• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    牙周致病菌與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展

    2023-04-15 14:04:33鮮文攀任彪程磊
    口腔疾病防治 2023年7期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞周期癌細(xì)胞直腸癌

    鮮文攀,任彪,程磊

    1.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科,四川成都(610041);2.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院,四川成都(610041)

    結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是世界上第三大最常見(jiàn)的惡性腫瘤和第二大癌癥死亡原因,其發(fā)生發(fā)展目前認(rèn)為是由飲食、環(huán)境、菌群失調(diào)及遺傳因素等共同作用引起的[1-3]。2021 年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,2020 年CRC 占全球癌癥病例新增人數(shù)的10.0%和死亡人數(shù)的9.4%,預(yù)計(jì)到2040 年全球癌癥負(fù)擔(dān)將比2020 年增加47%[4]。近幾年來(lái)我國(guó)CRC 患病人數(shù)及死亡率不斷升高,已成為嚴(yán)重危害居民生命健康的疾病之一,加重了國(guó)家的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[5]。近些年的研究發(fā)現(xiàn),牙周炎與CRC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[6,7]。

    具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum,F(xiàn)n)與牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis,Pg)作為牙周炎致病優(yōu)勢(shì)菌,在CRC 患者的病變組織中也有檢出[8]。近幾年關(guān)于病原微生物與CRC 發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究成為一個(gè)熱點(diǎn),有學(xué)者提出通過(guò)對(duì)口腔內(nèi)特定菌群的控制達(dá)到早期預(yù)防和治療腫瘤的目的[9],這可能為CRC 的防治提供新的思路。本文就Fn及Pg與CRC 關(guān)系的研究作一綜述,旨在為CRC 的診斷及防治提供新方向。

    1 具核梭桿菌與結(jié)直腸癌的關(guān)系

    1.1 具核梭桿菌在腸道定植并促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)與調(diào)控信號(hào)通路

    盡管已有研究表明Fn與CRC 發(fā)生發(fā)展相關(guān),但未明確其在腸道定植及持續(xù)存在機(jī)制。近期Zheng 等[10]研究發(fā)現(xiàn)Fn可以介導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞血管生成素樣蛋白4(angiopoietin-like 4,ANGPTL4)的表達(dá),促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取及糖酵解,這是Fn定植的必需條件,證實(shí)了Fn誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞代謝重編程為其在CRC 中的富集及持續(xù)存在創(chuàng)造了條件。

    FadA 作為Fn關(guān)鍵毒力因子,可以通過(guò)刺激炎癥因子釋放導(dǎo)致炎癥反應(yīng)性損傷和調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)通路影響結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展[11]。Guo 等[12]發(fā)現(xiàn)Fn以FadA 依賴(lài)的方式激活E-鈣黏蛋白/β-連環(huán)蛋白通路,上調(diào)細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶2(checkpointkinsase2,chk2),誘導(dǎo)CRC 細(xì)胞(HCT29、HT116)DNA損傷和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。同時(shí),Yang 等[13]發(fā)現(xiàn)Fn感染的小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞通過(guò)激活TLR4/MYD88信號(hào)通路激活核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)上調(diào)miRNA-21 的表達(dá),調(diào)節(jié)RAS p21 蛋白激活因子-1(RAS p21 protein activator 1,RASA-1)的表達(dá)并激活MAPK 通路,促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)展。Rubinstein 等[14]使用體外癌癥進(jìn)展模型第一次詳細(xì)研究膜聯(lián)蛋白A1(Annexin A1,ANXA1)在癌癥中的分子機(jī)制及其與促癌微生物的相互作用,發(fā)現(xiàn)FadA 黏附素通過(guò)E-鈣黏蛋白上調(diào)ANXA1 的表達(dá),并且相比于非癌細(xì)胞,癌細(xì)胞中存在FadA 和ANXA1 之間的正反饋回路,提出ANXA1 是Fn通過(guò)Wnt/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵成分。FadA 黏附素是Fn的關(guān)鍵毒力因子,其相關(guān)研究在對(duì)探究Fn致病機(jī)制及防治(如疫苗)方面具有重要意義,這也提示往后研究能否將其作為防治結(jié)直腸癌的靶點(diǎn),以期為結(jié)直腸癌的預(yù)防提供方法,為結(jié)直腸癌患者治療效果及預(yù)后改善提供思路。

