正的血流灌注異常的全身性疾病。其嚴(yán)重的循環(huán)障礙、細(xì)胞和代謝紊亂，都是促使膿毒性休克死亡率居高不下的原因，從報(bào)道來看，膿毒性休克死亡率遠(yuǎn)高于單純膿毒癥[1]。目前，就1979年至2015年全球膿毒癥系統(tǒng)評(píng)價(jià)來看，在缺少來自低收入和中等收入國(guó)家的膿毒癥流行病學(xué)研究的情況下，初步推測(cè)全球每年在院膿毒癥患者已超過3150萬，其中嚴(yán)重膿毒癥患者大約為1940萬[2]。2020年的一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)44所醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室 (ICU)的研究報(bào)告顯示，ICU膿毒癥的發(fā)病率為20.6%[3]。其中有4.5%～7.4%的膿毒癥患者會(huì)進(jìn)展為膿毒性休克[4]。多項(xiàng)國(guó)外臨床觀察結(jié)果數(shù)據(jù)提示，不同人種和地區(qū)間存在較大的差異，目前其死亡率大致達(dá)到40%～70%[5-7]，存活的患者生活質(zhì)量明顯降低[8]。高發(fā)病率、高死亡率、不良的預(yù)后及昂貴的醫(yī)療費(fèi)用使研究者們不斷嘗試在常規(guī)治療基礎(chǔ)之上將中醫(yī)治療手段運(yùn)用于膿毒癥及膿毒性休克的治療，以達(dá)到提高療效的目的。現(xiàn)將近年有關(guān)膿毒性休克的中西醫(yī)治療進(jìn)展綜述如下。

1 西醫(yī)治療研究進(jìn)展

1.1 西醫(yī)常見治療及其風(fēng)險(xiǎn) 鑒于膿毒癥較高的發(fā)病率和病死率[9-10]，膿毒癥的診療一直是國(guó)內(nèi)外重癥醫(yī)學(xué)的熱門話題。膿毒癥專家根據(jù)對(duì)膿毒癥及膿毒性休克的認(rèn)知變化，不斷更新其定義及診療標(biāo)準(zhǔn)，并提出了許多對(duì)應(yīng)的治療方向，并且制訂完善的治療指南指導(dǎo)臨床規(guī)范治療，但遺憾的是，此類患者的發(fā)病率及生存率未得到明顯的改善。我國(guó)現(xiàn)在主要以阻斷膿毒癥及膿毒性休克進(jìn)展為治療重點(diǎn)[11]，并且基于此制訂了《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[12]。

1.1.1 感染控制 臨床上常見的病原體包括細(xì)菌、病毒、真菌、支原體或衣原體、寄生蟲等，其中細(xì)菌、病毒和真菌最容易引起膿毒癥。及時(shí)確定病原體，及時(shí)采取針對(duì)性抗感染治療是目前對(duì)膿毒癥及膿毒性休克主要的臨床治療手段。目前臨床檢驗(yàn)技術(shù)不足以及時(shí)反饋病原體，往往需要醫(yī)師根據(jù)感染部位和癥狀，以及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，長(zhǎng)療程的使用廣譜抗生素，會(huì)不可避免地造成耐藥菌的增加。而膿毒性休克患者往往需要長(zhǎng)期于ICU住院治療，并進(jìn)行侵入性治療，感染耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)增大，后期不得不聯(lián)合使用高級(jí)抗生素，因此，加速病原體的檢測(cè)效率，及時(shí)更換抗生素目前是臨床的一個(gè)難點(diǎn)。而對(duì)于有明確感染灶的患者，必須首先處理感染部位，通過引流、清創(chuàng)、手術(shù)切除等及時(shí)去除誘因，并且需要配合抗生素的使用，預(yù)防術(shù)后感染[10]。也是防止膿毒性休克發(fā)生及進(jìn)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

1.1.2 循環(huán)容量支持 液體復(fù)蘇一直是治療膿毒癥及膿毒性休克的主要治療方案[13]，有效循環(huán)血容量不足是膿毒性休克患者常見的癥狀，也是“復(fù)蘇”的前提。大量的炎癥因子造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血管通透性受到破壞，導(dǎo)致液體滲漏，造成隱性的容量不足，使組織處于低灌注狀態(tài)，狀態(tài)持續(xù)越久，器官損傷越重，病死率越高[14]，故液體支持的時(shí)機(jī)越早越好，故指南從過去的3 h/6 h集束化治療更新為1 h[12]。而液體有效補(bǔ)充也可以防止血液高凝，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。在液體復(fù)蘇的同時(shí)，也是在增加液體滲漏，過量的液體復(fù)蘇可能會(huì)引發(fā)間質(zhì)性水腫及腸黏膜水腫。

