非酒精性脂肪性肝病的治療進展

陳星宇，張利莉

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科（重慶 400010）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是在除外飲酒、病毒及其他損傷肝臟的因素后發(fā)現(xiàn)的肝臟過多脂肪沉積的疾病，常合并胰島素抵抗、高脂血癥等代謝異常。NAFLD 包括了單純的肝脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），其可以進一步發(fā)展為肝硬化和肝癌。NAFLD 目前已經(jīng)影響了全球1/4 的人口，并且該病的發(fā)病率仍在逐年上升，已然成為全球最常見的慢性肝病之一。值得注意的是，隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展、伴隨久坐等不良生活習慣及不合理的飲食習慣，我國的肥胖率及NAFLD患病率呈迅速上升趨勢，我國相關醫(yī)療支出也隨之增加[1]。據(jù)統(tǒng)計，從2009年到2017年，因NAFLD 住院的人數(shù)已經(jīng)超過因為慢性病毒性肝炎需要住院的人數(shù)[2]。因此，NAFLD 已經(jīng)給我國帶來了嚴重的健康危害和沉重的醫(yī)療負擔。

雖然已有大量關于NAFLD 的研究，不斷發(fā)現(xiàn)對NAFLD 有效的藥物，但目前尚無有針對性的統(tǒng)一有效的治療方案。本文總結了當前治療研究的進展，囊括了生活方式干預、藥物及代謝手術等治療方式，旨在為臨床治療及發(fā)現(xiàn)新的研究方向提供參考。

1 生活方式干預

肥胖與NAFLD 呈正相關，肥胖病人更容易發(fā)生NAFLD。不斷提高的生活水平和不良的生活習慣（久坐、低體力活動及不良飲食）使得肥胖、NAFLD 及代謝綜合征的患病率不斷上升。生活方式干預及減輕體重能夠改善NAFLD的生化指標和肝臟組織學[3]。在體重減輕≥7%時，可以在NASH病人中看到脂肪變性及炎癥損傷的改善；體重減輕≥10%時，甚至可以出現(xiàn)肝臟纖維化的改善。并且即使是體重正常的NAFLD 病人在生活方式干預后仍有代謝和組織學的獲益[4]。通過飲食和運動來減輕體重是目前常用的改善NAFLD 的主要手段。

1.1 飲食

NAFLD 病人常用的飲食干預包括低碳水化合物飲食、低脂肪飲食及地中海飲食。針對超重及肥胖病人，低碳水化合物和低脂肪飲食能夠降低體重、改善胰島素抵抗、減少肝內(nèi)脂質(zhì)蓄積，預防與肥胖相關的NAFLD 的發(fā)生。在評估低碳水化合物（40%的碳水化合物、15%的蛋白質(zhì)和45%的脂肪）及低脂肪飲食（60%的碳水化合物，15%的蛋白質(zhì)，和25%的脂肪）對NAFLD 療效的研究中發(fā)現(xiàn)，低碳水化合物組伴有更明顯的肝酶和甘油三酯的改善[5]。極低碳水化合物飲食也表現(xiàn)出減少肝臟脂肪含量的作用，但該方法可引起體重快速減輕而導致門靜脈炎癥和膽紅素升高，建議謹慎應用。也有報道在密切的醫(yī)療監(jiān)督下，終末期肝病病人能通過極低碳水化合物飲食有效降低體重，并可能改善肝臟損傷。以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的地中海飲食是一種值得推薦的飲食方式，已被證明能減少心血管風險、改善胰島素抵抗和減少肝脂肪變性。最近關于飲食模式對NAFLD 影響的系統(tǒng)評價中指出：與低碳水化合物及低脂飲食相比，地中海飲食能更有效地改善胰島素抵抗、降低肝臟脂肪含量及甘油三酯水平，并且肝內(nèi)脂肪的改善獨立于體重減少帶來的獲益[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，限時飲食能夠改善NAFLD 病人血脂、肝酶及肝脂肪變性水平，相比于嚴格限制能量的飲食模式，限時飲食有更好的依從性[7-8]。