    過(guò)往研究表明炎癥反應(yīng)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的確切因素之一,F(xiàn)n通過(guò)介導(dǎo)血管生成素樣蛋白4 的表達(dá)為其在腸道的富集和持續(xù)存在創(chuàng)造條件[10],并通過(guò)多種途徑刺激炎癥因子的釋放和激活腫瘤相關(guān)信號(hào)通路,調(diào)控結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

    1.2 具核梭桿菌介導(dǎo)免疫逃逸

    免疫逃逸是腫瘤特征之一,腫瘤細(xì)胞通過(guò)逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別及攻擊腫瘤細(xì)胞以利于其在體內(nèi)生存和增殖[15]。近幾年的研究表明Fn可以通過(guò)抑制免疫細(xì)胞功能或者誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)達(dá)到免疫逃逸目的,影響CRC 的發(fā)生發(fā)展。Gur 等[16]發(fā)現(xiàn)Fn通過(guò)Fap2 蛋白與人類(lèi)抑制性受體TIGIT 的相互作用以及結(jié)合并激活抑制性受體癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子-1(carcinoembryonic antigen related cell adhesion molecule-1,CEACAM-1)[17]來(lái)抑制自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)的細(xì)胞毒作用和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的活性,抑制人體免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用,達(dá)到免疫逃逸的目的。Casasanta 等[18]發(fā)現(xiàn)Fn通過(guò)Fap2 侵入大腸癌細(xì)胞(HCT116),誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子IL-8 和趨化因子CXCL1(C-X-C motif chemokine ligand 1)的分泌調(diào)節(jié)免疫信號(hào),導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的募集增加,引起腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。腫瘤的免疫反應(yīng)是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要環(huán)節(jié),F(xiàn)n通過(guò)介導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞的免疫逃逸,可能會(huì)進(jìn)一步加快腫瘤的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移,但是同時(shí)這也為通過(guò)免疫方式治療結(jié)直腸癌提供了思路。

    1.3 具核梭桿菌與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系

    具核梭桿菌數(shù)量與患者生存期的長(zhǎng)短有關(guān),對(duì)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移、治療、復(fù)發(fā)和預(yù)后都有影響。Colov 等[19]對(duì)腸道菌群與結(jié)直腸癌手術(shù)預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)高水平Fn可能引起患者總體生存率水平下降,與結(jié)直腸癌手術(shù)預(yù)后有關(guān)。除了手術(shù)治療,F(xiàn)n還會(huì)影響化療效果。Kunzmann等[20]發(fā)現(xiàn)Fn通過(guò)TLR4/NF-κB 通路上調(diào)人類(lèi)CRC細(xì)胞(HCT116、HT29)中BIRC3(baculoviral iap repeat containing 3)基因表達(dá),降低CRC 細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶的化療敏感性,同時(shí),對(duì)CRC 患者Fn感染與術(shù)后化療抗性的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)在根治性手術(shù)后接受輔助化療的晚期CRC 患者中,高豐度Fn與化療耐藥相關(guān)。Fn感染誘導(dǎo)BIRC3 上調(diào)與5-氟尿嘧啶耐藥的關(guān)系也提示能否將其作為晚期CRC 患者治療的靶點(diǎn)以改善化療效果。Chen 等[21]對(duì)有轉(zhuǎn)移和無(wú)轉(zhuǎn)移CRC 組織的Fn數(shù)量分析發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移的癌組織中Fn豐度更高,表明Fn感染增加了癌細(xì)胞活性,同時(shí)上調(diào)CARD3 的表達(dá),促進(jìn)細(xì)菌感染免疫應(yīng)答過(guò)程中的細(xì)胞自噬和炎癥反應(yīng),促進(jìn)CRC的轉(zhuǎn)移。Bullman 等[22]通過(guò)小鼠結(jié)腸腺癌異種移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性結(jié)直腸腺癌及其肝轉(zhuǎn)移癌組織中均存在Fn,異種移植人類(lèi)原發(fā)性結(jié)直腸腺癌的小鼠被發(fā)現(xiàn)在連續(xù)傳代過(guò)程中保留了活的Fn及相關(guān)的微生物群。用甲硝唑治療攜帶結(jié)腸癌異種移植瘤的小鼠,可降低Fn載量、癌細(xì)胞增殖和整體腫瘤生長(zhǎng),表明Fn在結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著協(xié)同作用。Mima 等[23]通過(guò)建立1 069 例結(jié)直腸癌流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)并測(cè)量癌組織中的FnDNA,發(fā)現(xiàn)CRC 組織中FnDNA 數(shù)量與患者生存期短有關(guān),并可能作為預(yù)后的生物標(biāo)志物。Fn通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的代謝重編程為其在腸道定植及持續(xù)存在創(chuàng)造條件,而后可以通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、激活腫瘤發(fā)生相關(guān)通路、抑制機(jī)體免疫反應(yīng)引起免疫逃逸等途徑促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展,其還可以通過(guò)影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的化療敏感性導(dǎo)致患者的不良預(yù)后。