1.1.3 血管活性藥物 膿毒性休克患者體內(nèi)血管加壓素水平低于休克狀態(tài)的預(yù)期水平。目前臨床指南以去甲腎上腺素作為首選。早期用藥，可以快速提升血壓，防止機(jī)體長(zhǎng)期處于低血壓狀態(tài)導(dǎo)致心輸出量降低，心臟負(fù)荷不足，引起心動(dòng)過速，血流灌注不足，后期可導(dǎo)致多臟器功能受損，增加患者病死率[15]。但目前研究不建議使用大劑量去甲腎上腺素，因高劑量去甲腎上素具有抑制心肌、加重感染、抑制免疫等不良反應(yīng)，與其提升用量，更建議加用其他升壓藥[16]，對(duì)于難治性休克患者，可加小劑量血管加壓素(0.03 U/min)，以迅速提高平均動(dòng)脈壓(MAP)至目標(biāo)值，同時(shí)可有效降低去甲腎上腺素的用量。避免因單純?cè)黾尤ゼ啄I上腺素劑量，引起患者的死亡率顯著增高[17]。

目前除了控制感染、循環(huán)支持、穩(wěn)定血壓外，還會(huì)根據(jù)患者治療情況進(jìn)行糖皮質(zhì)激素、抗凝、腎臟替代治療(RRT)、機(jī)械通氣、鎮(zhèn)靜等進(jìn)一步治療，但臨床上均有一定的爭(zhēng)議或者明確的副作用。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素僅會(huì)提高少數(shù)難治性膿毒性休克患者的生存率，但對(duì)于更多的患者來說未見明顯療效[18-19]；抗凝藥物可以明確改善患者的凝血功能，但是整體的預(yù)后及其存在的出血風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議[20-22]；連續(xù)使用RRT能在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的同時(shí)，有效吸附炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減輕腎臟負(fù)荷，提高患者生存率[23]；無論是長(zhǎng)期的機(jī)械通氣，還是機(jī)械通氣后使用的鎮(zhèn)靜治療，都會(huì)使得患者發(fā)生肺部感染、ICU獲得性衰弱(ICU-AW)的風(fēng)險(xiǎn)上升[24]；而臨床使用烏司他丁、維生素C治療膿毒性休克，患者生存率未見明顯提高。綜上，西醫(yī)雖然是治療膿毒性休克的主要方案，但許多研究結(jié)果表明許多西醫(yī)治療方案可能會(huì)帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且療效存在較大爭(zhēng)議。

2 中醫(yī)治療研究進(jìn)展

2.1 中醫(yī)病因病機(jī) 膿毒癥并不是我們傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所定義的疾病。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中，通過不斷更新疾病的認(rèn)知，以及對(duì)大量患者的臨床觀測(cè)，發(fā)現(xiàn)膿毒癥是在患者發(fā)生感染后，隨著感染不斷加重而逐漸出現(xiàn)的一系列癥狀，而非嚴(yán)格意義上的疾病，且任何部位的感染都可能引起膿毒癥。故無法從古代中醫(yī)學(xué)的角度將膿毒癥完全歸納入某個(gè)疾病。只能根據(jù)膿毒癥的起病原因、臨床表現(xiàn)，將其歸屬于不同疾病范疇?！端貑枴嵴摗分杏性啤敖穹驘岵≌? 皆傷寒之類也”，而后世醫(yī)家又對(duì)此條理論進(jìn)一步的細(xì)化，從傷寒中分出溫病，認(rèn)為溫邪所引發(fā)的急性熱病應(yīng)該歸納入溫病的范疇。膿毒癥作為感染引起的以寒戰(zhàn)高熱、起病急促為一般表現(xiàn)的疾病，可大致歸屬于“傷寒”“溫病”范疇，而隨著膿毒癥進(jìn)一步發(fā)展，損傷及肺部，引起呼吸困難，甚者呼吸衰竭，而出現(xiàn)的喘促等表現(xiàn)使得其又可更細(xì)的歸納為“暴喘”“喘病”范疇，而當(dāng)膿毒癥引起凝血功能障礙時(shí)，則歸納于“血證”的范疇。

目前對(duì)于膿毒性休克病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)還是比較統(tǒng)一的，基本從“毒、瘀、虛”3個(gè)方面來認(rèn)識(shí)。

