腺苷受體在情感障礙中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

馮 丹， 張 彪， 湯銘志(綜述)， 劉海靜(審校)

情感障礙是一種常見的、以情緒不穩(wěn)定為主要臨床特征的精神疾病綜合征，主要包括抑郁癥、焦慮癥、雙相情感障礙及其他精神障礙，具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、病死率高等特點(diǎn)[1]，不僅嚴(yán)重影響患者正常社會(huì)功能，也給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此，探明情感障礙的發(fā)病機(jī)制及找到有效的治療方法具有重要意義。目前，情感障礙的相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。有研究表明，嘌呤能系統(tǒng)中腺苷及其受體在情感障礙的病理生理過程中扮演著重要角色，尤其在抑郁癥及焦慮癥的治療中發(fā)揮重要作用[2]，這說明腺苷及其受體可作為精神疾病潛在的治療靶點(diǎn)。本文系統(tǒng)地綜述了腺苷受體(adenosine receptor,AR)在情感障礙中的作用機(jī)制，以期為情感障礙的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 AR概述

腺苷作為一種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)劑，大量存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)中，臨床上被廣泛用于治療情感障礙疾病，其作用機(jī)制主要取決于AR。AR包括A1、A2A、A2B和A3四種亞型，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，其中A1R和A3R屬于G蛋白Gi家族，A2AR和A2BR屬于Gs家族[3]。

1.1A1R的生物學(xué)特性 A1R是一種含有326個(gè)氨基酸的糖蛋白，主要分布于大腦皮層、丘腦、海馬、下丘腦、延髓和小腦等結(jié)構(gòu)中[4]。A1R通常通過Gi起作用，在突觸前膜中激活A(yù)1R可與抑制性Gi蛋白偶聯(lián)，通過抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)的活性，降低環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的含量，進(jìn)而降低cAMP激活的蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的活性[5]。PKA是G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor,GPCR)的主要效應(yīng)物，可參與調(diào)節(jié)焦慮、恐懼、學(xué)習(xí)及記憶等[5-6]。此外，A1R還可以激活磷脂酶C(phospholipase C,PLC)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的磷酸肌醇代謝，增加1，4，5-三磷酸肌醇的含量，進(jìn)一步增加Ca2+的釋放，并抑制鈣通道，使Ca2+內(nèi)流減少，抑制谷氨酸的釋放，降低神經(jīng)傳導(dǎo)的興奮性[7]。腺苷通過激活A(yù)1R可調(diào)節(jié)多種酶的活性及抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而降低神經(jīng)元的興奮性，介導(dǎo)情感障礙的發(fā)生發(fā)展過程。

1.2A2AR的生物學(xué)特性 A2AR由410個(gè)氨基酸構(gòu)成，主要分布于富含多巴胺的紋狀體等腦區(qū)，在大腦皮層、海馬中也有表達(dá)[4]。A2AR可與Gs蛋白偶聯(lián)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)cAMP的表達(dá)，進(jìn)而激活PKA通路，同時(shí)上調(diào)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的表達(dá)[8]。研究表明CREB的激活可上調(diào)皮質(zhì)神經(jīng)元中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控突觸可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生等通路并增加認(rèn)知與記憶功能[9]。A2AR的激活還可以增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度并抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)磷酸化，進(jìn)一步抑制腦缺血損傷引起的炎癥反應(yīng)且改善腦缺血引起的短期記憶障礙。腺苷激活A(yù)2AR可增強(qiáng)神經(jīng)元的傳導(dǎo)改善情感障礙引起的功能障礙。

1.3其他AR的生理特性 A2BR由332個(gè)氨基酸組成，主要分布于海馬的CA1與CA3，也有少數(shù)分布于丘腦、側(cè)腦室、紋狀體。A2BR激活時(shí)，可以通過Gs激活A(yù)C或通過Gq激活PLC。A3R是由320～340個(gè)氨基酸組成的跨膜糖蛋白，主要分布在海馬和小腦。A3R激活時(shí)，可以通過Gi抑制AC和Gq激活PLC。在情感障礙的病理生理學(xué)中，主要由A1R和A2AR起作用[10-11]。A1R和A2AR主要影響情緒的穩(wěn)定性、認(rèn)知及記憶功能，而A2BR和A3R發(fā)揮的作用是有限的，A2BR與A3R可能在腦缺血中發(fā)揮保護(hù)作用[12]。關(guān)于A2BR與A3R在情感障礙類疾病中的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2 AR在情感障礙中的作用機(jī)制