    2 牙齦卟啉單胞菌與結(jié)直腸癌的關(guān)系

    2.1 牙齦卟啉單胞菌影響結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展

    Pg可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡影響結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。熱休克蛋白-27(heat shock protein-27,HSP-27)是一個(gè)涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等功能的重要蛋白[24]。研究表明Pg核苷二磷酸激酶同源物(Nucleoside-diphosphate-kinase homologue inPorphyromonas gingivalis,Pg-Ndk)可以通過(guò)磷酸化HSP-27 消除上皮細(xì)胞死亡。Lee 等[25]使用Pg-Ndk 菌株和缺陷菌株進(jìn)行功能性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Pg-Ndk 菌株感染牙齦上皮細(xì)胞(gingival epithelial cell,GEC)HSP-27 明顯增加,而缺陷株則相反,通過(guò)GFP 標(biāo)記的NDK 轉(zhuǎn)染后其HSP-27 明顯上升。體外磷酸化實(shí)驗(yàn)顯示Pg-Ndk 可以直接磷酸化HSP-27的78 和82 位絲氨酸。在感染過(guò)程中,通過(guò)siRNA清除HSP-27 可顯著逆轉(zhuǎn)對(duì)星形孢菌素介導(dǎo)的凋亡的抵抗。重組Pg-NDK 蛋白導(dǎo)入GEC 可顯著降低星形孢菌素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這表明細(xì)菌效應(yīng)物Pg-Ndk 的HSP-27 磷酸化作用和對(duì)宿主細(xì)胞凋亡的抑制作用可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,影響CRC的發(fā)生發(fā)展。

    除了通過(guò)影響細(xì)胞凋亡,Pg還可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞分裂周期促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。Mu 等[26]建立Pg侵襲人大腸癌細(xì)胞S1 的急性感染模型,觀察到Pg在感染后幾小時(shí)內(nèi)黏附并侵入宿主細(xì)胞,顯著促進(jìn)大腸癌細(xì)胞增殖,細(xì)胞周期分析顯示S 期細(xì)胞比例增加,而牙齦素缺陷株促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的能力降低,表明牙齦素與大腸癌細(xì)胞的增殖有關(guān)。此外,研究者還發(fā)現(xiàn)Pg可通過(guò)激活MAPK/ERK 信號(hào)通路侵襲細(xì)胞,促進(jìn)大腸癌細(xì)胞增殖。Kuboniwa等[27]發(fā)現(xiàn)Pg感染牙齦上皮細(xì)胞后,細(xì)胞周期中發(fā)揮調(diào)控作用的蛋白質(zhì)水平和磷酸化狀態(tài)發(fā)生了廣泛變化,其通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期蛋白及細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)活化與表達(dá),下調(diào)p53 水平和PI3K 等涉及細(xì)胞周期通路,加快細(xì)胞周期同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)異常細(xì)胞增殖及累積,最終可能導(dǎo)致癌變的發(fā)生。

