MicroRNA-192在腫瘤中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

康 芳，田春梅

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，山東 濱州 256600）

腫瘤是目前威脅人類健康的嚴(yán)重疾病，對人類的身心健康有著極大的影響。miRNAs 通過調(diào)控下游靶基因參與細(xì)胞增殖、凋亡、遷移和侵襲等生物學(xué)功能，在癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，miRNAs 水平的任何變化都會影響其下游靶基因的功能。在與癌癥相關(guān)的miRNAs 中，近年來對miR-192 的研究引起了很多關(guān)注，在這篇綜述中，筆者系統(tǒng)闡述了miR-192 在不同腫瘤中的作用機(jī)制，旨在更好地了解其作為新型生物標(biāo)志物在腫瘤的診斷、治療和預(yù)后指標(biāo)中的作用。

1 miR-192 的分子結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

miRNAs 最早發(fā)現(xiàn)于新秀麗小桿線蟲，是一種小型的非編碼小片段RNA。miRNAs 通過堿基配對匹配與靶mRNA 的3' 非翻譯區(qū)結(jié)合，導(dǎo)致靶mRNA 降解或抑制蛋白質(zhì)翻譯[1]，參與細(xì)胞生長、分化、凋亡等生物學(xué)進(jìn)程。在2003 年，Lim 等人首先發(fā)現(xiàn)了 miR-192[2], 認(rèn)為其在細(xì)胞增殖、遷移和侵襲、細(xì)胞凋亡和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用。最重要的是，目前已經(jīng)證實(shí)了miR-192 在痰液、宮頸癌組織、血清和尿液中都能檢測到，表明 miR-192 可能在癌癥診斷和檢測中是有價(jià)值的生物標(biāo)志物[3]。

2 miR-192 在腫瘤中的作用機(jī)制

2.1 結(jié)直腸癌

研究表明，miR-192 在結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，與Ⅰ期或Ⅱ期病變相比，Ⅳ期腫瘤中miR-192的表達(dá)顯著降低，這表明miR-192 在結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，miR-192 可以通過增強(qiáng)E-cad 抑制VEGF 的表達(dá)從而降低結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力，表明miR-192 可以作為腫瘤診斷及治療的新靶點(diǎn)，為結(jié)腸癌的治療開辟新思路[4]。同時(shí)，miR-192 可使結(jié)腸癌細(xì)胞對GFDS 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感，通過抑制Bcl-2 的表達(dá)來增加細(xì)胞凋亡。此外，EMT 是結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要因素，而miR-192 靶向zeb-2 基因可促進(jìn)EMT。SRPX2 是一種硫酸軟骨素蛋白多糖，在血管生成、增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管網(wǎng)絡(luò)形成中起著關(guān)鍵作用。miR-192 通過調(diào)控SRPX2 可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、乳酸產(chǎn)生和葡萄糖攝取，影響結(jié)腸腫瘤的生長[5]。

2.2 肝細(xì)胞癌

在肝細(xì)胞癌（HCC）中miR-192 也顯著下調(diào)。SLC39A6 作為miR-192 的直接和功能性靶基因，可以靶向SLC39A6/SNAIL 通路，從而減弱肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移；還可通過Wnt、TGF-β 和Ras 等靶向信號通路在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。CRY61 作為癌基因，主要促使腫瘤細(xì)胞提高促血管生成/促腫瘤跨膜受體組織因子的表達(dá)，在HCC 患者中，CYR61 表達(dá)較高的HCC 患者存活率低。miR-192 可以靶向CYR61 基因誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞凋亡，從而阻礙HCC 的發(fā)展[7]。SEMA3A 是一種腫瘤血管生成抑制因子，miR-192 可以通過負(fù)調(diào)控SEMA3A 的表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞癌的增殖和轉(zhuǎn)移。此外有研究表明，miR-192可以通過TRIM25 基因靶向調(diào)控Keap1-Nrf2 通路來控制肝癌細(xì)胞存活和生長，從而抑制腫瘤的存活[8]。