2.1AR在抑郁癥中的作用機(jī)制 抑郁癥是一種常見的情感障礙類疾病，主要的臨床癥狀有情緒低落、興趣減低、睡眠及飲食障礙。AR與抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，咖啡因是一種非選擇性的腺苷A1與A2A受體拮抗劑，基于咖啡因消耗與情感障礙類疾病之間的聯(lián)系，AR在情感障礙病理生理學(xué)中廣泛受到關(guān)注。Szopa等[13]的研究表明，10 mg/kg、20 mg/kg和50 mg/kg劑量的咖啡因可縮短強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中小鼠的靜止時(shí)間，從而表現(xiàn)出抗抑郁活性。30 mg/kg劑量的咖啡因抗抑郁活性與抗抑郁藥丙咪嗪效果相當(dāng)，其抗抑郁機(jī)制是通過增加CNS中兒茶酚胺與五羥色胺的神經(jīng)傳遞實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)咖啡因達(dá)到100 mg/kg劑量時(shí)，會(huì)使CNS中乙酰膽堿和五羥色胺水平的過度增加失去抗抑郁活性。該研究還證明了5 mg/kg劑量的咖啡因會(huì)增強(qiáng)無效劑量的丙咪嗪、地昔帕明、氟西汀、帕羅西汀、依他普侖和瑞波西汀等6種典型抗抑郁藥的抗抑郁活性。其抗抑郁機(jī)制除了增強(qiáng)去甲腎上腺素與五羥色胺的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)之外，還與藥效學(xué)或部分藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)。不同類型的抗抑郁藥作用于AR通過不同的方式發(fā)揮抗抑郁的作用。在肌酸與氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的研究中，Cunha等[14]的研究表明，使用非選擇性的A1R、A2AR拮抗劑與激動(dòng)劑預(yù)處理小鼠，然后給小鼠口服肌酸或氯胺酮，在懸尾實(shí)驗(yàn)中觀察到拮抗劑組出現(xiàn)抑郁樣現(xiàn)象，激動(dòng)劑組肌酸或氯胺酮通過激活A(yù)1R、A2AR發(fā)揮抗抑郁樣作用。有研究使用選擇性A1R、A2AR拮抗劑DPCPX、DMPX觀察其對抑郁癥的影響，結(jié)果表明2 mg/kg和4 mg/kg的DPCPX、6 mg/kg和12 mg/kg的DMPX在強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抗抑郁活性，而2 mg/kg的DPCPX、3 mg/kg的DMPX會(huì)通過藥效學(xué)或部分藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)無效劑量的丙咪嗪、依他普侖和瑞波西汀的抗抑郁作用，其抗抑郁機(jī)制是增加CNS中多巴胺、五羥色胺、去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的[15-16]；此外，五羥色胺受體的活性影響DPCPX的聯(lián)合作用，DMPX聯(lián)合用藥也會(huì)影響下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁樣作用。抑郁可引起大鼠海馬損傷及細(xì)胞凋亡。Ju等[17]的研究表明，快眼動(dòng)睡眠剝奪和氟西汀聯(lián)合治療能逆轉(zhuǎn)以上現(xiàn)象，其主要機(jī)制是通過上調(diào)A1R、促凋亡基因和A2AR的表達(dá)以及下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2和磷脂肌醇3-激酶的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。還有研究發(fā)現(xiàn)，肌苷與A1R、A2AR的相互作用可激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、絲裂原細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶、PKA和磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B以及抑制糖原合成激酶3β的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁樣作用[18]。A1R含量增加、睡眠剝奪、丙咪嗪和氯胺酮的抗抑郁作用機(jī)制是通過上調(diào)內(nèi)側(cè)前額葉皮層中Homer1a的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的[19]；且海馬體中的A1R表達(dá)上調(diào)可誘導(dǎo)突觸蛋白Homer1a的表達(dá)增加，進(jìn)而影響海馬的長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)，從而影響海馬區(qū)突觸可塑性[20]。適量的AR拮抗劑對抑郁癥具有治療作用，而當(dāng)其半效劑量與不同類型的抗抑郁藥聯(lián)合使用同樣具有抗抑郁樣作用，其機(jī)制是通過藥效或藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)并影響下丘腦-垂體-腎上腺軸功能實(shí)現(xiàn)的，AR也可以通過影響突觸可塑性及其他細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁樣作用。