2.1.1 從“毒”論述 中醫(yī)的毒并非單指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的毒物，《金匱要略心典》為其下了定義，即“毒,邪氣蘊(yùn)蓄不解之謂”。而《重訂通俗傷寒論》則用了一個(gè)更為具體的例子，云“火盛者必有毒”，即風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火六淫之邪過盛，蘊(yùn)蓄不去者皆可謂之毒，毒邪蘊(yùn)積不去，郁而化熱，易耗傷營(yíng)陰，損傷正氣，易煉液為痰，阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血內(nèi)阻化瘀，化生內(nèi)生之毒，熱毒相合為病，內(nèi)外之毒共同襲擾機(jī)體，使膿毒癥發(fā)展迅速，易出現(xiàn)高熱、神昏等癥狀，毒邪不斷耗傷正氣，使得膿毒癥容易進(jìn)一步加重，發(fā)展為膿毒性休克。而毒邪聚集部位不同，可出現(xiàn)不同癥狀，熱毒阻滯膀胱，可見小便短赤，積于腸腑，可見大便秘結(jié)。一切癥候皆因毒邪而生，毒為膿毒癥發(fā)展的致病因素，也是其主導(dǎo)因素。

2.1.2 從“瘀”論述 “瘀”，《說文解字》云“瘀, 積血也”?！堆C論》云“凡系離經(jīng)之血……此血在身不能加于好血,而反阻新血之化權(quán), 故凡血證, 總以祛瘀為要”。而葉天士認(rèn)為“凡大寒大熱病后,脈絡(luò)之中必有推蕩不盡之瘀血”[25]。瘀血既是毒邪的主要病理產(chǎn)物，也是內(nèi)生之毒，繼發(fā)病因，是進(jìn)一步加重內(nèi)虛，阻礙氣血濡養(yǎng)的重要原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的細(xì)胞損傷、炎癥因子與凝血功能存在一定聯(lián)系，三者存在相互促進(jìn)的關(guān)系[26-28]。

2.1.3 從“虛”論述 “虛”，即正氣虛，《內(nèi)經(jīng)》有載“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，從根本上闡述了疾病發(fā)生的原因。故多數(shù)研究者認(rèn)為，正氣虛損是膿毒癥的根本病機(jī)。

劉清泉[29]將以上病因病機(jī)歸納為“正虛毒損，絡(luò)脈瘀滯”，起病原因歸納為“正氣虛于一時(shí), 邪氣暴盛而突發(fā)”。認(rèn)為患者正氣虧虛，又感痰、瘀、熱、濕等毒邪，毒邪入里，內(nèi)陷營(yíng)血，阻滯經(jīng)絡(luò)，經(jīng)絡(luò)瘀滯，氣血運(yùn)行不暢，機(jī)體失于濡養(yǎng)，各臟器失養(yǎng)而損傷，引發(fā)本病。故膿毒癥往往是毒邪、瘀血、內(nèi)虛共同作用，互相交搏，使病情膠著不愈。陳劍明等[30]通過對(duì)膿毒癥證型相關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)歸納，證實(shí)了毒、瘀、虛占總病性類證候要素的76.99%；孔立等[31]臨床研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥多有肺部感染和惡性腫瘤病史，且發(fā)病初期易虛易實(shí)，中期多虛實(shí)夾雜，后期以虛證和虛實(shí)夾雜證居多，這與中醫(yī)理論“肺為嬌臟”“溫邪上受，首先犯肺”相互驗(yàn)證。注重呼吸道疾病的防治也許能減少膿毒性休克的幾率。

綜上所述，膿毒性休克患者由于正氣不足，外邪入侵，正氣虛弱，毒邪內(nèi)陷，熱毒積聚，毒陷入腑，伏于營(yíng)血，瘀阻脈絡(luò)，臟腑受邪，發(fā)為本病。故在清熱解毒、通腑瀉濁、祛瘀之余應(yīng)注意固護(hù)正氣，既有利于抗邪，也可防毒邪傳變，使得陰陽調(diào)和，氣血順達(dá)。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 湯藥治療 林海駿等[32]通過對(duì)古代醫(yī)家治療膿毒性休克的證治規(guī)律的探討，認(rèn)為膿毒性休克多屬溫病范疇。治療應(yīng)以清熱解毒、祛邪化痰為主，并在攻逐邪氣的同時(shí)，不忘益氣養(yǎng)陰，扶正固本。并統(tǒng)計(jì)出古方中常用藥物配伍為“梔子、淡豆豉”“石斛、連翹”“連翹、梔子”。姜良鐸教授將邪氣進(jìn)行更為具體的劃分，并對(duì)不同的病邪予以不同的治療方案，如血分熱可予金銀花、連翹清熱解毒，輕清透泄，使?fàn)I分熱邪有外達(dá)之機(jī)，促其透出氣分而解，即“入營(yíng)猶可透熱轉(zhuǎn)氣”之具體應(yīng)用，水濕予木香溫陽行氣，醒脾健運(yùn)，痰濕則可予石菖蒲、膽南星等藥物豁痰開竅等[33]。而郜賀等[34]則將膿毒性休克分為早期與晚期，認(rèn)為早期主要以參附湯、生脈散、通脈四逆散復(fù)脈回陽，而晚期則以“涼開三寶”開心竅之閉為主。

