血清膽紅素與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的相關(guān)性

［摘要］ 目的 探討血清膽紅素水平對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）的影響。

方法 以接受磁共振血管成像（MRA）檢查、年齡≥40歲非腦卒中病人以及健康查體者753例作為研究對(duì)象，其中無(wú)ICAS者601例（對(duì)照組），有ICAS者152例（病例組）；年齡≤65歲331例，gt;65歲422例。對(duì)納入人群采用多元回歸模型分析膽紅素與ICAS的關(guān)系。

結(jié)果 對(duì)照組的總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）和間接膽紅素（IBIL）的水平均顯著高于病例組（H=4.867～5.669，Plt;0.05）。多元回歸分析顯示，TBIL（OR=0.93，95%CI=0.87～0.99，P=0.018）、DBIL（OR=0.66，95%CI=0.48～0.89，P=0.007）和IBIL（OR=0.92，95%CI=0.86～0.99，P=0.030）是非卒中情況下ICAS的獨(dú)立保護(hù)因素。在總?cè)巳褐?，TBIL（OR=0.40，95%CI=0.23～0.79，P=0.001）、DBIL（OR=0.54，95%CI=0.30～0.96，P=0.037）和IBIL（OR=0.50，95%CI=0.28～0.86，P=0.013）的第四四分位數(shù)組發(fā)生ICAS的風(fēng)險(xiǎn)均較低。此外，gt;65歲的受試者TBIL（OR=0.92，95%CI=0.86～1.00，P=0.044）和DBIL（OR=0.65，95%CI=0.44～0.96，P=0.031）與ICAS顯著相關(guān)，IBIL（OR=0.92，95%CI=0.83～1.00，P=0.058）可能對(duì)ICAS有保護(hù)作用。

結(jié)論 血清TBIL、DBIL和IBIL水平升高與ICAS風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，且對(duì)65歲以上的老年人保護(hù)作用更為顯著。

［關(guān)鍵詞］ 膽紅素；顱內(nèi)動(dòng)脈硬化；保護(hù)因素

［中圖分類號(hào)］ R743.1

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096－5532（2023）02－0274－04

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.009

［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

腦卒中事件是全球第二大致死原因。80%以上的急性卒中事件為缺血性卒中。動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是缺血性腦卒中的主要危險(xiǎn)因素之一。年齡gt;65歲的老年人群中約80%存在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的病理證據(jù)。眾所周知，高齡、糖尿病、高血壓及血脂異常是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）的重要病因。研究表明，血清膽紅素對(duì)人體血管可能具有保護(hù)作用。目前研究多認(rèn)為升高血清膽紅素可延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，降低ICAS的風(fēng)險(xiǎn)。本文研究中國(guó)非卒中人群血清膽紅素水平與ICAS之間的關(guān)系，以探究膽紅素是否可以作為ICAS的保護(hù)因素。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2014年1月—2018年6月在青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的非腦卒中病人及健康體檢中心查體者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲;②完成顱腦磁共振成像和磁共振血管成像（MRA）及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①服用可能會(huì)影響膽紅素水平的他汀類等降脂藥物；②顱外動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄；③有可能發(fā)生心房顫動(dòng)等心源性腦卒中和心臟栓塞的證據(jù)；④由于非動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如夾層、動(dòng)脈炎、煙霧病和肌纖維發(fā)育不良，導(dǎo)致顱內(nèi)和（或）顱外動(dòng)脈狹窄；⑤感染、腫瘤、慢性肝病及腎功能不全；⑥既往卒中史。最終，共納入受試者753例，經(jīng)顱腦MRA檢查601例無(wú)ICAS，152例有ICAS。根據(jù)年齡分為2組，gt;65歲（老年組）422例，40～65歲（中年組）331例。

