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    牙周致病菌與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展

    2023-04-15 14:04:33鮮文攀任彪程磊
    口腔疾病防治 2023年7期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞周期癌細(xì)胞直腸癌

    鮮文攀,任彪,程磊

    1.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科,四川成都(610041);2.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院,四川成都(610041)

    結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是世界上第三大最常見(jiàn)的惡性腫瘤和第二大癌癥死亡原因,其發(fā)生發(fā)展目前認(rèn)為是由飲食、環(huán)境、菌群失調(diào)及遺傳因素等共同作用引起的[1-3]。2021 年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,2020 年CRC 占全球癌癥病例新增人數(shù)的10.0%和死亡人數(shù)的9.4%,預(yù)計(jì)到2040 年全球癌癥負(fù)擔(dān)將比2020 年增加47%[4]。近幾年來(lái)我國(guó)CRC 患病人數(shù)及死亡率不斷升高,已成為嚴(yán)重危害居民生命健康的疾病之一,加重了國(guó)家的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[5]。近些年的研究發(fā)現(xiàn),牙周炎與CRC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[6,7]。

    具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum,F(xiàn)n)與牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis,Pg)作為牙周炎致病優(yōu)勢(shì)菌,在CRC 患者的病變組織中也有檢出[8]。近幾年關(guān)于病原微生物與CRC 發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究成為一個(gè)熱點(diǎn),有學(xué)者提出通過(guò)對(duì)口腔內(nèi)特定菌群的控制達(dá)到早期預(yù)防和治療腫瘤的目的[9],這可能為CRC 的防治提供新的思路。本文就Fn及Pg與CRC 關(guān)系的研究作一綜述,旨在為CRC 的診斷及防治提供新方向。

    1 具核梭桿菌與結(jié)直腸癌的關(guān)系

    1.1 具核梭桿菌在腸道定植并促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)與調(diào)控信號(hào)通路

    盡管已有研究表明Fn與CRC 發(fā)生發(fā)展相關(guān),但未明確其在腸道定植及持續(xù)存在機(jī)制。近期Zheng 等[10]研究發(fā)現(xiàn)Fn可以介導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞血管生成素樣蛋白4(angiopoietin-like 4,ANGPTL4)的表達(dá),促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取及糖酵解,這是Fn定植的必需條件,證實(shí)了Fn誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞代謝重編程為其在CRC 中的富集及持續(xù)存在創(chuàng)造了條件。

    FadA 作為Fn關(guān)鍵毒力因子,可以通過(guò)刺激炎癥因子釋放導(dǎo)致炎癥反應(yīng)性損傷和調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)通路影響結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展[11]。Guo 等[12]發(fā)現(xiàn)Fn以FadA 依賴(lài)的方式激活E-鈣黏蛋白/β-連環(huán)蛋白通路,上調(diào)細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶2(checkpointkinsase2,chk2),誘導(dǎo)CRC 細(xì)胞(HCT29、HT116)DNA損傷和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。同時(shí),Yang 等[13]發(fā)現(xiàn)Fn感染的小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞通過(guò)激活TLR4/MYD88信號(hào)通路激活核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)上調(diào)miRNA-21 的表達(dá),調(diào)節(jié)RAS p21 蛋白激活因子-1(RAS p21 protein activator 1,RASA-1)的表達(dá)并激活MAPK 通路,促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)展。Rubinstein 等[14]使用體外癌癥進(jìn)展模型第一次詳細(xì)研究膜聯(lián)蛋白A1(Annexin A1,ANXA1)在癌癥中的分子機(jī)制及其與促癌微生物的相互作用,發(fā)現(xiàn)FadA 黏附素通過(guò)E-鈣黏蛋白上調(diào)ANXA1 的表達(dá),并且相比于非癌細(xì)胞,癌細(xì)胞中存在FadA 和ANXA1 之間的正反饋回路,提出ANXA1 是Fn通過(guò)Wnt/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵成分。FadA 黏附素是Fn的關(guān)鍵毒力因子,其相關(guān)研究在對(duì)探究Fn致病機(jī)制及防治(如疫苗)方面具有重要意義,這也提示往后研究能否將其作為防治結(jié)直腸癌的靶點(diǎn),以期為結(jié)直腸癌的預(yù)防提供方法,為結(jié)直腸癌患者治療效果及預(yù)后改善提供思路。