    腫瘤微環(huán)境在腫瘤細(xì)胞的增殖過(guò)程中也發(fā)揮著重要的作用,主要表現(xiàn)在免疫細(xì)胞能夠通過(guò)多種細(xì)胞因子調(diào)控腫瘤微環(huán)境影響癌癥進(jìn)展。Wang等[28]的研究證明了感染Pg的ApcMin/+小鼠可以招募腫瘤浸潤(rùn)的髓樣細(xì)胞,激活NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白-3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein-3,NLRP-3)炎癥體,產(chǎn)生有利于結(jié)直腸腫瘤的促炎微環(huán)境。組織局部微環(huán)境,通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥網(wǎng)絡(luò)或免疫細(xì)胞釋放的活性因子,決定了腫瘤微環(huán)境對(duì)于腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)或抑制作用。

    2.2 牙齦卟啉單胞菌與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系

    目前的研究表明,Pg可以通過(guò)抑制免疫反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展等影響CRC 患者的預(yù)后。免疫調(diào)節(jié)性B7-H1(B7 homolog 1,B7-H1)受體在細(xì)胞免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用,它可以介導(dǎo)T 細(xì)胞活化和耐受的調(diào)節(jié),并能夠負(fù)向調(diào)節(jié)激活的T 細(xì)胞的功能和存活。B7-H1 在宿主細(xì)胞中的高表達(dá)可能參與了炎癥疾病的慢性化,并代表了免疫逃避的一種可能機(jī)制。Groeger 等[29]分析了Pg細(xì)胞成分誘導(dǎo)B7-H1 受體表達(dá)的可能性,發(fā)現(xiàn)Pg的膜部分與鱗狀癌細(xì)胞和牙齦角質(zhì)形成細(xì)胞中免疫調(diào)節(jié)受體PD-L1 的上調(diào)有關(guān)。Adel-Khattab 等[30]也發(fā)現(xiàn)Pg肽聚糖可能通過(guò)激活受體結(jié)合絲氨酸蘇氨酸激酶-2(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase-2,RIP-2)和MAPK 信號(hào)通路,以核苷酸結(jié)合寡聚域蛋白樣受體依賴(lài)的方式上調(diào)CRC 細(xì)胞系(CL-1)PD-L1,這可能支持癌細(xì)胞的免疫逃逸。Lin 等[31]通過(guò)注射C26 癌細(xì)胞構(gòu)建BALB/c 小鼠腫瘤發(fā)生模型并用Pg潛在毒力因子GroEL 的重組蛋白處理,發(fā)現(xiàn)GroEL 蛋白能夠通過(guò)提高循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平,促進(jìn)血管生成,加快腫瘤生長(zhǎng),增加小鼠死亡?;|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)可以通過(guò)促進(jìn)血管生成、破壞組織學(xué)屏障促進(jìn)腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移,Rezaei 等[32]通過(guò)對(duì)口腔消化道腫瘤患者血清和唾液中MMP 水平進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)患者血清中MMP1、MMP7、MMP9 水平顯著高于正常人。腫瘤的免疫逃逸及轉(zhuǎn)移與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān),Pg通過(guò)抑制免疫反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后,其相關(guān)機(jī)制及效應(yīng)物的研究也為改善患者預(yù)后提供了思路。

    3 總結(jié)與展望

    Fn與Pg作為牙周炎致病優(yōu)勢(shì)菌,大量研究表明二者與CRC 存在潛在的聯(lián)系,深入研究其關(guān)系對(duì)于消化道腫瘤的防治具有重要的意義。通過(guò)檢測(cè)糞便等的微生物含量對(duì)CRC 進(jìn)行早篩,對(duì)于CRC 的早發(fā)現(xiàn)早治療具有重要意義,同時(shí)也能夠很好地改善患者預(yù)后;通過(guò)研究微生物最初如何進(jìn)入CRC 發(fā)生發(fā)展通路及其對(duì)CRC 的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的影響,可以通過(guò)靶向用藥提高CRC 患者治療的療效;基于對(duì)于一些微生物轉(zhuǎn)移途徑的研究,如現(xiàn)有研究普遍認(rèn)為Fn通過(guò)血液或者淋巴系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)移,這為通過(guò)制定疫苗防治CRC 提供了可能;越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)微生物對(duì)于CRC 等消化系統(tǒng)腫瘤的影響不是建立在單一菌種的基礎(chǔ)上的,而是通過(guò)微生物相互作用影響消化系統(tǒng)微生態(tài),最終對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響,因此研究微生態(tài)與腫瘤的關(guān)系對(duì)于腫瘤的防治具有重要的意義。