2.2AR在焦慮癥中的作用機(jī)制 焦慮癥是一種普遍的精神疾病，臨床以廣泛性焦慮與驚恐障礙為多見。廣泛性焦慮是一種慢性心理疾病，以持續(xù)的緊張不安，同時(shí)伴有自主神經(jīng)功能紊亂和過分警覺為特征。驚恐障礙是一種急性焦慮障礙，以反復(fù)出現(xiàn)心悸、出汗并伴有驚慌不安為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中焦慮癥的發(fā)病機(jī)制有神經(jīng)遞質(zhì)變化、內(nèi)分泌及免疫功能紊亂等[21]。研究表明，AR可通過多種方式調(diào)控焦慮癥的發(fā)生與發(fā)展，AR的抗焦慮機(jī)制可能涉及不同腦區(qū)的突觸可塑性及相關(guān)炎癥反應(yīng)，例如A1R抑制突觸前谷氨酸的釋放進(jìn)而抑制突觸的傳遞，而A2AR通過介導(dǎo)突觸處LTP以影響突觸可塑性；通道蛋白-2誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化后可增加細(xì)胞外三磷酸腺苷和腺苷的濃度，通過激活腺苷A1R發(fā)揮抗焦慮及恐懼作用[22]。海馬是邊緣系統(tǒng)的一部分，可調(diào)節(jié)情緒與記憶行為，而腺苷A1R在海馬中含量豐富，可通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放影響海馬區(qū)的突觸傳遞。Almeida等[23]的研究表明鳥苷的抗焦慮作用是通過增加海馬區(qū)腺苷A1R的表達(dá)，進(jìn)而抑制海馬區(qū)谷氨酸的釋放，進(jìn)一步降低神經(jīng)傳導(dǎo)的興奮性實(shí)現(xiàn)的。基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala,BLA)區(qū)的興奮性與可塑性的增強(qiáng)有助于情緒及其相關(guān)疾病的發(fā)展。Leem等[24]的研究表明運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)五羥色胺的活性，進(jìn)而抑制腺苷A2AR介導(dǎo)的PKA活性，降低了BLA區(qū)突觸可塑性，從而產(chǎn)生抗焦慮作用。A2AR還可以激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)并增加大腦中的白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的表達(dá)誘導(dǎo)焦慮樣作用[25]。紋狀體、海馬與大腦皮層與情緒記憶有關(guān)，A2AR在以上3者中的分布不同導(dǎo)致其對恐懼反應(yīng)的作用方式也不同。在紋狀體中，A2AR可與多巴胺受體相互拮抗影響恐懼反應(yīng)，然而在海馬與大腦皮層中，A2AR影響恐懼反應(yīng)是通過使BDNF的表達(dá)降低介導(dǎo)的[26]?？謶钟洃浥c杏仁核突觸可塑性有關(guān)。Sim?es等[27]的研究證實(shí)在杏仁核谷氨酸能末端存在A2AR可增強(qiáng)LTP以控制突觸可塑性進(jìn)而改善恐懼記憶。海馬中的星形膠質(zhì)細(xì)胞與情景恐懼記憶的形成至關(guān)重要。Li等[22]的研究中星形膠質(zhì)細(xì)胞的光遺傳學(xué)激活可減少情境恐懼記憶，但降低星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+活性會(huì)增加恐懼記憶，此外星形膠質(zhì)細(xì)胞中的三磷酸腺苷釋放可產(chǎn)生腺苷并激活A(yù)1R具有減弱恐懼記憶的功能。AR通過影響不同腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)與突觸功能進(jìn)而影響焦慮癥的發(fā)生與發(fā)展，相關(guān)研究也證明精神類疾病會(huì)引起大腦結(jié)構(gòu)異常[28]，但AR通過調(diào)控不同大腦區(qū)域影響焦慮癥的更多機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2.3AR在其他情感障礙中的作用機(jī)制 雙相情感障礙是情感障礙類的疾病之一，包括雙相情感障礙Ⅰ型(躁狂癥)和雙相情感障礙Ⅱ型(輕躁狂與重度抑郁癥)[29]，其病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。AR在雙相情感障礙的病理生理過程中扮演著重要角色。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，AR激動(dòng)劑具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗攻擊和抗精神病樣作用。臨床研究中，雙相情感障礙患者的血清中腺苷水平降低，且腺苷水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[30]。尿酸是腺苷的代謝產(chǎn)物。在雙相情感障礙患者的血清中發(fā)現(xiàn)尿酸水平升高，這可能是腺苷傳遞減少的標(biāo)志[31]。Camerini等[32]的研究表明，肌苷給藥可以防止氯胺酮誘導(dǎo)的大鼠躁狂模型中的過度運(yùn)動(dòng)，其作用機(jī)制是肌苷給藥可以誘導(dǎo)A1R激活抑制AC從而使cAMP的表達(dá)水平降低。記憶障礙是情感障礙類疾病中一個(gè)常見的臨床癥狀，近年來的研究表明A2AR參與記憶障礙的病理過程。Pagnussat等[33]的研究表明，東莨菪堿處理小鼠會(huì)誘導(dǎo)其產(chǎn)生記憶障礙，而咖啡因作為A2AR拮抗劑可預(yù)防東莨菪堿引起的記憶障礙。此外，使用慢性不可預(yù)測的壓力會(huì)導(dǎo)致海馬突觸可塑性與突觸蛋白密度降低，進(jìn)而誘發(fā)相關(guān)的情緒與記憶功能障礙，但通過阻斷A2AR可改善情緒與記憶功能[34]。急性壓力通過增加促炎細(xì)胞因子的循環(huán)水平導(dǎo)致某些記憶功能降低。Towers等[35]的研究中，對野生型caspase-1、白細(xì)胞介素-1受體1(interleukin-1 receptor type 1,IL-1R1)敲除和IL-1R1拮抗劑給藥的小鼠施加重力、抓頸、針刺等壓力，結(jié)果表明除野生型外其余小鼠出現(xiàn)了記憶功能減低現(xiàn)象，其記憶損害機(jī)制是急性壓力使腺苷信號(hào)增強(qiáng)以激活A(yù)2AR、caspase-1，進(jìn)一步誘導(dǎo)IL-1β的成熟和IL-1R1依賴的LTP損傷。還有研究表明，腦缺血可激活MAPK并誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的分泌導(dǎo)致短期記憶功能障礙，但使用A2AR拮抗劑治療可抑制腦缺血中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和MAPK信號(hào)因子的失活來改善短期記憶障礙[9]。不同的AR介導(dǎo)不同的信號(hào)通路，進(jìn)而對情感障礙發(fā)揮著不同的作用。