1.2 ICAS的評(píng)估和受試者分組

應(yīng)用磁共振掃描儀（3.0 Tesla）進(jìn)行顱腦磁共振平掃和MRA，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像用于排除急性缺血性卒中，MRA對(duì)ICAS進(jìn)行評(píng)估。行頸動(dòng)脈超聲、頸部MRA或計(jì)算機(jī)斷層血管造影排除顱外動(dòng)脈粥樣硬化狹窄。由兩名放射科醫(yī)生分析圖像，意見(jiàn)不同時(shí)由第三位放射科醫(yī)生審查。評(píng)估以下動(dòng)脈：頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈的顱內(nèi)段、基底動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈（M1、M2）、大腦前動(dòng)脈（A1、A2）和大腦后動(dòng)脈（P1、P2）。將ICAS定義為在上述動(dòng)脈中存在一個(gè)或多個(gè)≥50%的動(dòng)脈粥樣硬化狹窄。根據(jù)影像學(xué)結(jié)果，將受試者分為ICAS組和非ICAS組。

1.3 數(shù)據(jù)采集

收集研究對(duì)象人口統(tǒng)計(jì)學(xué)（年齡、性別）和風(fēng)險(xiǎn)因素（吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病和高脂血癥等）數(shù)據(jù)。高血壓：收縮壓≥18.67 kPa和（或）舒張壓≥12.00 kPa，正在服用降壓藥，或有自我報(bào)告的高血壓史。糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmoL/L，或糖化血紅蛋白濃度≥6.5%，使用降糖藥物或自我報(bào)告糖尿病史。中度至重度飲酒：每周乙醇攝入超過(guò)168 g。吸煙：每天至少吸1支煙。血脂異常：TC≥5.2 mmol/L，或TG≥1.7 mmol/L，或HDL－Clt;1.0 mmol/L，或LDL－C≥3.4 mmol/L，或正在服用降脂藥物。

1.4 膽紅素水平測(cè)定

采集所有研究對(duì)象的隔夜空腹外周靜脈血，應(yīng)用自動(dòng)分析平臺(tái)（BECKMAN COULTER au 5800： BECKMAN COULTER Inc. Brea，CA，USA）測(cè)定空腹血清膽紅素、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用R軟件（4.0.2版）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料結(jié)果以±s表示，數(shù)據(jù)間比較采用Kruskal－Wallis方法；非正態(tài)分布計(jì)量資料結(jié)果以四分位數(shù)范圍（M（IQR））表示，數(shù)據(jù)間比較采用Kruskal－Wallis方法。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，數(shù)據(jù)間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用多元Logistic回歸分析膽紅素水平或者其四分位數(shù)是否與ICAS存在獨(dú)立相關(guān)性時(shí)，將所有的協(xié)變量（年齡、性別、收縮壓、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒、TG、TC等）納入回歸模型中，以最低四分位數(shù)作為參考組。結(jié)果以95%置信區(qū)間 （95%CI）的比值比（OR）表示。所有數(shù)據(jù)差異的顯著性水平設(shè)為Plt;0.05。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象基線資料比較

ICAS組與非ICAS組性別、高血壓、冠心病、吸煙、飲酒、HDL－C、LDL－C、TG、TC差異無(wú)顯著性（Pgt;0.05）；ICAS組年齡、收縮壓及糖尿病占比顯著高于非ICAS組（H=15.950、5.006，χ2=5.579，Plt;0.05）；ICAS組的總膽紅素（TBIL）、 直接膽紅素（DBIL）和間接膽紅素（IBIL）水平均顯著低于非ICAS組（H=4.867～5.669，Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 總?cè)巳褐醒迥懠t素與ICAS的相關(guān)性

對(duì)ICAS組和非ICAS組進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，TBIL（OR=0.93，95%CI=0.87～0.99，P=0.018）、DBIL（OR=0.66，95%CI=0.48～0.89，P=0.007）以及IBIL（OR=0.92，95%CI=0.86～0.99，P=0.030）是非卒中情況下ICAS的獨(dú)立保護(hù)因素。見(jiàn)表2。

2.3 不同年齡者血清膽紅素與ICAS的相關(guān)性

分別根據(jù)血清TBIL、DBIL和IBIL水平的四分位數(shù)（第一四分位數(shù)、第二四分位數(shù)、第三四分位數(shù)、第四四分位數(shù)）對(duì)所有研究

對(duì)象進(jìn)行分組（圖1），回歸分析顯示，三者的四分位數(shù)較高的研究對(duì)象發(fā)生ICAS的可能性小于第一四分位數(shù)者；趨勢(shì)檢驗(yàn)顯示，TBIL、DBIL、IBIL與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量－反應(yīng)關(guān)系（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