目前臨床以湯藥治療膿毒性休克的相關(guān)報(bào)道較少，但取得了一定的療效?；A(chǔ)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炎調(diào)方(藥物組成：桃仁、大黃、芒硝、玄參、當(dāng)歸、赤芍)能有效抑制膿毒癥大鼠肺組織核轉(zhuǎn)錄因子κβ(NF-κβ)活性，從而抑制炎癥相關(guān)信號(hào)通路，以達(dá)到減少炎癥因子分泌的目的[35-36]?；蚩梢曰诒痉剑Y(jié)合膿毒性休克的中醫(yī)理論，進(jìn)行方藥的調(diào)整，提高患者生存率。

2.2.2 中成藥制劑治療 隨著中醫(yī)藥與現(xiàn)代科技的結(jié)合，傳統(tǒng)湯藥不再是臨床上的首選，參麥注射液、血必凈注射液等中成藥逐漸運(yùn)用于臨床，并且取得了較好的療效。參麥注射液有養(yǎng)陰生津、益氣固脫之效，治療休克時(shí)經(jīng)常使用，多個(gè)研究表明加用參麥注射液治療膿毒性休克優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療[37-38]，可提高患者的體液免疫功能、血清學(xué)指標(biāo)水平，對(duì)多臟器衰竭有一定改善作用。而且在使用一段時(shí)間后，患者生理健康狀態(tài)、生活質(zhì)量都能得到改善，治療安全性較好[39]。聯(lián)合血液灌流治療膿毒性休克患者具有改善心肌功能，減輕心肌抑制的作用[40]。

血必凈注射液以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，因能有效改善凝血功能，被《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[12]推薦應(yīng)用，且研究表明，血必凈在與烏司他丁或肝素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)能減輕患者的病情和器官損傷，提高機(jī)體的免疫功能，同時(shí)減輕體內(nèi)的炎性反應(yīng)[23,41-42]。且在輔助常規(guī)治療時(shí)可有效改善患者的癥狀，炎性因子降低明顯，阻斷多個(gè)發(fā)病病理環(huán)節(jié)，降低患者死亡率，有效改善患者預(yù)后。在與氫化可的松聯(lián)合治療時(shí)可提高乳酸清除率[43]，且目前臨床使用時(shí)安全性良好。

2.2.3 針灸治療 也有醫(yī)師嘗試用針灸對(duì)膿毒癥進(jìn)行治療，試圖通過外源性刺激來降低炎癥介質(zhì)，提高患者免疫功能，改善膿毒癥引起的多臟器損傷，但目前相關(guān)的研究較少，僅可以得出針刺有一定的臨床療效，但相關(guān)機(jī)制十分缺乏。后期可進(jìn)一步研究，明確其作用，探索其替代部分藥物治療的可能性[44]。

3 小結(jié)

西醫(yī)針對(duì)膿毒性休克的治療方案仍以抗感染與維持生命體征為主，雖然國(guó)內(nèi)外都積極嘗試新的治療方案，但目前未有新的突破，難以進(jìn)一步的提高患者的生存率，將中醫(yī)藥及針刺運(yùn)用于膿毒癥的治療，可以明確的提高治療效率，改善患者預(yù)后，安全性良好。膿毒性休克作為膿毒癥的子集，或可以基于目前對(duì)膿毒癥的中醫(yī)治療相應(yīng)的研究，結(jié)合目前對(duì)膿毒性休克的認(rèn)識(shí)，制定新的方藥，改善患者的生存率，然而現(xiàn)在重癥醫(yī)學(xué)對(duì)中醫(yī)藥的運(yùn)用尚未普及，仍需要推廣，未來也可從中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒性休克的角度進(jìn)一步研究，以提高患者生存率，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。