    過(guò)往研究表明炎癥反應(yīng)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的確切因素之一,F(xiàn)n通過(guò)介導(dǎo)血管生成素樣蛋白4 的表達(dá)為其在腸道的富集和持續(xù)存在創(chuàng)造條件[10],并通過(guò)多種途徑刺激炎癥因子的釋放和激活腫瘤相關(guān)信號(hào)通路,調(diào)控結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

    1.2 具核梭桿菌介導(dǎo)免疫逃逸

    免疫逃逸是腫瘤特征之一,腫瘤細(xì)胞通過(guò)逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別及攻擊腫瘤細(xì)胞以利于其在體內(nèi)生存和增殖[15]。近幾年的研究表明Fn可以通過(guò)抑制免疫細(xì)胞功能或者誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)達(dá)到免疫逃逸目的,影響CRC 的發(fā)生發(fā)展。Gur 等[16]發(fā)現(xiàn)Fn通過(guò)Fap2 蛋白與人類(lèi)抑制性受體TIGIT 的相互作用以及結(jié)合并激活抑制性受體癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子-1(carcinoembryonic antigen related cell adhesion molecule-1,CEACAM-1)[17]來(lái)抑制自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)的細(xì)胞毒作用和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的活性,抑制人體免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用,達(dá)到免疫逃逸的目的。Casasanta 等[18]發(fā)現(xiàn)Fn通過(guò)Fap2 侵入大腸癌細(xì)胞(HCT116),誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子IL-8 和趨化因子CXCL1(C-X-C motif chemokine ligand 1)的分泌調(diào)節(jié)免疫信號(hào),導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的募集增加,引起腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。腫瘤的免疫反應(yīng)是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要環(huán)節(jié),F(xiàn)n通過(guò)介導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞的免疫逃逸,可能會(huì)進(jìn)一步加快腫瘤的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移,但是同時(shí)這也為通過(guò)免疫方式治療結(jié)直腸癌提供了思路。

    1.3 具核梭桿菌與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系

    具核梭桿菌數(shù)量與患者生存期的長(zhǎng)短有關(guān),對(duì)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移、治療、復(fù)發(fā)和預(yù)后都有影響。Colov 等[19]對(duì)腸道菌群與結(jié)直腸癌手術(shù)預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)高水平Fn可能引起患者總體生存率水平下降,與結(jié)直腸癌手術(shù)預(yù)后有關(guān)。除了手術(shù)治療,F(xiàn)n還會(huì)影響化療效果。Kunzmann等[20]發(fā)現(xiàn)Fn通過(guò)TLR4/NF-κB 通路上調(diào)人類(lèi)CRC細(xì)胞(HCT116、HT29)中BIRC3(baculoviral iap repeat containing 3)基因表達(dá),降低CRC 細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶的化療敏感性,同時(shí),對(duì)CRC 患者Fn感染與術(shù)后化療抗性的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)在根治性手術(shù)后接受輔助化療的晚期CRC 患者中,高豐度Fn與化療耐藥相關(guān)。Fn感染誘導(dǎo)BIRC3 上調(diào)與5-氟尿嘧啶耐藥的關(guān)系也提示能否將其作為晚期CRC 患者治療的靶點(diǎn)以改善化療效果。Chen 等[21]對(duì)有轉(zhuǎn)移和無(wú)轉(zhuǎn)移CRC 組織的Fn數(shù)量分析發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移的癌組織中Fn豐度更高,表明Fn感染增加了癌細(xì)胞活性,同時(shí)上調(diào)CARD3 的表達(dá),促進(jìn)細(xì)菌感染免疫應(yīng)答過(guò)程中的細(xì)胞自噬和炎癥反應(yīng),促進(jìn)CRC的轉(zhuǎn)移。Bullman 等[22]通過(guò)小鼠結(jié)腸腺癌異種移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性結(jié)直腸腺癌及其肝轉(zhuǎn)移癌組織中均存在Fn,異種移植人類(lèi)原發(fā)性結(jié)直腸腺癌的小鼠被發(fā)現(xiàn)在連續(xù)傳代過(guò)程中保留了活的Fn及相關(guān)的微生物群。用甲硝唑治療攜帶結(jié)腸癌異種移植瘤的小鼠,可降低Fn載量、癌細(xì)胞增殖和整體腫瘤生長(zhǎng),表明Fn在結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著協(xié)同作用。Mima 等[23]通過(guò)建立1 069 例結(jié)直腸癌流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)并測(cè)量癌組織中的FnDNA,發(fā)現(xiàn)CRC 組織中FnDNA 數(shù)量與患者生存期短有關(guān),并可能作為預(yù)后的生物標(biāo)志物。Fn通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的代謝重編程為其在腸道定植及持續(xù)存在創(chuàng)造條件,而后可以通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、激活腫瘤發(fā)生相關(guān)通路、抑制機(jī)體免疫反應(yīng)引起免疫逃逸等途徑促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展,其還可以通過(guò)影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的化療敏感性導(dǎo)致患者的不良預(yù)后。