1.2 運動

久坐行為以及缺乏運動會增加肥胖及NAFLD 的風險。保持一定強度的運動可以使NAFLD 病人肝內(nèi)脂質(zhì)減少以及肝酶改善[9]。有氧訓練和阻力訓練均可降低肝臟脂肪含量[10]。研究表明，即使沒有體重下降，每周增加150 min 的體力活動，也有助于NAFLD 病人肝酶及其他代謝指標的改善。有氧運動的量和強度對肝臟脂質(zhì)改善的效果沒有明顯差異。堅持抗阻力鍛煉的NAFLD病人能夠看到肝臟脂肪的相對減少、脂質(zhì)氧化及胰島素抵抗的改善。然而，在停止運動后，肝臟受益也會消失[11]。針對生活方式干預對NAFLD 療效的研究進行系統(tǒng)評價后發(fā)現(xiàn)，無論是飲食還是運動對NAFLD 病人的獲益均與體重減輕具有明顯的相關性。故合理聯(lián)合飲食干預和運動減輕體重仍然是治療NAFLD的有效方法。

2 藥物治療

2.1 抗高血糖藥物

2型糖尿病與NAFLD密切相關[12]。據(jù)統(tǒng)計，2型糖尿病人群中患NAFLD 的概率是普通人群的2 倍，NAFLD 和NASH 在2 型糖尿病人群中患病率分別是55.5%和37.3%[13]?；加蠳AFLD 和2 型糖尿病的病人發(fā)生NASH、纖維化及其他并發(fā)癥的風險更高。故對于合并糖尿病的NAFLD 病人，選擇藥物時兼顧降糖和NAFLD 治療可以讓病人更多獲益。噻唑烷二酮類（TZDs）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑被證明是使NAFLD病人獲益的降糖藥物[14-15]。

胰島素抵抗是NAFLD 發(fā)生及進展的主要機制之一。TZDs是過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR-γ）激動劑，有增強胰島素敏感性、增加血清脂聯(lián)素水平以及抑制肝脂肪合成的作用。吡格列酮是具有代表性的TZDs。在使用吡格列酮治療6 個月及18 個月后，NAFLD 病人肝臟脂肪含量、肝細胞損傷的組織學標志物和纖維化評分顯著改善[16]。羅格列酮也有類似的肝臟獲益表現(xiàn)，但由于其可能導致的心血管死亡風險增加而并未受到推薦。吡格列酮也存在體重增加，骨折、心力衰竭及膀胱癌發(fā)生率增加的風險，故也應該綜合評估后再使用。

GLP-1 受體激動劑是一種腸促胰素類藥物，除了降糖、體重減少外，還有改善血脂、心臟保護的作用。體外研究還發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑能夠改善肝細胞線粒體功能及肝臟胰島素敏感性[17]。利拉魯肽、艾塞那肽及新型的GLP-1受體激動劑司美格魯肽均被證明有肝臟保護作用，能夠減少肝酶、肝脂肪含量，并且與安慰組相比，使用利拉魯肽的NAFLD病人出現(xiàn)肝纖維化進展的人數(shù)更少[18-20]。更多相關的研究正在進行中，GLP-1受體激動劑有望成為治療NAFLD的新選擇。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑常用于治療合并心腎疾病的2 型糖尿病。由于其減重效果，越來越多的研究對SGLT2 抑制劑是否能夠治療NAFLD 進行了探索。恩格列凈顯示了減少NAFLD 病人肝臟脂肪和改善肝酶的效果[21]。在使用卡格列凈治療6 個月后，NAFLD 病人也表現(xiàn)出了類似的肝臟受益效果，并且表現(xiàn)出了FBI-4指數(shù)的改善[22]。但由于目前的研究數(shù)量較少，仍需要大型的隨機對照研究來評估SGLT2抑制劑對NAFLD的療效。

研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠降低肝細胞甘油三酯積累、改善肝脂肪變性和肝酶異常[23]。在臨床試驗中也有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍有利于改善NAFLD 病人的肝臟組織學[24]。但目前為止，二甲雙胍使NAFLD 病人獲益的循證醫(yī)學證據(jù)尚不充分，仍缺乏大量的試驗數(shù)據(jù)支持。而針對二肽基肽酶4抑制劑的研究則發(fā)現(xiàn)該類藥物對NAFLD 的治療效果存在相互矛盾的結果，未被證實肝臟獲益。