    筆者認(rèn)為未來(lái)的研究應(yīng)當(dāng)將重點(diǎn)集中在以下幾點(diǎn):①微生物對(duì)于消化道腫瘤早期診斷的意義;②基于微生物對(duì)于消化系統(tǒng)腫瘤的治療的改善;③基于微生態(tài)理論制定更加完善的消化道腫瘤治療策略;④制定疫苗對(duì)于腫瘤的防治具有開(kāi)創(chuàng)性的意義。

    【Author contributions】Xian WP wrote the article.Ren B and Cheng L revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

    猜你喜歡
    細(xì)胞周期癌細(xì)胞直腸癌
    癌細(xì)胞最怕LOVE
    假如吃下癌細(xì)胞
    紅霉素聯(lián)合順鉑對(duì)A549細(xì)胞的細(xì)胞周期和凋亡的影響
    腹腔鏡下直腸癌前側(cè)切除術(shù)治療直腸癌的效果觀察
    癌細(xì)胞最怕Love
    奧秘(2017年5期)2017-07-05 11:09:30
    NSCLC survivin表達(dá)特點(diǎn)及其與細(xì)胞周期的關(guān)系研究
    X線照射劑量率對(duì)A549肺癌細(xì)胞周期的影響
    正常細(xì)胞為何會(huì)“叛變”? 一管血可測(cè)出早期癌細(xì)胞
    直腸癌術(shù)前放療的研究進(jìn)展
    COXⅠ和COX Ⅲ在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)及其臨床意義
    久久天堂一区二区三区四区| 免费看十八禁软件| 欧美乱妇无乱码| aaaaa片日本免费| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产精品一区二区精品视频观看| 波多野结衣av一区二区av| 国产亚洲欧美在线一区二区| 禁无遮挡网站| 两人在一起打扑克的视频| 久久热在线av| 黄色成人免费大全| 日本五十路高清| 国产一区二区激情短视频| 久久久久九九精品影院| 国产成人啪精品午夜网站| 国产免费男女视频| 亚洲伊人色综图| 国产精品一区二区三区四区久久 | 免费高清视频大片| 麻豆av在线久日| 成熟少妇高潮喷水视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产单亲对白刺激| 狂野欧美激情性xxxx| 最近最新中文字幕大全免费视频| 日韩欧美一区视频在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 女性生殖器流出的白浆| 自线自在国产av| 此物有八面人人有两片| 国产熟女xx| 国产伦一二天堂av在线观看| 美国免费a级毛片| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美一级a爱片免费观看看 | 亚洲片人在线观看| 乱人伦中国视频| 久久国产精品影院| 色综合婷婷激情| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 午夜视频精品福利| 亚洲全国av大片| 韩国av一区二区三区四区| 九色国产91popny在线| 九色国产91popny在线| 黄色片一级片一级黄色片| 啦啦啦 在线观看视频| 久久中文看片网| 久久久水蜜桃国产精品网| 51午夜福利影视在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 很黄的视频免费| 国产片内射在线| 精品国产国语对白av| 一级黄色大片毛片| av中文乱码字幕在线| 一进一出好大好爽视频| 黄色视频,在线免费观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产人伦9x9x在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 一级毛片高清免费大全| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精品98久久久久久宅男小说| 欧美不卡视频在线免费观看 | 成人国产一区最新在线观看| 99国产精品一区二区三区| av免费在线观看网站| 亚洲成人久久性| 亚洲精品一区av在线观看| 男女下面进入的视频免费午夜 | 日韩av在线大香蕉| 51午夜福利影视在线观看| 日韩大码丰满熟妇| 国产成人av教育| 国产区一区二久久| 国产精品久久电影中文字幕| 黄片播放在线免费| 丝袜美足系列| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 桃红色精品国产亚洲av| 成人18禁在线播放| 午夜两性在线视频| 岛国视频午夜一区免费看| 亚洲成av人片免费观看| 91老司机精品| 悠悠久久av| 美女午夜性视频免费| 他把我摸到了高潮在线观看| 麻豆一二三区av精品| 亚洲一区中文字幕在线| 悠悠久久av| 两个人免费观看高清视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 免费在线观看黄色视频的| www.精华液| 中文字幕高清在线视频| 亚洲专区字幕在线| 又紧又爽又黄一区二区| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产不卡一卡二| videosex国产| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲伊人色综图| 黄频高清免费视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 一二三四在线观看免费中文在| 他把我摸到了高潮在线观看| 禁无遮挡网站| 国产1区2区3区精品| 999久久久国产精品视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美性长视频在线观看| 欧美日韩黄片免| 日韩免费av在线播放| 免费高清在线观看日韩| 一级作爱视频免费观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 啦啦啦 在线观看视频| 国产成年人精品一区二区| 一个人免费在线观看的高清视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲人成电影观看| 操美女的视频在线观看| 日日夜夜操网爽| 亚洲电影在线观看av| 少妇粗大呻吟视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 