    2 牙齦卟啉單胞菌與結(jié)直腸癌的關(guān)系

    2.1 牙齦卟啉單胞菌影響結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展

    Pg可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡影響結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。熱休克蛋白-27(heat shock protein-27,HSP-27)是一個(gè)涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等功能的重要蛋白[24]。研究表明Pg核苷二磷酸激酶同源物(Nucleoside-diphosphate-kinase homologue inPorphyromonas gingivalis,Pg-Ndk)可以通過(guò)磷酸化HSP-27 消除上皮細(xì)胞死亡。Lee 等[25]使用Pg-Ndk 菌株和缺陷菌株進(jìn)行功能性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Pg-Ndk 菌株感染牙齦上皮細(xì)胞(gingival epithelial cell,GEC)HSP-27 明顯增加,而缺陷株則相反,通過(guò)GFP 標(biāo)記的NDK 轉(zhuǎn)染后其HSP-27 明顯上升。體外磷酸化實(shí)驗(yàn)顯示Pg-Ndk 可以直接磷酸化HSP-27的78 和82 位絲氨酸。在感染過(guò)程中,通過(guò)siRNA清除HSP-27 可顯著逆轉(zhuǎn)對(duì)星形孢菌素介導(dǎo)的凋亡的抵抗。重組Pg-NDK 蛋白導(dǎo)入GEC 可顯著降低星形孢菌素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這表明細(xì)菌效應(yīng)物Pg-Ndk 的HSP-27 磷酸化作用和對(duì)宿主細(xì)胞凋亡的抑制作用可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,影響CRC的發(fā)生發(fā)展。

    除了通過(guò)影響細(xì)胞凋亡,Pg還可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞分裂周期促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。Mu 等[26]建立Pg侵襲人大腸癌細(xì)胞S1 的急性感染模型,觀察到Pg在感染后幾小時(shí)內(nèi)黏附并侵入宿主細(xì)胞,顯著促進(jìn)大腸癌細(xì)胞增殖,細(xì)胞周期分析顯示S 期細(xì)胞比例增加,而牙齦素缺陷株促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的能力降低,表明牙齦素與大腸癌細(xì)胞的增殖有關(guān)。此外,研究者還發(fā)現(xiàn)Pg可通過(guò)激活MAPK/ERK 信號(hào)通路侵襲細(xì)胞,促進(jìn)大腸癌細(xì)胞增殖。Kuboniwa等[27]發(fā)現(xiàn)Pg感染牙齦上皮細(xì)胞后,細(xì)胞周期中發(fā)揮調(diào)控作用的蛋白質(zhì)水平和磷酸化狀態(tài)發(fā)生了廣泛變化,其通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期蛋白及細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)活化與表達(dá),下調(diào)p53 水平和PI3K 等涉及細(xì)胞周期通路,加快細(xì)胞周期同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)異常細(xì)胞增殖及累積,最終可能導(dǎo)致癌變的發(fā)生。

    腫瘤微環(huán)境在腫瘤細(xì)胞的增殖過(guò)程中也發(fā)揮著重要的作用,主要表現(xiàn)在免疫細(xì)胞能夠通過(guò)多種細(xì)胞因子調(diào)控腫瘤微環(huán)境影響癌癥進(jìn)展。Wang等[28]的研究證明了感染Pg的ApcMin/+小鼠可以招募腫瘤浸潤(rùn)的髓樣細(xì)胞,激活NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白-3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein-3,NLRP-3)炎癥體,產(chǎn)生有利于結(jié)直腸腫瘤的促炎微環(huán)境。組織局部微環(huán)境,通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥網(wǎng)絡(luò)或免疫細(xì)胞釋放的活性因子,決定了腫瘤微環(huán)境對(duì)于腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)或抑制作用。