2.2 與心血管危險因素相關的藥物

越來越多的證據(jù)表明，NAFLD 與心血管疾病相關，NAFLD 病人發(fā)生心血管事件風險增加[25]。而高血脂、高血壓等心血管危險因素與NAFLD發(fā)生及進展相關。由于NAFLD與心血管危險因素的密切聯(lián)系，有研究討論治療心血管危險因素相關的藥物是否對NAFLD 病人也具有一定的效果。他汀類藥物常用于降低膽固醇、改善血脂異常，然其潛在的抗炎、抗氧化和抗纖維化作用被考慮是否能夠用于治療NAFLD[26-27]。有研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可以改善肝脂肪變性和肝纖維化[28-29]。在NAFLD 合并高血壓的病人中，予以替米沙坦治療可觀察到肝酶、肝脂肪變性、胰島素抵抗甚至肝纖維化的改善[30]。抗血小板藥物在心血管疾病的防治中起著重要作用。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能降低NAFLD 病人發(fā)生晚期纖維化的風險[31]。雖然治療心血管相關危險因素的藥物表現(xiàn)出一定的NAFLD 保護作用，然而目前的數(shù)據(jù)多來源于觀察性研究或者小型的隊列研究，具有一定的局限性。因此，我們需要更多的證據(jù)來驗證與心血管危險因素相關藥物對NAFLD的療效。

2.3 其他藥物

2.3.1 減肥藥 我國已批準奧利司他作為有肥胖治療適應癥的藥物。奧利司他是一種脂肪酶抑制劑，能抑制脂肪在腸道中的吸收，在小鼠模型上表現(xiàn)出代謝指標及內(nèi)臟脂肪的改善[32]。而使用奧利司他的NAFLD病人與對照組相比，也表現(xiàn)出體重減輕和肝脂肪變性的改善[33]。然而，在同時實行減肥行為的NAFLD 病人中，奧利司他組與安慰劑組相比，并未表現(xiàn)出顯著的體重減輕。在限制飲食聯(lián)合加用/不加用奧利司他的研究中發(fā)現(xiàn)，體重減輕而非奧利司他是獲益的根本原因。

2.3.2 己酮可可堿 己酮可可堿是一種生物堿，屬于甲基黃嘌呤衍生物和非選擇性磷酸二酯酶抑制劑。由于己酮可可堿有降低血液粘度和減少血小板聚集等血液流變學作用，常用于各種血管相關疾病。除此之外，己酮可可堿還有減少氧化應激、抗炎、抗纖維化的作用[34]。在為期一年的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，使用己酮可可堿組的NAFLD活動評分顯著改善[35]。與維生素E聯(lián)合治療時，加用己酮可可堿的治療組在改善纖維化水平上體現(xiàn)了更好的療效[36]。

2.3.3 奧貝膽酸 法尼醇X 受體（FXR）激動劑是一種由膽汁酸調(diào)節(jié)的核受體，刺激這種受體能提高胰島素敏感性，改善炎癥反應及NAFLD 進展[37]。與對照組相比，奧貝膽酸能改善肝臟脂肪變性及肝纖維化水平。然而，在治療過程中，有部分病人表現(xiàn)出瘙癢及血脂異常的不良反應。盡管奧貝膽酸已被證實在臨床Ⅲ期試驗中對NASH 病人有效，但其長期有效性及安全性仍值得進一步綜合評估。目前也有其他FXR激動劑的研究，Cilofexor 是一種非甾體FXR激動劑，可在非肝硬化NASH 病人中表現(xiàn)出肝脂肪變性和肝臟生化的改善[38]。

2.3.4 熊去氧膽酸 熊去氧膽酸是一種親水性膽汁酸，在臨床上可用于治療與膽汁相關的多種肝臟疾病，具有減少肝臟脂肪變性、減少凋亡及細胞保護作用。在一系列予以熊去氧膽酸治療NASH 的隨機對照試驗中，使用小劑量熊去氧膽酸（13～15 mg·kg-1·d-1）的療效與對照組相比無明顯差異；使用大劑量熊去氧膽酸（28～35 mg·kg-1·d-1）治療12 個月后可改善轉(zhuǎn)氨酶水平、血清纖維化標志物。然而亦有研究報道大劑量熊去氧膽酸治療NASH未見明顯的肝臟組織學改善。最近的研究中也沒有發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸在NAFLD 病人表現(xiàn)出明顯的氧化應激改善和細胞保護作用[39]。故熊去氧膽酸是否改善NAFLD仍在持續(xù)研究中。