激情在线观看视频在线高清| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产黄a三级三级三级人| 香蕉国产在线看| 中文字幕最新亚洲高清| 看黄色毛片网站| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产野战对白在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久精品人人爽人人爽视色| 午夜福利在线观看吧| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 色综合欧美亚洲国产小说| 一级毛片高清免费大全| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 成人av一区二区三区在线看| 免费看a级黄色片| 国产欧美日韩一区二区三| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 桃红色精品国产亚洲av| 成人三级做爰电影| 久久精品国产综合久久久| 亚洲欧美日韩无卡精品| 久久亚洲真实| 91大片在线观看| 午夜精品国产一区二区电影| 久久中文字幕人妻熟女| 久久这里只有精品19| 丁香六月欧美| 欧美久久黑人一区二区| 757午夜福利合集在线观看| 18禁观看日本| 两个人免费观看高清视频| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产成年人精品一区二区| 极品人妻少妇av视频| 亚洲最大成人中文| 岛国视频午夜一区免费看| 黄色片一级片一级黄色片| 超碰成人久久| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| bbb黄色大片| 岛国在线观看网站| 午夜福利,免费看| 精品欧美国产一区二区三| 一级毛片高清免费大全| 亚洲专区中文字幕在线| 欧美午夜高清在线| 国产av一区二区精品久久| 叶爱在线成人免费视频播放| 麻豆国产av国片精品| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲专区字幕在线| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 午夜福利在线观看吧| 国产成人免费无遮挡视频| 乱人伦中国视频| 亚洲,欧美精品.| 日韩大码丰满熟妇| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | a在线观看视频网站| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 日日爽夜夜爽网站| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 在线天堂中文资源库| 狂野欧美激情性xxxx| 日本黄色视频三级网站网址| 久久中文字幕一级| 最近最新中文字幕大全电影3 | 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲第一电影网av| 亚洲 国产 在线| 69av精品久久久久久| 看免费av毛片| 免费少妇av软件| 国产av又大| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 精品人妻在线不人妻| bbb黄色大片| 欧美精品亚洲一区二区| 国产黄a三级三级三级人| 色av中文字幕| 巨乳人妻的诱惑在线观看| cao死你这个sao货| 免费观看精品视频网站| 国产又爽黄色视频| 丝袜人妻中文字幕| 久久精品国产综合久久久| 久久精品国产清高在天天线| 热99re8久久精品国产| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲无线在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日韩欧美国产一区二区入口| 日韩高清综合在线| 一本综合久久免费| 亚洲av成人av| 国产亚洲欧美精品永久| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产99久久九九免费精品| 涩涩av久久男人的天堂| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精华一区二区三区| 国产片内射在线| 欧美国产精品va在线观看不卡| 自线自在国产av| 久久久水蜜桃国产精品网| 禁无遮挡网站| 91大片在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 免费少妇av软件| 国产黄a三级三级三级人| 国产麻豆成人av免费视频| 一级黄色大片毛片| 国产精品av久久久久免费| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产野战对白在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 手机成人av网站| 成人免费观看视频高清| 天堂影院成人在线观看| 国产在线观看jvid| 国产极品粉嫩免费观看在线| 久久香蕉精品热| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲 欧美一区二区三区| 在线观看免费视频网站a站| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 在线观看www视频免费| 久久久久久久精品吃奶| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 国产不卡一卡二| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产高清有码在线观看视频 | 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲成人免费电影在线观看| 大型av网站在线播放| 99国产精品99久久久久| 亚洲激情在线av| www国产在线视频色| 麻豆成人av在线观看| 亚洲av成人av| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产伦一二天堂av在线观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 校园春色视频在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 1024香蕉在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 女性被躁到高潮视频| 国产av一区二区精品久久| 国产麻豆69| 欧美日韩黄片免| 