    2.2 牙齦卟啉單胞菌與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系

    目前的研究表明,Pg可以通過(guò)抑制免疫反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展等影響CRC 患者的預(yù)后。免疫調(diào)節(jié)性B7-H1(B7 homolog 1,B7-H1)受體在細(xì)胞免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用,它可以介導(dǎo)T 細(xì)胞活化和耐受的調(diào)節(jié),并能夠負(fù)向調(diào)節(jié)激活的T 細(xì)胞的功能和存活。B7-H1 在宿主細(xì)胞中的高表達(dá)可能參與了炎癥疾病的慢性化,并代表了免疫逃避的一種可能機(jī)制。Groeger 等[29]分析了Pg細(xì)胞成分誘導(dǎo)B7-H1 受體表達(dá)的可能性,發(fā)現(xiàn)Pg的膜部分與鱗狀癌細(xì)胞和牙齦角質(zhì)形成細(xì)胞中免疫調(diào)節(jié)受體PD-L1 的上調(diào)有關(guān)。Adel-Khattab 等[30]也發(fā)現(xiàn)Pg肽聚糖可能通過(guò)激活受體結(jié)合絲氨酸蘇氨酸激酶-2(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase-2,RIP-2)和MAPK 信號(hào)通路,以核苷酸結(jié)合寡聚域蛋白樣受體依賴(lài)的方式上調(diào)CRC 細(xì)胞系(CL-1)PD-L1,這可能支持癌細(xì)胞的免疫逃逸。Lin 等[31]通過(guò)注射C26 癌細(xì)胞構(gòu)建BALB/c 小鼠腫瘤發(fā)生模型并用Pg潛在毒力因子GroEL 的重組蛋白處理,發(fā)現(xiàn)GroEL 蛋白能夠通過(guò)提高循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平,促進(jìn)血管生成,加快腫瘤生長(zhǎng),增加小鼠死亡?;|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)可以通過(guò)促進(jìn)血管生成、破壞組織學(xué)屏障促進(jìn)腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移,Rezaei 等[32]通過(guò)對(duì)口腔消化道腫瘤患者血清和唾液中MMP 水平進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)患者血清中MMP1、MMP7、MMP9 水平顯著高于正常人。腫瘤的免疫逃逸及轉(zhuǎn)移與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān),Pg通過(guò)抑制免疫反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后,其相關(guān)機(jī)制及效應(yīng)物的研究也為改善患者預(yù)后提供了思路。

    3 總結(jié)與展望

    Fn與Pg作為牙周炎致病優(yōu)勢(shì)菌,大量研究表明二者與CRC 存在潛在的聯(lián)系,深入研究其關(guān)系對(duì)于消化道腫瘤的防治具有重要的意義。通過(guò)檢測(cè)糞便等的微生物含量對(duì)CRC 進(jìn)行早篩,對(duì)于CRC 的早發(fā)現(xiàn)早治療具有重要意義,同時(shí)也能夠很好地改善患者預(yù)后;通過(guò)研究微生物最初如何進(jìn)入CRC 發(fā)生發(fā)展通路及其對(duì)CRC 的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的影響,可以通過(guò)靶向用藥提高CRC 患者治療的療效;基于對(duì)于一些微生物轉(zhuǎn)移途徑的研究,如現(xiàn)有研究普遍認(rèn)為Fn通過(guò)血液或者淋巴系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)移,這為通過(guò)制定疫苗防治CRC 提供了可能;越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)微生物對(duì)于CRC 等消化系統(tǒng)腫瘤的影響不是建立在單一菌種的基礎(chǔ)上的,而是通過(guò)微生物相互作用影響消化系統(tǒng)微生態(tài),最終對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響,因此研究微生態(tài)與腫瘤的關(guān)系對(duì)于腫瘤的防治具有重要的意義。

    筆者認(rèn)為未來(lái)的研究應(yīng)當(dāng)將重點(diǎn)集中在以下幾點(diǎn):①微生物對(duì)于消化道腫瘤早期診斷的意義;②基于微生物對(duì)于消化系統(tǒng)腫瘤的治療的改善;③基于微生態(tài)理論制定更加完善的消化道腫瘤治療策略;④制定疫苗對(duì)于腫瘤的防治具有開(kāi)創(chuàng)性的意義。

    【Author contributions】Xian WP wrote the article.Ren B and Cheng L revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

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