2.3.5 多不飽和脂肪酸 n-3 系列的多不飽和脂肪酸有增加脂肪酸氧化代謝、減少肝臟脂肪合成、抗炎和改善血脂的作用[40]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對NAFLD 病人補充n-3系列的多不飽和脂肪酸不僅能夠減肥、改善血脂水平，還表現(xiàn)出肝臟組織學的改善。最近的隨機對照研究中，NAFLD病人補充6個月的魚油后，與安慰劑組對比，堿性磷酸酶和肝纖維化水平明顯降低[41]。目前已有大量研究表明補充多不飽和脂肪酸可使NAFLD 病人獲益，但仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。

2.3.6 維生素E 維生素E是具有抗炎和抗氧化特性的微量營養(yǎng)素。補充維生素E 可以使NAFLD 病人獲益。每日予以NAFLD 病人800 IU的維生素E，持續(xù)96周后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，維生素E組可以觀察到明顯的肝酶、肝脂肪變性及小葉炎癥的改善。在隨后的補充維生素E及維生素C的試驗中觀察到肝纖維化評分的改善。在維生素E與其他藥物如熊去氧膽酸等藥物的聯(lián)合治療中表現(xiàn)出更明顯的NAFLD 獲益[42]。但有報道維生素E的補充與全因死亡率及前列腺癌的風險增加相關，長期補充維生素的安全性仍值得考量。

2.3.7 益生菌 腸道微生物也與肥胖和肝病相關[43]。腸道微生物群組成的紊亂會導致腸道菌群失調(diào)，導致腸-肝軸紊亂，從而與NAFLD 發(fā)生相關。益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群有助于NAFLD 的管理[44]。一項小型的隨機對照研究中，NASH 病人接受益生菌治療6 個月后，表現(xiàn)出肝內(nèi)甘油三酯及肝酶的降低，該變化與腰圍及血脂變化無關。隨后的研究亦發(fā)現(xiàn)補充益生菌及益生元有助于改善NAFLD 病人肝酶及血脂譜[45]。然而亦有試驗報道使用益生菌并未使NAFLD 病人有明顯的臨床獲益。但由于目前報道的都是一些小型的研究，存在一定的局限和爭議，未來仍需進一步的大樣本隨機對照研究的驗證。

此外，還有一些藥物正在研究試驗中。趨化因子受體CCR2/5 拮抗劑Cenicriviroc 在NASH 病人中表現(xiàn)出一定的抗纖維化作用；泛半胱氨酸蛋白酶抑制劑Emricasan 參與細胞凋亡及炎癥反應，具有降低門靜脈壓力和纖維化的潛力[46-47]。NAFLD目前沒有特定有效的藥物治療，仍在不斷的探尋各種新興的藥物。

3 手術

與生活方式干預及藥物相比，手術是一種更有效的減肥方式，不僅能夠有效地減輕體重，并且能改善血糖、血脂等代謝相關指標。最近的研究表明代謝手術還可以影響包括GLP-1等腸道激素以及肝臟的脂肪變性和炎癥反應[48]。病態(tài)肥胖人群手術治療后NAFLD的嚴重程度明顯降低，肝酶、脂肪變性、小葉炎癥及纖維化都有不同程度的改善[49]。而在國外的一項前瞻性研究中，對實行減肥手術的病人在手術后第1年和第5年隨訪中發(fā)現(xiàn)，脂肪變性病人的比例及NAFLD活動性評分均有顯著下降，但纖維化水平略有升高?？傮w來說，減肥手術對NAFLD 病人有較好的獲益，但肝纖維化水平增加的報道也應該引起重視，需要進一步研究[50]。

4 小結與展望

NAFLD 帶來的疾病負擔呈不斷上升趨勢，對其治療方法也在不斷的探索。本文就國內(nèi)外對NAFLD 的最新治療措施進行了匯總、解析與評判，認為通過生活方式干預來減輕體重仍是目前對NAFLD 最有效的治療手段。根據(jù)當前的研究結果，已有多種藥物能使NAFLD病人獲益，有望成為治療NAFLD新的選擇。但每種藥物的長期安全性及有效性仍需要進行大樣本的研究予以驗證。

（利益沖突：無）