中国美女看黄片| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产黄a三级三级三级人| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产在线观看jvid| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 国产单亲对白刺激| 亚洲精品在线观看二区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 一夜夜www| 热re99久久国产66热| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 91麻豆av在线| 亚洲五月色婷婷综合| 老汉色av国产亚洲站长工具| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 三级毛片av免费| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产一区在线观看成人免费| 亚洲五月婷婷丁香| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产亚洲精品第一综合不卡| 母亲3免费完整高清在线观看| 91大片在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 波多野结衣一区麻豆| 久久久久久久久中文| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲av熟女| 伦理电影免费视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 精品久久久久久久毛片微露脸| 久久草成人影院| 久热爱精品视频在线9| 亚洲av美国av| 免费不卡黄色视频| 精品福利观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产区一区二久久| 在线观看66精品国产| 久久精品影院6| 很黄的视频免费| 手机成人av网站| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 午夜老司机福利片| 少妇粗大呻吟视频| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产真人三级小视频在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲色图综合在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 91国产中文字幕| 亚洲国产欧美网| av视频免费观看在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 在线观看免费午夜福利视频| 老司机在亚洲福利影院| 90打野战视频偷拍视频| 午夜免费鲁丝| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久热这里只有精品99| 很黄的视频免费| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 亚洲,欧美精品.| 亚洲欧美精品综合久久99| 精品电影一区二区在线| 这个男人来自地球电影免费观看| 中文字幕久久专区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 一进一出抽搐动态| av免费在线观看网站| 亚洲熟妇熟女久久| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 男人舔女人的私密视频| 亚洲五月天丁香| 亚洲专区字幕在线| 久久香蕉国产精品| 99精品久久久久人妻精品| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久久国产精品麻豆| 欧美丝袜亚洲另类 | av网站免费在线观看视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 丝袜在线中文字幕| 中亚洲国语对白在线视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 无遮挡黄片免费观看| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久午夜亚洲精品久久| 岛国在线观看网站| 国产亚洲欧美在线一区二区| 色尼玛亚洲综合影院| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 亚洲色图综合在线观看| 日本五十路高清| 99riav亚洲国产免费| 色综合婷婷激情| 国产av一区二区精品久久| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 两个人视频免费观看高清| 美女国产高潮福利片在线看| 高清黄色对白视频在线免费看| 成人国产综合亚洲| 麻豆av在线久日| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲人成电影观看| 999精品在线视频| 男人操女人黄网站| 一区二区三区高清视频在线| 美女 人体艺术 gogo| 免费看a级黄色片| 少妇的丰满在线观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲avbb在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 国产成人系列免费观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 大陆偷拍与自拍| 精品久久久精品久久久| 最近最新中文字幕大全免费视频| 老司机在亚洲福利影院| 黄片大片在线免费观看| 国产高清视频在线播放一区| 老司机午夜十八禁免费视频| 色在线成人网| 午夜福利成人在线免费观看| 国产欧美日韩一区二区三| 黄片播放在线免费| 变态另类丝袜制服| 看黄色毛片网站| 免费观看人在逋| 中文字幕精品免费在线观看视频| 午夜亚洲福利在线播放| 精品福利观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 99久久精品国产亚洲精品| 美女免费视频网站| 伦理电影免费视频| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲国产欧美网| 18禁美女被吸乳视频| 曰老女人黄片| a在线观看视频网站| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 成年人黄色毛片网站| 亚洲成人久久性| 久久这里只有精品19| 亚洲国产精品sss在线观看| 