收縮壓數(shù)據(jù)為M（IQR）形式。與非ICAS組比較，*H=4.867～5.669，Plt;0.05；#H=15.950、5.006，Plt;0.05；amp;χ2=5.579，Plt;0.05。

對(duì)總?cè)巳哼M(jìn)行年齡與膽紅素影響ICAS的交互作用分析，未發(fā)現(xiàn)年齡與TBIL、DBIL、IBIL在影響ICAS方面存在交互作用（t=0.279～0.645，Pgt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，≤65歲的受試者TBIL、DBIL和IBIL與ICAS無(wú)相關(guān)性（Pgt;0.05），gt;65歲受試者TBIL（OR=0.92，95%CI=0.86～1.00，P=0.044）和DBIL（OR=0.65，95%CI=0.44～0.96，P=0.031）與ICAS有顯著相關(guān)性，IBIL（OR=0.92，95%CI=0.83～1.00，P=0.058）對(duì)ICAS可能有保護(hù)作用。見(jiàn)表4。

3 討 論

長(zhǎng)期以來(lái)膽紅素被認(rèn)為是人體內(nèi)含量較高的潛在毒物。但有研究顯示，膽紅素具有抗氧化、抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用。動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致血管狹窄甚至閉塞，最終導(dǎo)致缺血。動(dòng)脈粥樣硬化的早期特征之一是內(nèi)皮功能紊亂，其在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中起著不可或缺的作用。內(nèi)皮功能障礙的機(jī)制之一是氧化應(yīng)激的增加。血清膽紅素作為內(nèi)源性抗氧化劑和自由基清除劑，被認(rèn)為具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，水平升高的血清膽紅素可對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化早期的氧化應(yīng)激。促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和募集可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，膽紅素可通過(guò)抑制補(bǔ)體誘導(dǎo)反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性、抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生影響炎性反應(yīng)的進(jìn)展。膽紅素通過(guò)抑制動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中LDL－C的氧化修飾作用影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)程。在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，內(nèi)皮環(huán)境發(fā)生變化，導(dǎo)致黏附分子（促進(jìn)細(xì)胞黏附和細(xì)胞間通訊的蛋白）表達(dá)增加，炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞向動(dòng)脈壁遷移。膽紅素通過(guò)抑制細(xì)胞間黏附分子－1和血管細(xì)胞黏附分子－1表達(dá)最終抑制炎性反應(yīng)。

本文研究探討了非卒中人群中膽紅素和ICAS之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，ICAS組的TBIL、DBIL和IBIL水平均低于非ICAS組，膽紅素水平的降低與ICAS風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。本文研究結(jié)果還顯示，≤65歲年齡組膽紅素水平與ICAS之間無(wú)顯著相關(guān)性，而gt;65歲組膽紅素水平下降與ICAS密切相關(guān)。提示不同年齡者膽紅素與ICAS相關(guān)性程度不同，其對(duì)65歲以上的老年人保護(hù)作用更為顯著。

本研究分析了TBIL、DBIL和IBIL與ICAS的關(guān)系，以更全面了解膽紅素與ICAS及腦卒中的關(guān)系。值得一提的是，本研究中采用MRA評(píng)估血管狹窄，較經(jīng)顱多普勒超聲準(zhǔn)確度更高。本文研究存在以下局限性：首先，這是一項(xiàng)橫斷面研究，這意味著我們無(wú)法獲得該納入人群中有關(guān)ICAS發(fā)展或預(yù)后的任何信息；其次，本研究只涵蓋了居住在青島的漢族人群，其結(jié)論可能不適用于其他地區(qū)、種族人群。盡管存在這些局限性，本研究對(duì)ICAS病人膽紅素水平的研究仍具有重要意義。

綜上所述，血清膽紅素水平升高是ICAS的獨(dú)立保護(hù)因素。在一定范圍內(nèi)，ICAS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨著血清膽紅素水平的升高而降低。本文結(jié)果需要在更大的隊(duì)列中進(jìn)行重復(fù)研究，以闡明膽紅素水平對(duì)于ICAS診斷的意義。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）