2.3 肺癌

罹患肺癌是全球最常見的癌癥相關(guān)死亡原因，肺癌組織中的miR-192 表達(dá)下調(diào)，miR-192 通過調(diào)節(jié)下游靶基因參與肺癌細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移和侵襲等生物學(xué)過程。研究證實(shí)，miR-192 的過表達(dá)可以抑制TRIM44 的表達(dá)，TRIM44 通過調(diào)節(jié)E3 泛素連接酶參與靶蛋白的泛素化和降解，從而抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[9]。RB1 可以結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子E2F1調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，miR-192 通過靶向RB1 基因抑制肺癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Liu 等人發(fā)現(xiàn)，VPS33B 可以抑制 Ras/ERK 通路的信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)c-Myc/p53/miR-192 信號通路以靶向CCNB1，從而減少非小細(xì)胞肺癌中的細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換和細(xì)胞生長[10-11]。

2.4 骨肉瘤

骨肉瘤組織中MMP-11 的mRNA 和蛋白表達(dá)上調(diào)，過表達(dá)miR-192 能夠下調(diào)MMP-11 的表達(dá)，減少骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，在骨肉瘤的診斷和治療中有作用[12]。Bazavar 等人發(fā)現(xiàn)miR-192 能夠增強(qiáng)甲氨蝶呤對 MG-63 骨肉瘤癌細(xì)胞的敏感性。骨肉瘤細(xì)胞中miR-192 的表達(dá)水平與USP1 呈負(fù)相關(guān)，miR-192 可靶向USP1 基因通過細(xì)胞周期阻滯和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抑制細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞遷移和侵襲，增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞的細(xì)胞化學(xué)敏感性[13]。miR-192 通過下調(diào)Tcf7 的表達(dá)，使Wnt 信號通路失活，進(jìn)而降低Cyclin D1、Snail 和Survivin 的表達(dá)，從而抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長、遷移和侵襲[14]。

2.5 白血病

近年來，學(xué)者們一直在研究白血病發(fā)生的分子機(jī)制，為治療這種惡性疾病尋找新靶點(diǎn)。CCNT2 作為細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶的調(diào)節(jié)者，可控制細(xì)胞周期的進(jìn)程。miR-192 過表達(dá)可通過抑制CCNT2 的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯于G0/G1 期，顯著抑制急性髓系白血?。ˋML）細(xì)胞的增殖[15]。ULK1 與AML 的診斷、預(yù)后及治療策略有關(guān)，是miR-192 的下游靶基因。miR-192 可通過調(diào)節(jié)下游靶基因ULK1 的表達(dá)來調(diào)節(jié)患者的高白細(xì)胞血癥，促進(jìn)白血病細(xì)胞的自噬啟動[16]。同時(shí)，miR-192 可以直接靶向AC7，影響細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平，并影響全反式維甲酸誘導(dǎo)的急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞分化[17]。在一項(xiàng)急性髓系白血病中的microRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究中發(fā)現(xiàn)miR-192 可以通過調(diào)控ZSWIM3、DUSP16 和ACVR2A 等數(shù)個(gè)靶基因在AML 中發(fā)揮作用，但其具體作用機(jī)制尚未明了。

3 總結(jié)

miR-192 在結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、肺癌等惡性腫瘤中低表達(dá)，發(fā)揮抑癌基因的作用，通過靶向其下游基因，控制腫瘤細(xì)胞增殖、血管侵襲、轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等生物學(xué)功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和進(jìn)展。近年來，miR-192 已經(jīng)成為用于多種癌癥診斷和治療的分子靶點(diǎn)，并且成為判斷預(yù)后的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，但其確切的作用機(jī)制尚不完全清楚。本綜述主要對miR-192 在腫瘤細(xì)胞中現(xiàn)有的作用機(jī)制進(jìn)行整理，對于其潛在的作用仍需進(jìn)一步研究。