3 結(jié)語

在情感障礙的發(fā)生發(fā)展過程中，A1R、A2AR的抗抑郁機(jī)制主要是通過其藥效或藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的；而A1R、A2AR的表達(dá)上調(diào)可降低神經(jīng)傳導(dǎo)的興奮性及增強(qiáng)突觸可塑性從而發(fā)揮抗焦慮作用。在雙相情感障礙患者中，腺苷及其代謝物水平與病情呈正相關(guān)，而在其抗精神病藥物治療的患者中發(fā)現(xiàn)A1R、A2AR的表達(dá)上調(diào)，抑制A2AR的表達(dá)具有改善記憶功能的作用。綜上，A1R、A2AR在治療情感障礙過程中發(fā)揮重要作用，但AR作為一種治療情感障礙的潛在靶點(diǎn)還需要進(jìn)一步研究。A1R、A2AR均可影響神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，但現(xiàn)有的研究未能說明二者調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)興奮抑制平衡是否是治療情感障礙的一個(gè)關(guān)鍵注意點(diǎn)。此外，現(xiàn)存研究多數(shù)集中于現(xiàn)象研究，其研究靶點(diǎn)應(yīng)更集中于分子與基因?qū)用?，同時(shí)A2BR、A3R也是探索研究的重要靶點(diǎn)。