午夜久久久在线观看| 宅男免费午夜| 高潮久久久久久久久久久不卡| 1024香蕉在线观看| 国产成人免费无遮挡视频| 精品乱码久久久久久99久播| 日本三级黄在线观看| 欧美黑人精品巨大| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲国产精品999在线| 国产单亲对白刺激| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 欧美色视频一区免费| 久久精品91蜜桃| 一本久久中文字幕| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲精品久久国产高清桃花| 曰老女人黄片| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久热在线av| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产97色在线日韩免费| 好男人电影高清在线观看| 99精品久久久久人妻精品| 日本黄色视频三级网站网址| 18美女黄网站色大片免费观看| 午夜福利影视在线免费观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 波多野结衣一区麻豆| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 一级a爱视频在线免费观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产私拍福利视频在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 在线观看免费视频日本深夜| 日本a在线网址| 91精品国产国语对白视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产精品永久免费网站| 午夜福利欧美成人| 国产成人欧美在线观看| 嫩草影视91久久| 一级作爱视频免费观看| 国产一区二区三区视频了| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲成人免费电影在线观看| x7x7x7水蜜桃| 国产av一区二区精品久久| 国产激情欧美一区二区| 两个人视频免费观看高清| 激情视频va一区二区三区| 国产成人av教育| 无遮挡黄片免费观看| 欧美大码av| 亚洲人成77777在线视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 一本久久中文字幕| 国产三级在线视频| 制服人妻中文乱码| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产乱人伦免费视频| 一级作爱视频免费观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲熟女毛片儿| 黄色片一级片一级黄色片| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 91老司机精品| 91av网站免费观看| 国产午夜福利久久久久久| 欧美黄色淫秽网站| 深夜精品福利| 国产伦一二天堂av在线观看| 男人的好看免费观看在线视频 | 男男h啪啪无遮挡| 色播亚洲综合网| 欧美一区二区精品小视频在线| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 无遮挡黄片免费观看| 日韩欧美国产在线观看| 国产成人精品在线电影| 久热爱精品视频在线9| 热99re8久久精品国产| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产激情欧美一区二区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产视频一区二区在线看| x7x7x7水蜜桃| 宅男免费午夜| 国产亚洲精品一区二区www| 国产成人影院久久av| 亚洲精品在线观看二区| 制服人妻中文乱码| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 黄色毛片三级朝国网站| 母亲3免费完整高清在线观看| 日韩免费av在线播放| 国产成人啪精品午夜网站| videosex国产| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| aaaaa片日本免费| 少妇被粗大的猛进出69影院| 热re99久久国产66热| 午夜福利在线观看吧| 国产精品影院久久| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 日韩欧美免费精品| 久久精品91蜜桃| 老司机午夜福利在线观看视频| www.999成人在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产xxxxx性猛交| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产成人欧美| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 日本黄色视频三级网站网址| 91麻豆av在线| 女性生殖器流出的白浆| 麻豆成人av在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 免费在线观看完整版高清| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 午夜精品久久久久久毛片777| 精品人妻在线不人妻| 精品久久久精品久久久| 波多野结衣一区麻豆| 一区福利在线观看| netflix在线观看网站| 日本 欧美在线| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲avbb在线观看| 成在线人永久免费视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 首页视频小说图片口味搜索| 免费高清视频大片| 日韩精品中文字幕看吧| x7x7x7水蜜桃| www.999成人在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 桃色一区二区三区在线观看| 免费高清视频大片| 在线观看66精品国产| 少妇的丰满在线观看| 久久久久久久午夜电影| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美丝袜亚洲另类 | 午夜免费鲁丝| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产精品 欧美亚洲| 日本免费a在线| 午夜视频精品福利| 高清在线国产一区|